呂燕妮，胥甜甜，付龍生，劉立立，陳瑾

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，骨科手術(shù)中使用的內(nèi)植入物出現(xiàn)了許多種類(lèi)，而需要用到內(nèi)固定裝置或關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者人數(shù)也逐步增加。骨科手術(shù)多屬Ⅰ類(lèi)切口，而植入物如螺釘、鋼針、鋼絲、小型鋼板等容易產(chǎn)生細(xì)菌或真菌污染，因此需預(yù)防性使用抗菌藥物。對(duì)于骨科專(zhuān)科的圍手術(shù)期預(yù)防，按照《2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，建議使用第一代或第二代頭孢菌素，應(yīng)在術(shù)前0.5 h～2 h 給藥，預(yù)防時(shí)間不應(yīng)超過(guò)2 d。骨科術(shù)后感染抗菌方案的選擇取決于感染的持續(xù)時(shí)間和發(fā)病機(jī)制、植入物的穩(wěn)定性、病原體藥敏和周?chē)M織感染情況［1］。本文就骨科植入物感染機(jī)制，骨科植入物手術(shù)的圍術(shù)期抗菌藥物使用，治療用抗菌藥物以及新型的抗菌藥物進(jìn)行綜述。

1 骨科手術(shù)植入物感染機(jī)制

與骨科手術(shù)植入物相關(guān)的感染通常是由生物膜中生長(zhǎng)的微生物引起的［2］，葡萄球菌是骨科手術(shù)最常見(jiàn)和最具破壞性的致病菌，可迅速附著在植入物的表面，并逐漸累積相互黏附形成生物膜，破壞多糖細(xì)胞間黏附素、纖維連接蛋白、纖維蛋白原和膠原蛋白組成的相關(guān)生物膜，造成膿腫和骨細(xì)胞腔隙-小管網(wǎng)絡(luò)的侵襲［3］，對(duì)生物膜的破壞顯著增加了感染的易感性。植入物相關(guān)感染發(fā)生在手術(shù)后或術(shù)后第一天，又稱(chēng)圍手術(shù)期感染，從鄰近感染灶直接擴(kuò)散或通過(guò)淋巴細(xì)胞擴(kuò)散，或穿透性創(chuàng)傷造成感染，通過(guò)血液傳播到遠(yuǎn)處感染灶，造成皮膚、呼吸道和尿路感染，引起菌血癥。早期感染主要是通過(guò)外源性途徑發(fā)生的，通常是由高毒性微生物如金黃色葡萄球菌引起的［4］，引起植入物相關(guān)感染的最常見(jiàn)的微生物是金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，其次是鏈球菌、革蘭陰性桿菌和厭氧菌［5］。遲發(fā)感染在骨科術(shù)后3～24 個(gè)月出現(xiàn)，主要為低毒力微生物如凝固酶陰性葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌引起的，晚期感染可在術(shù)后2 年出現(xiàn)，病原微生物也為低毒力微生物，大多由血源性播種造成。

2 治療措施

2.1 金黃色葡萄球菌攜帶者的鼻腔除菌治療

金黃色葡萄球菌是最重要的引起假體關(guān)節(jié)相關(guān)感染的病原菌［6］。一項(xiàng)前瞻性研究［7］中，1 278例金黃色葡萄球菌鼻攜帶者中的14 例出現(xiàn)了相同菌株的菌血癥，試驗(yàn)采取了給予莫匹羅星鼻腔給藥的方法，可降低血源性植入物相關(guān)感染風(fēng)險(xiǎn)，但是這種方法的科學(xué)性沒(méi)有得到更大樣本的臨床證實(shí)。在其他臨床試驗(yàn)研究［8］中，患者在接受神經(jīng)系統(tǒng)或心胸外科手術(shù)前隨機(jī)接受莫匹羅星鼻腔給藥治療，兩組手術(shù)部位感染概率近似，研究建議耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的患者術(shù)前可預(yù)防使用莫匹羅星鼻軟膏，同時(shí)應(yīng)該做好院感防護(hù)措施。

2.2 圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物

抗菌預(yù)防主要用于感染風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)中，清潔手術(shù)感染的發(fā)生率低，通常不需要預(yù)防使用抗菌藥物。感染的風(fēng)險(xiǎn)也根據(jù)骨折類(lèi)型和手術(shù)過(guò)程而異，未進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)或固定閉合性骨折患者的感染率為0～5 %。開(kāi)放性骨折固定患者的感染率在5%～50%之間［9］，特別是Ⅲ級(jí)開(kāi)放性骨折廣泛的軟組織損傷，手術(shù)發(fā)生在嚴(yán)重污染的部位，可進(jìn)行5～10 d 的短期治療。

