張少芳，王洋,孫闐，尹美林，張成軍

華北醫(yī)療健康集團(tuán)邢臺總醫(yī)院，河北 邢臺 054000

子宮內(nèi)膜異位癥常發(fā)于育齡婦女，是一種常見的婦科疾病。醋酸亮丙瑞林微球是治療子宮內(nèi)膜異位癥的常用藥物，其相關(guān)藥品不良反應(yīng)報(bào)道較多，本案例研究了醋酸亮丙瑞林微球致白細(xì)胞減少癥的機(jī)制探討和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 臨床資料

女，34 歲，體質(zhì)量58 kg。2022 年1 月13 日因“卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫”入院（華北醫(yī)療健康集團(tuán)邢臺總醫(yī)院）。既往身體健康，無藥物或食物過敏史，無遺傳疾病家族史。入院診斷為Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）、深部浸潤性內(nèi)異癥和輸尿管子宮內(nèi)膜異位。患者于2022 年1 月17 日進(jìn)行了子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)，術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）為5.98×109/L，出院后每28 天到醫(yī)院門診皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，每次3.75 mg，共注射2 次。2022 年4 月26 日第二次入院，入院后行內(nèi)異癥深部浸潤病灶切除術(shù)、左輸尿管異位病灶切除術(shù)、右卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)和雙側(cè)輸尿管導(dǎo)管置入術(shù)，2020 年5 月8日WBC 值計(jì)數(shù)為3.47×109/L，略低于正常值，繼續(xù)應(yīng)用亮丙瑞林治療6 個(gè)周期抑制內(nèi)異癥復(fù)發(fā)，術(shù)后放置輸尿管導(dǎo)管。2022 年7 月4 日第三次入院，入院體檢：體溫36.6 ℃，脈搏96次/min，呼吸20次/min，血壓129/97 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心肺檢查未見明顯異常。血常規(guī)：WBC 為6.9×109/L，各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果正常。7 月4 日給予皮下注射醋酸亮丙瑞林微球一次，7 月5 日復(fù)查血常規(guī)：WBC 為2.74×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.03×109/L，其余各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果正常，患者白細(xì)胞降低，無其他不適癥狀，口服地榆升白片和利可君片。7 月11 日復(fù)查血常規(guī)：WBC為3.2×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.7×109/L，其余各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果正常，7 月17 日復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。后續(xù)治療停用醋酸亮丙瑞林微球，改用地諾孕素抑制內(nèi)異癥復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1 亮丙瑞林的作用機(jī)制

亮丙瑞林是促性腺激素釋放激動(dòng)劑，是一種天然促性腺激素的9 肽類似物。促性腺激素是由下丘腦神經(jīng)細(xì)胞合成和分泌的一種激素，可誘導(dǎo)黃體生成激素的合成和釋放。這種內(nèi)分泌激素對卵巢有抑制作用，它降低了黃體生成素和卵泡黃體酮的含量，從而抑制了雌激素和孕激素的分泌［1-5］。目前臨床上應(yīng)用較多的是醋酸亮丙瑞林微球和醋酸曲普瑞林。我院應(yīng)用較多的是醋酸亮丙瑞林微球，亮丙瑞林治療的機(jī)制是對垂體-性腺系統(tǒng)產(chǎn)生短暫的興奮作用，抑制垂體促性腺激素的產(chǎn)生和釋放，進(jìn)一步抑制卵巢和睪丸對促性腺素的反應(yīng)，從而減少雌二醇和睪酮的產(chǎn)生，以及降低體內(nèi)卵巢激素雌激素和孕激素的水平。該藥物對患者的生育能力影響不大，患者停藥后可在短時(shí)間內(nèi)正常排卵［6-7］。醋酸亮丙瑞林微球的療效在臨床應(yīng)用中得到了證實(shí)，但有些不良反應(yīng)也不容忽視，長時(shí)間用藥尤其是超過半年的患者會造成骨量丟失［8］。還有一部分患者用藥期間出現(xiàn)雌激素低下和骨質(zhì)疏松的相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)有多汗、潮熱、外陰陰道萎縮引起的陰道干燥、性欲減退、情緒不穩(wěn)定、全身乏力、骨痛等。少數(shù)婦女出現(xiàn)頭痛、虛弱等癥狀。這些癥狀比較輕微，停藥后癥狀逐漸消失［9-10］。亮丙瑞林的消化酶降解速度較慢，難以穿透小腸上皮組織，因此給藥方法通常為皮下注射。同時(shí)它和可降解聚合物形成可儲存微球制劑，具有長期緩釋作用，提高藥物穩(wěn)定性和患者依從性，并在一定程度上降低藥物毒性和副作用［3,11］。內(nèi)異癥是一種雌激素依賴性疾病，是一種常見的婦科疾病，常發(fā)于育齡婦女。它是指子宮腔外的子宮內(nèi)膜組織的增生，常發(fā)生在腹膜上和生殖器內(nèi)。患者月經(jīng)周期短，異位的子宮內(nèi)膜植入物可引起炎癥和粘連，產(chǎn)生結(jié)節(jié)和腫塊，引起明顯的疼痛、疲勞、痛經(jīng)、周期性出血、大小便困難和性交困難。在嚴(yán)重的情況下，它可能導(dǎo)致不孕［12-18］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，我國育齡婦女患內(nèi)異癥的概率超過15%［11,19］，內(nèi)異癥通常選擇手術(shù)治療，但其復(fù)發(fā)率較高［20-21］。因此，臨床醫(yī)生常常將手術(shù)治療和藥物治療緊密結(jié)合，在術(shù)后給予藥物治療，大大降低了復(fù)發(fā)率，手術(shù)結(jié)合藥物治療是內(nèi)異癥的首選治療方法。常用的藥物醋酸亮丙瑞林微球可抑制卵巢產(chǎn)生孕激素、雌激素，破壞掉微小病灶，使其萎縮并壞死，從而達(dá)到延緩病情和防止復(fù)發(fā)的效果［7,22］。

