急性缺血性腦卒中后譫妄的相關研究進展

劉 勤，馮 靈，何鳳鳴，吳 娟，陳 麗，王純琪

四川大學華西護理學院 / 四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，護理學四川省重點實驗室，四川 成都 610041

腦卒中是危害人類健康和生命的主要疾病之一，主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，以缺血性腦卒中為主[1]。缺血性腦卒中也是中國的主要疾病負擔之一，其特征是注意力和意識障礙，與認知功能（如記憶缺陷、語言、視覺空間能力、感知）的改變有關。流行病學調(diào)查研究顯示，2019年，在28.76萬例腦卒中患者中，缺血性腦卒中患者24.18萬例，腦出血患者4.36萬例，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者1.58萬例[2]。近年來，腦卒中后譫妄逐漸受到臨床的廣泛重視[3-5]。譫妄是大腦結構損傷或代謝性腦病引起的一種嚴重的不穩(wěn)定狀態(tài)，是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的短暫性認知障礙，包括患者的睡眠質(zhì)量和精神、運動狀況[6]，它的特征是注意力和意識障礙，與認知功能的改變有關，這種改變可能在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，并且隨著時間的推移，它的嚴重程度通常會有所波動。譫妄是一種常見的腦卒中后并發(fā)癥，與預后不良、病死率升高有關[7]。超過25%的腦卒中患者急性期會出現(xiàn)譫妄的狀態(tài)，并可導致住院時間延長和治療費用增加。在治療方面，常需要增加相關藥物，特別是抗精神病藥物來治療譫妄[8]。在臨床實踐中，在采用靜脈溶栓和血管內(nèi)取栓術等方式治療急性缺血性腦卒中時，譫妄等并發(fā)癥并沒有得到充分的治療。有研究探討了急性缺血性腦卒中患者發(fā)生譫妄的影響因素，結果顯示，組胺H2受體拮抗劑等一些最初用于預防胃腸道出血的藥物被認為是譫妄的危險因素[9-10]。除了藥物治療外，急性缺血性腦卒中發(fā)生前的精神神經(jīng)癥狀也是腦卒中后發(fā)生譫妄的獨立危險因素[11]。本文就急性缺血性腦卒中后譫妄的相關研究進展進行綜述，旨在為臨床治療和研究提供參考。

1 流行病學

不同研究采用的評估和診斷的方法、時間不同，納入標準和治療策略亦不同，導致急性缺血性腦卒中后譫妄的發(fā)生率存在較大的差異。Alvarez-Perez 和Paiva[12]的研究收集了連續(xù)5年收治的910例急性缺血性腦卒中患者的臨床資料，譫妄的發(fā)生率為9.6%（87/910）。Qu 等[13]的研究收集了261例急性缺血性腦卒中患者的臨床資料，所有患者均于入院后第1周內(nèi)進行了譫妄篩查，通過混淆評估法（confusion assessment method，CAM）診斷譫妄的發(fā)生情況，結果顯示，38例（14.6%）急性缺血性腦卒中患者于入院第1周出現(xiàn)譫妄。Kotfis 等[14]開展的前瞻性研究納入了1001例急性缺血性腦卒中患者，評估了中性粒細胞與淋巴細胞的比值對急性缺血性腦卒中患者發(fā)生譫妄的預測價值，經(jīng)重癥監(jiān)護室-混淆評估法（confusion assessment method for intensive care unit，CAM-ICU）評估后共檢出172例（17.2%）譫妄患者。Czyzycki 等[15]的研究分析了急性缺血性腦卒中后不同亞型譫妄的發(fā)生情況，結果顯示，在698例急性缺血性腦卒中患者中，高活動型譫妄、低活動型譫妄及混合型譫妄患者分別有28例（4.0%）、75例（10.7%）和66例（9.5%）。Mengel 等[16]的研究收集了573例急性缺血性腦卒中患者的臨床資料，有152例（26.5%）患者發(fā)生譫妄，若剔除短暫性腦缺血發(fā)作患者，465例缺血性腦卒中患者中有137例（29.5%）患者發(fā)生譫妄。既往有研究匯總了不同研究中腦卒中后譫妄的發(fā)生率，波動范圍較大（11.8%~75.0%），且大部分研究報道的譫妄發(fā)生率超過30%[17-18]，而前述研究中急性缺血性腦卒中后譫妄的發(fā)生率均低于30%[14-16]。不同研究中急性缺血性腦卒中后譫妄的發(fā)生率存在較大差異，這可能主要與以下3個方面有關：（1）近年來，急性缺血性腦卒中的治療取得了顯著進展，急性期血管內(nèi)介入治療得到廣泛應用[19]；（2）納入的患者群體不同，包括出血性腦卒中患者和缺血性腦卒中患者；（3）樣本量、患者病情不同，例如，McLaughlin 等[20]的研究中譫妄的發(fā)生率最高，為75%（15/20）。根據(jù)現(xiàn)有文獻，急性缺血性腦卒中后譫妄的發(fā)生率并不低[14-20]。