2.2.1 選擇合適的抗菌藥物植入物相關(guān)骨感染中最常見(jiàn)的病原體為葡萄球菌、鏈球菌和革蘭陰性桿菌［10］，按照《2015 年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，常選擇循證證據(jù)級(jí)別較高的第一代或第二代頭孢菌素，如頭孢唑林或頭孢呋辛。如果患者對(duì)頭孢菌素過(guò)敏，或在MRSA 高流行率的環(huán)境中，可選擇萬(wàn)古霉素或替考拉寧。但糖肽類(lèi)不作為常規(guī)外科預(yù)防用藥，以防止萬(wàn)古霉素可能產(chǎn)生的耐藥性，且在MRSA 高流行率的試驗(yàn)中，也沒(méi)有證據(jù)表明糖肽類(lèi)抗菌藥物預(yù)防感染具有更高的優(yōu)越性［11］。如有特殊情況，需要選擇其他抗菌藥物時(shí)，應(yīng)選擇毒性和過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低的抗菌藥物，并應(yīng)避免對(duì)選擇耐藥菌株具有高效力的抗菌劑，如β-內(nèi)酰胺酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑頭孢西丁或頭孢他啶。

2.2.2 給藥時(shí)機(jī)和給藥劑量為了達(dá)到預(yù)防藥物的最佳療效，必須在切皮時(shí)給藥，推薦圍手術(shù)期的預(yù)防措施應(yīng)在手術(shù)開(kāi)始前30 min 進(jìn)行靜脈注射。對(duì)于感染率<5%的閉合性骨折的關(guān)節(jié)成形術(shù)或內(nèi)固定裝置，單劑量靜脈注射頭孢呋辛2 g 或1.5 g。在感染率未知或較高（>5%）以及Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)開(kāi)放性骨折［12］，可考慮靜脈注射頭孢呋辛（手術(shù)切口前1.5 g，隨后每8 小時(shí)給藥，每次0.75 g）。對(duì)于Ⅲ級(jí)開(kāi)放性骨折內(nèi)固定的患者，在5～7 d 內(nèi)使用治療，抗葡萄球菌藥物如靜脈注射阿莫西林/克拉維酸（每8 小時(shí)2 g）或頭孢呋辛（手術(shù)切口前1.5 g，隨后每8小時(shí)0.75 g）［13］。

2.3 治療用藥

骨科手術(shù)植入物的目標(biāo)有兩種，人工關(guān)節(jié)感染時(shí)的治療目標(biāo)是消除感染［14］，另一種目標(biāo)就是盡量清除感染部分和組織。骨折固定裝置可以在骨折組織愈合后移除，同時(shí)為避免感染，可移除病原微生物形成的生物膜，通過(guò)沖洗、清創(chuàng)和保留種植體，結(jié)合抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療。骨髓炎是一種主要的繼發(fā)骨感染，可由手術(shù)或損傷造成的直接骨創(chuàng)傷或系統(tǒng)性菌血癥引起的血源性傳播引起，骨折固定裝置相關(guān)感染的主要治療目的是鞏固骨折并預(yù)防慢性骨髓炎［15］，可根據(jù)病原體的類(lèi)型、易感性、癥狀持續(xù)時(shí)間、植入物的穩(wěn)定性以及周?chē)M織的狀況，選擇抗菌藥物治療方案。

2.3.1 治療抗菌藥物根據(jù)病原體及藥敏，植入物葡萄球菌相關(guān)感染的抗菌治療一般選用利福平［16］，對(duì)緩慢生長(zhǎng)和黏附的葡萄球菌具有良好的活性。β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物（如氯唑西林、氟氯西林、頭孢唑林）或糖肽類(lèi)藥物（如萬(wàn)古霉素、替考拉寧）初始靜脈注射液給予2 周，具體取決于感染病原菌的敏感性。萬(wàn)古霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性桿菌的抗菌活性低于β-內(nèi)酰胺類(lèi)，僅當(dāng)β-內(nèi)酰胺類(lèi)因耐藥或超敏感而禁用時(shí)才應(yīng)使用，并且其伴隨有腎毒性、耳毒性、血栓性靜脈炎和中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。氟喹諾酮類(lèi)可與利福平聯(lián)合治療葡萄球菌，然而單獨(dú)使用時(shí)，很少能消除附著的葡萄球菌［17］，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌不應(yīng)使用氟喹諾酮類(lèi)藥物治療，因?yàn)樵谥委熯^(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)抗菌藥物耐藥。其他抗葡萄球菌藥物，如復(fù)方新諾明、米諾環(huán)素或福西地酸，可與利福平聯(lián)合使用，其抗病原微生物效率可能與氟喹諾酮類(lèi)與利福平聯(lián)合用藥相似。