2.2 亮丙瑞林致白細(xì)胞減少的關(guān)聯(lián)性評價(jià)

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥品不良反應(yīng)（ADR）評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［23-25］評價(jià)如下：（1）患者是在使用醋酸亮丙瑞林微球第二天，測得WBC 值為2.74×109/L，用藥時(shí)間與白細(xì)胞減少癥符合時(shí)間相關(guān)性；（2）注射用醋酸亮丙瑞林微球說明書描述有白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)，屬于已知的藥品不良反應(yīng)，檢索國內(nèi)文獻(xiàn)未見有白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)，國外文獻(xiàn)中少有引起白細(xì)胞減少的報(bào)道［12-14,26］；（3）患者停藥并使用升白藥物后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸轉(zhuǎn)歸；（4）患者既往體健，無任何基礎(chǔ)疾病，無藥物過敏史，無其他并用藥品；（5）使用諾氏評分對該不良反應(yīng)因果關(guān)系進(jìn)行評價(jià)，測得總分值為8 分，評價(jià)注射用醋酸亮丙瑞林微球與白細(xì)胞減少癥的關(guān)聯(lián)性為很可能。

2.3 注射用醋酸亮丙瑞林微球不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道

在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等搜索關(guān)鍵詞“亮丙瑞林、白細(xì)胞減少”等，未見相關(guān)個(gè)案報(bào)道。檢索國外文獻(xiàn)，搜索關(guān)鍵詞“Leuprorelin”“Leucopenia”，共檢索出4 篇亮丙瑞林導(dǎo)致白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)的報(bào)道［12-14,26］。說明書描述了子宮肌瘤、內(nèi)異癥、絕經(jīng)前乳腺癌癥和中樞性性早熟適應(yīng)證中可以觀察到有白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。醋酸亮丙瑞林微球可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，治療各種性激素相關(guān)疾?。?4］，可用于治療內(nèi)異癥、子宮肌瘤、前列腺癌等疾?。?8］。由于亮丙瑞林的口服生物利用度低且在體液中不穩(wěn)定，目前使用的醋酸亮丙瑞林微球是一種緩釋制劑。皮下注射藥物4 h 后，血液濃度達(dá)到峰值，在接下來的2 d 內(nèi)，血液濃度穩(wěn)定，可以維持4～5 周［20］。談玲等［27］分析了86 篇關(guān)于亮丙瑞林不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，包括105 例患者，共147 例亮丙瑞林不良反應(yīng)。ADR 涉及各個(gè)系統(tǒng)，最為常見、發(fā)生率最高的是局部皮膚發(fā)生無菌性膿腫或肉芽腫，其次為神經(jīng)系統(tǒng)的損害，包括中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)的損害等。但所發(fā)生的ADR 較為輕微，約25%的患者在劑量減少或停藥后ADR 減輕或恢復(fù)，超過60%的患者在癥狀治療后ADR 改善或恢復(fù)。只有3 例患者在再次使用該藥物時(shí)出現(xiàn)相同的ADR。有4 例患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者在注射后30 min 內(nèi)出現(xiàn)了過敏性休克，及時(shí)給予對癥治療后均痊愈，未發(fā)生死亡情況。張寧、王愛華［28］對1 例亮丙瑞林致嚴(yán)重血小板減少癥的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，該患者給藥1 d 后逐漸出現(xiàn)皮下出血點(diǎn)，口鼻出血，陰道出血，血尿等情況，血小板計(jì)數(shù)為1×109/L，推測亮丙瑞引起的血小板減少可能是一種免疫機(jī)制。有學(xué)者將美國食品藥品管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析［29］，并從該系統(tǒng)中提取了2009 年第1 季度至2019 年第1 季度共計(jì)11 年的ADR 報(bào)告。亮丙瑞林的不良反應(yīng)共影響17 個(gè)器官和系統(tǒng)，主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)損傷、用藥部位損傷、代謝和營養(yǎng)障礙、女性生殖系統(tǒng)損傷、呼吸系統(tǒng)損傷等，所得到的亮丙瑞林ADR 信號與說明書中的不良反應(yīng)信息基本一致，報(bào)告按發(fā)生頻率降序排列，前10 位依次為：潮紅、骨質(zhì)疏松和骨折、注射部位硬結(jié)或肉芽腫、發(fā)熱、間質(zhì)性肺炎、肺炎、心力衰竭、注射部位反應(yīng)、體質(zhì)量增加和體質(zhì)量減輕。報(bào)告中并無導(dǎo)致白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。