2 臨床表現(xiàn)與診斷

譫妄是一種臨床狀態(tài)，臨床表現(xiàn)較為復雜，不同患者的臨床表現(xiàn)差異較大。臨床將譫妄分為3種類型，分別是高活動型譫妄、低活動型譫妄和混合型譫妄。高活動型譫妄以興奮、躁動、活動多、易激惹等為特點，?？蓹z測出陽性的精神癥狀；低活動型譫妄以淡漠、反應低下、嗜睡或昏睡、活動減少為特點；混合型譫妄則可能同時具有以上兩種類型的表現(xiàn)。需要注意的是，低活動型譫妄常與腦卒中本身的臨床表現(xiàn)易混淆，多見于老年患者，應密切觀察、鑒別。高浪麗等[21]的研究驗證了中文版3D-CAM 應用于老年患者的信度和效度，結果顯示，該量表預測譫妄發(fā)生的靈敏度為94.73%，特異度為97.92%。目前，關于評估患者譫妄發(fā)生情況的最佳量表尚未達成一致，特別是急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者。Larsen等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，CAM-ICU 診斷的靈敏度和特異度均較低，分別為59%和56%。Mitasova 等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，CAM-ICU 診斷急性缺血性腦卒中和腦出血患者發(fā)生譫妄的靈敏度為76%（95%CI：55%~91%），特異度為98%（95%CI：93%~100%）。還有研究認為，CAM-ICU 和重癥監(jiān)護譫妄篩查量表（intensive care delirium screening checklist，ICDSC）在神經(jīng)重癥監(jiān)護和卒中單元中的使用均不準確[24]。

3 危險因素

不同研究得出的危險因素不盡一致。Alvarez-Perez和Paiva[12]的研究共納入了1161例腦卒中患者，包括910例缺血性腦卒中患者和162例出血性腦卒中患者，在住院期間，118例患者出現(xiàn)譫妄（10.2%），93例患者死亡（8%）；單因素分析結果提示，腦卒中患者住院期間發(fā)生譫妄與年齡、男性、前循環(huán)皮質(zhì)梗死、白細胞計數(shù)升高、膽固醇水平升高、纖維蛋白原水平升高、白蛋白水平降低、伴有心房顫動、有阿爾茨海默病史等因素可能有關；多因素分析結果顯示，有阿爾茨海默病史是腦卒中患者住院期間發(fā)生譫妄的獨立危險因素（P=0.038）。Qu 等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，譫妄患者的年齡較大，入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分較高，更可能有卒中史、感染史和左皮質(zhì)梗死史；多因素分析結果顯示，左皮質(zhì)梗死史、年齡較大、存在嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷和有卒中史均增加了急性缺血性腦卒中后發(fā)生譫妄的風險。Klimiec等[11]的研究收集了606例（中位年齡為73歲，其中女性患者319例）于癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)入院治療的腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的臨床資料，缺血性腦卒中患者532例。在住院的前7天，每天對譫妄發(fā)生情況進行評估，并應用神經(jīng)精神量表評估患者在腦卒中前4周內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)精神癥狀，結果顯示，171例患者被診斷為譫妄，其中，缺血性腦卒中患者譫妄的發(fā)生率為27.4%（146/532）；單因素分析結果顯示，卒中前抑郁、冷漠、妄想、幻覺和去抑制均與譫妄的發(fā)生風險升高有關。

4 與預后的關系

急性缺血性腦卒中后發(fā)生譫妄與更差的預后有關。Klimiec-Moskal等[25]的研究納入了564例缺血性腦卒中或短暫性缺血性發(fā)作的患者，評估了患者入院后前7天的譫妄發(fā)生情況，并使用Cox比例風險模型分析了患者腦卒中后5年內(nèi)的全因死亡率，結果顯示，譫妄的發(fā)生率為23.4%（132/564），亞綜合征性譫妄的發(fā)生率為10.3%（58/564）；隨訪期間，72.7%（96/132）的譫妄患者、51.7%（30/58）的亞綜合征型譫妄患者和22.7%（85/374）的無譫妄癥狀患者死亡，三者的全因死亡率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）；多因素分析結果顯示，譫妄和亞綜合征型譫妄患者的死亡風險更高，風險比（hazard ratio，HR）分別為3.30（95%CI：2.29~4.76，P﹤0.01）和1.72（95%CI：1.11~2.68，P=0.016）。Qu等[13]的研究評估了缺血性腦卒中患者發(fā)生卒中后3、6個月的神經(jīng)功能，結果顯示，譫妄明顯增加了患者神經(jīng)功能降低的風險。Dro 等[26]的研究分析了急性腦卒中后譫妄與隨訪期間癡呆的關系，共納入了691例急性腦卒中患者，其中，598例急性缺血性腦卒中患者，47例出血性腦卒中患者，46例短暫性腦缺血發(fā)作患者，住院期間共檢出174例（25.18%）出現(xiàn)譫妄狀態(tài)的患者，其中，高活動型譫妄27例、低活動型譫妄75例、混合型62例譫妄、未分型譫妄10例；隨訪結果顯示，中風后3、12個月，分別有423例和451例患者進行了認知能力評估，其中，癡呆患者分別占28.61%（121/423）和33.48%（151/451）；多因素分析結果顯示，住院期間發(fā)生譫妄是患者急性腦卒中后3個月發(fā)生癡呆的獨立危險因素（OR=7.267，95%CI：2.182~24.207，P=0.001）。Fialho Silva等[27]的研究評估了不同亞型譫妄對腦卒中患者預后的影響，使用CAM-ICU對譫妄的發(fā)生情況進行評估，主要結局指標是卒中后90 d 時的死亡情況，結果顯示，譫妄的發(fā)生率為31.3%（71/227），其中，低活動型譫妄患者41例；譫妄與卒中后30 d、90 d的功能依賴或死亡風險升高有關。一項Meta 分析[4]納入了10項研究（含2004例患者），旨在評估譫妄對腦卒中患者結局的影響，結果顯示，與無精神錯亂的患者相比，伴有譫妄的腦卒中患者的住院病死率（OR=4.71，95%CI：1.85~11.96）和卒中后12個月時的病死率（OR=4.91，95%CI：3.18~7.60）更高；與未發(fā)生譫妄的患者相比，譫妄患者的住院時間也更長（平均延長9.39 d），而且更可能于出院后去療養(yǎng)院或其他照護機構（OR=3.39，95%CI：2.21~5.21）。