2.3.2 抗菌治療的持續(xù)時(shí)間對(duì)于假體留存、更換且間隔時(shí)間短（2～4 周）的患者，建議抗菌治療時(shí)間為3 個(gè)月。由于周?chē)浗M織的狀況通常不佳，如人工膝關(guān)節(jié)置換相關(guān)感染建議治療時(shí)間延長(zhǎng)至6個(gè)月。感染初始2～4 周內(nèi)靜脈注射，然后改為口服序貫治療，當(dāng)完全移除所有裝置時(shí)，治療時(shí)間為6 周［18］，再次植入假體前2 周，繼續(xù)進(jìn)行抗菌藥物治療，以避免慢性骨髓炎的發(fā)生。如果沒(méi)有對(duì)黏附細(xì)菌有效的抗菌劑，應(yīng)在移除所有植入物后至少2 周內(nèi)繼續(xù)使用抗菌藥物。如果組織標(biāo)本有異常和急性炎癥，總治療時(shí)間應(yīng)持續(xù)3 個(gè)月，或在膝關(guān)節(jié)假體中持續(xù)6 個(gè)月［19］。

2.3.3 給藥方式抗菌藥物應(yīng)根據(jù)患者臨床體征以及藥敏結(jié)果選擇全身或者局部給藥。在外科清創(chuàng)術(shù)后，可給予靜脈治療，靜脈注射兩周后可序貫改為生物利用度較好的口服抗菌藥物。要達(dá)到治愈的目的，總治療時(shí)間應(yīng)該是移除植入物后6 周，如植入物無(wú)法移除，需要給藥12 周。并且在植入物保留時(shí)，應(yīng)選擇對(duì)生物膜活性較強(qiáng)的抗菌藥物，可考慮在喹諾酮類(lèi)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用利福平。另外，還可考慮局部給藥，如應(yīng)用抗菌藥物負(fù)載不可吸收聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，或探索抗菌藥物骨合成材料涂層。

2.4 新型抗菌藥物

奎寧司汀/達(dá)氟司汀是一種對(duì)金黃色葡萄球菌（包括MRSA）和糞腸球菌（包括萬(wàn)古霉素耐藥菌株）具有抗菌活性的鏈球菌素［20］。利奈唑胺對(duì)幾乎所有革蘭陽(yáng)性球菌都有活性，包括耐甲氧西林葡萄球菌和耐萬(wàn)古霉素腸球菌，并且利奈唑胺靜脈或口服給藥均具有100 %的生物利用度。一項(xiàng)回顧性研究［21］對(duì)因骨科感染而接受利奈唑胺治療的患者276 d 的隨訪中發(fā)現(xiàn)，55%的患者獲得臨床治愈，35%的患者獲得了臨床改善，但40%的患者在治療期間出現(xiàn)了可逆性骨髓抑制，5%的患者出現(xiàn)了不可逆性周?chē)窠?jīng)病變。RWJ-416457 是一種新型吡咯并唑基取代的口惡唑烷酮，其體外抗金黃色葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌的活性至少比利奈唑胺高2 至4 倍［22］。達(dá)托霉素是一種環(huán)狀脂肽類(lèi)抗菌藥物，具有抗革蘭陽(yáng)性桿菌的活性，包括MRSA、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE），在一項(xiàng)對(duì)革蘭陽(yáng)性骨關(guān)節(jié)感染的回顧性研究［23］中，9 名患者中有8 名在出院時(shí)感染癥狀和體征得到了緩解。替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類(lèi)，這是一類(lèi)結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物相似，對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性、厭氧和非典型病原體具有廣譜活性，包括MRSA 和凝固酶陰性葡萄球菌、青霉素和喹諾酮耐藥肺炎鏈球菌、VRE 和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的腸桿菌科［24］。替加環(huán)素可通過(guò)靜脈給藥，廣泛分布于組織中，對(duì)肺炎、心內(nèi)膜炎和腹膜炎的動(dòng)物感染模型以及涉及腹腔內(nèi)、皮膚和軟組織感染具有良好的治療效果［25］。

3 討論

盡管在預(yù)防和治療假體關(guān)節(jié)相關(guān)感染方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但由于植入物上存在細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)是一直潛在伴隨的；對(duì)于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，平均約有5%的初次植入內(nèi)固定裝置患者感染，抗感染的平均治療費(fèi)用估計(jì)為9 萬(wàn)元［26］。閉合性骨折內(nèi)固定后感染發(fā)生率一般較低（0.5%～2%），開(kāi)放性骨折固定后感染發(fā)生率更高，可能超過(guò)30%［27-28］。Ⅲ級(jí)開(kāi)放性骨折患者中使用抗菌藥物預(yù)防的治療，大大降低了植入物相關(guān)骨科感染的頻率。但是骨科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物使用率在實(shí)際情況中非常高，這可能與骨科手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、失血量較大等情況相關(guān)，骨科Ⅰ類(lèi)切口預(yù)防用藥比率確實(shí)是較難解決的問(wèn)題。目前還缺乏設(shè)計(jì)良好的比較不同手術(shù)和抗菌治療方案的研究，骨科植入物相關(guān)感染的治療主要基于文獻(xiàn)和臨床資料，做好手術(shù)、環(huán)境、人為、器械的防院感操作，結(jié)合合理的抗菌藥物治療才能有效降低骨科手術(shù)術(shù)后感染率。