2.4 引起不良反應(yīng)機(jī)制探討

查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，亮丙瑞林導(dǎo)致白細(xì)胞減少的作用機(jī)制未見相關(guān)報(bào)道，尚未有專家或?qū)W者給予闡述或討論，故導(dǎo)致白細(xì)胞減少的機(jī)制至今不明，有待進(jìn)一步研究。藥物性白細(xì)胞減少癥的機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：（1）可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，如解熱鎮(zhèn)痛藥物氨基比林，抗菌藥物氯霉素、青霉素類、鏈霉素、多黏菌素類、四環(huán)素類等。（2）磺胺藥所致的白細(xì)胞減少其發(fā)病機(jī)制可能是磺胺藥抑制造血原料葉酸引起的。（3）抗腫瘤藥物殺死癌細(xì)胞機(jī)制是對癌細(xì)胞所需要的營養(yǎng)物質(zhì)比如蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸、核糖核酸產(chǎn)生破壞，同時(shí)對生長旺盛的正常組織如淋巴、骨髓、皮膚也有不同程度的抑制作用，對血液的其他有形成分也會產(chǎn)生抑制作用［30］。亮丙瑞林導(dǎo)致白細(xì)胞減少的發(fā)生機(jī)制尚不明確，考慮可能與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，也可能是免疫性機(jī)制。

2.5 用藥監(jiān)護(hù)

臨床藥師在收集到臨床科室上報(bào)的不良反應(yīng)報(bào)告后介入，對該不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià)，并對患者進(jìn)行用藥教育：（1）如果出現(xiàn)原因不明、異常陰道出血，是不能使用亮丙瑞林的。（2）亮丙瑞林孕婦禁用，該患者34 歲，較為年輕，用藥前須先排除受孕，初次用藥從月經(jīng)周期的第1～5 天開始。用藥期間請采取非激素避孕措施，如果計(jì)劃受孕，應(yīng)提前告知醫(yī)生以便更改治療方案。此外，用藥后乳汁中可能含有亮丙瑞林，哺乳期婦女需停止哺乳。（3）亮丙瑞林只能經(jīng)皮下注射，靜脈注射可能導(dǎo)致血栓形成，注射部位可選擇上臂、腹部或臀部。每次注射時(shí)更換注射部位，不能在同一部位重復(fù)注射，注射針頭不能刺入血管內(nèi)，注射后不要按摩注射部位。（4）亮丙瑞林可導(dǎo)致雌激素減少，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失。長期使用該藥時(shí)，請定期檢查骨密度；使用該藥物后，可能會導(dǎo)致或加重糖尿病的癥狀。請?jiān)谟盟幤陂g密切監(jiān)測血糖或糖化血紅蛋白同時(shí)告知臨床醫(yī)師在使用亮丙瑞林時(shí)，注意觀察患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

對于該患者是否繼續(xù)使用此藥治療，臨床藥師和醫(yī)師有不同的意見，醫(yī)師認(rèn)為白細(xì)胞減少癥為亮丙瑞林的正常不良反應(yīng)，說明書中也描述可能會導(dǎo)致白細(xì)胞減少，使用時(shí)可適當(dāng)口服升白藥物并繼續(xù)使用醋酸亮丙瑞林微球。而臨床藥師認(rèn)為該患者第2 次入院皮下注射亮丙瑞林之后白細(xì)胞計(jì)數(shù)略低于正常值，第3 次入院白細(xì)胞計(jì)數(shù)低至2.74×109/L，兩次使用亮丙瑞林之后均出現(xiàn)白細(xì)胞減少，并出現(xiàn)逐漸嚴(yán)重的趨勢，建議停用亮丙瑞林，換用其他藥物治療。經(jīng)過藥師與醫(yī)師討論，藥師意見被采納，停用亮丙瑞林，參考指南［31］改為口服地諾孕素共3 個(gè)月。醫(yī)師在應(yīng)用亮丙瑞林治療的整個(gè)過程中，不但要監(jiān)測治療效果，更要特別強(qiáng)調(diào)安全性監(jiān)測，要密切監(jiān)測血常規(guī)指標(biāo)，特別是白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。