5 預防和治療

急性缺血性腦卒中后譫妄主要是由卒中導致的腦功能受損引起，因此，理論上來講，盡早有效治療急性缺血性腦卒中可能有利于預防或減少譫妄的發(fā)生，但目前尚缺乏證據(jù)。良好的照護有助于預防譫妄的發(fā)生，Inouye 等[28]的研究采用多種干預策略預防譫妄的發(fā)生，包括管理譫妄發(fā)生的6個危險因素的標準化方案，6個危險因素分別為認知障礙、睡眠剝奪、不動、視覺障礙、聽力障礙和脫水，結果顯示，與常規(guī)照護相比，多種干預策略可明顯降低譫妄的發(fā)生風險（OR=0.60，95%CI：0.39~0.92），但進一步的研究結果顯示，這種策略僅對中等風險患者具有較好的效果，對高?；颊卟]有明顯效果[29]。Nakamizo 等[30]進行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，頻繁夜間護理（RR=2.1，95%CI：1.2~3.7）和多種護理模式（RR=2.4，95%CI：1.3~4.4）可能與譫妄的發(fā)生有關，認為改善護理策略可能對譫妄的發(fā)生具有預防作用。申康康[31]的研究發(fā)現(xiàn)，對重癥患者進行詳細的術前探訪與溝通，包括評估患者的焦慮、抑郁情緒，詳細講解重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）環(huán)境、工作人員特點、溝通技巧、探視制度等相關內(nèi)容，可以明顯降低患者術后ICU 期間發(fā)生譫妄的風險。宋亞敏等[32]的研究分析了ICU 預防譫妄的護理干預方案（nursing delirium preventive interventions in the intensive care unit，UNDERPIN-ICU）在心臟外科手術患者中的應用效果，包括視覺、聽覺細節(jié)干預，睡眠改善措施，康復師和護士共同參與的活動訓練，認知干預，結果顯示，采取UNDERPIN-ICU 的患者譫妄的發(fā)生率明顯低于采取常規(guī)預防譫妄護理措施的患者，此干預策略值得臨床借鑒。

Song 等[33]的研究依據(jù)譫妄預防相關指南對老年腦卒中患者進行了干預，結果顯示，試驗組患者的譫妄發(fā)生率及其嚴重程度明顯降低，住院時間明顯縮短。Mengel 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，在急性缺血性腦卒中發(fā)病后24 h內(nèi)進行褪黑素預防性治療的患者發(fā)生譫妄的風險低于進行標準治療的患者。在缺血性腦卒中后發(fā)生譫妄的治療方面，與傳統(tǒng)治療方法尚無明顯差別，通常與其他疾病合并譫妄類似。中醫(yī)藥在譫妄的治療方面可能具有一定的潛力。蔣萍等[34]對中醫(yī)典籍進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)了可能與卒中后譫妄的預防、治療有關的處方101首，藥物種類199味，文獻62篇，其中，麝香應用頻次最高（44次），以牛黃-麝香、冰片-麝香、人參-防風-甘草為核心藥對；氣虛、外風、內(nèi)火、熱痰、內(nèi)風、風痰、血虛、陽虛為主要病因；辛涼開竅、化痰息風、祛風解表、回陽固脫、祛風通絡、化痰開竅為常用治法。

6 小結

急性缺血性腦卒中后譫妄較為常見，與多種因素有關，可導致患者預后不良，可采用多種干預策略進行預防，目前尚無特殊治療方案。建議開展更多的前瞻性研究和干預性研究，從而獲得更加精準的危險因素和更加有效的預防、治療策略。