利拉魯肽治療T2DM患者的效果及對胰島β細(xì)胞功能、糖脂代謝指標(biāo)及BMI的影響

凌小山　陳梅香　李洪

【摘要】 目的：探討基于胰島β細(xì)胞功能、糖脂代謝指標(biāo)及體重指數(shù)（BMI）變化評價胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽注射液在2型糖尿?。═2DM）患者治療中的應(yīng)用效果。方法：選取南寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2021年12月—2022年12月收治的T2DM患者104例作為研究對象，依據(jù)入院時間順序不同，分為對照組（2021年12月—2022年5月）、觀察組（2022年6—12月），各52例。兩組均接受常規(guī)治療，對照組給予二甲雙胍治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動劑利拉魯肽注射液治療。兩組均治療30 d。比較兩組臨床療效、治療前后胰島β細(xì)胞功能[空腹胰島素（FINS）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）]、糖代謝指標(biāo)[空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2 h PG）]、脂代謝指標(biāo)[三酰甘油（TC）、總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]、BMI變化及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：治療后，觀察組臨床總有效率為96.15%，高于對照組的73.08%（P<0.05）；治療后，觀察組FINS水平、HOMA-β值均高于對照組（P<0.05），但HOMA-IR值低于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組FPG、HbA1c、2 h PG、TC、TG、LDL-C水平均低于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組BMI低于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%，低于對照組的17.31%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對T2DM患者實施利拉魯肽注射液輔助治療，治療效果理想，可有效改善患者胰島β細(xì)胞功能，患者糖脂代謝狀況、BMI改善效果亦較好，且未增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 利拉魯肽注射液 2型糖尿病 胰島β細(xì)胞 糖脂代謝指標(biāo) 體重指數(shù)

Effects of Liraglutide in the Treatment of T2DM Patients and Its Impact on Pancreatic β-cell Function， Glycolipid Metabolism and BMI/LING Xiaoshan， CHEN Meixiang， LI Hong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（33）： 0-016

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy of glucagon-like peptide-1 （GLP-1） receptor agonists （Liraglutide Injection） in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） based on the changes of pancreatic β-cell function， glycolipid metabolism indexes and body mass index （BMI）. Method： A total of 104 patients with T2DM admitted to the Department of Endocrinology of the First People's Hospital of Nanning from December 2021 to December 2022 were selected as research objects， the patients were divided into the control group （from December 2021 to May 2022） and the observation group （from June to December 2022）， with 52 cases in each group. Both groups received conventional treatment， the control group was treated with Metformin， and the observation group was additionally treated with Liraglutide Injection， a GLP-1 receptor agonist. Both groups were treated for 30 d. The clinical efficacy， pancreatic β-cell function （FINS， HOMA-β， HOMA-IR）， glucose metabolism indexes （FPG， HbA1c， 2 h PG）， lipid metabolism indexes （TC， TG， LDL-C）， BMI changes and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the total effective rate of observation group was 96.15%， which was higher than 73.08% of control group （P<0.05）. After treatment， FINS level and HOMA-β value in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）， but HOMA-IR value was lower than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of FPG， HbA1c， 2 h PG， TC， TG and LDL-C in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the BMI of observation group was lower than that of control group （P<0.05）. After treatment， the incidence of adverse reactions in the observation group was 11.54%， which was lower than 17.31% in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Liraglutide Injection adjuvant therapy in T2DM patients has ideal therapeutic effect， which can effectively improve the function of pancreatic β-cell， improve the glucose and lipid metabolism status and BMI index of patients， and no adverse reactions are increased.

[Key words] Liraglutide Injection Type 2 diabetes mellitus Pancreatic β-cell Glycolipid metabolism index Body mass index

First-author's address： The First People's Hospital of Nanning， Nanning 530022， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.33.003

2型糖尿?。═2DM）其主要發(fā)生于中老年人群中，并且近年來隨著人們生活水平的不斷提高，受不良飲食習(xí)慣、周圍理化環(huán)境影響，該病的發(fā)生率呈逐年上升態(tài)勢[1-2]?，F(xiàn)醫(yī)學(xué)界尚未研發(fā)出對T2DM根治的特效藥物，目前主要以使用降糖類藥物、飲食干預(yù)等措施將其血糖控制在一定范圍[3]。二甲雙胍是最常見的胰島素增敏劑之一，廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療，其能夠抑制糖原分解和異生，從而降低肝糖的生成與產(chǎn)出，減少血糖總量，達(dá)到降糖效果[4-5]。但單一使用二甲雙胍無法有效改善患者預(yù)后，治療期間有胃腸道不適及低血糖風(fēng)險，故須聯(lián)合其他藥物予以有效治療。利拉魯肽作為近年來出現(xiàn)的新型降糖藥物，其屬于胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑，具有激活GLP-1受體的作用，不僅能根據(jù)患者機(jī)體內(nèi)實際狀況調(diào)整血糖水平，還具有降低體重指數(shù)（BMI）、改善脂代謝等多種功能[6-7]。基于此，本研究選取104例T2DM患者，在對照組使用二甲雙胍藥物的基礎(chǔ)上，輔助使用利拉魯肽注射液，探討其應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2021年12月—2022年12月收治的T2DM患者104例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[8]T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）初次治療，無嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；（3）年齡45～70歲；（4）近期未使用減肥藥；（5）無心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙；（6）均積極配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有慢性胰腺炎或惡性腫瘤；（2）存在胰島素抵抗；（3）近30 d內(nèi)患有尿路或尿道感染；（4）貧血或嚴(yán)重營養(yǎng)不良；（5）患有精神科疾病，認(rèn)知或行為異常；（6）對研究中所用藥物過敏；（7）中途因其他原因退出本研究。依據(jù)入院時間順序不同，分為對照組（2021年12月—2022年5月）、觀察組（2022年6—12月），各52例。本研究經(jīng)南寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者知情研究計劃，并以簽署知情同意書，本研究遵循《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)規(guī)定。

1.2 方法

兩組均采用飲食控制療法與運(yùn)動療法常規(guī)治療，具體內(nèi)容如下，（1）飲食控制療法：依據(jù)患者的病程長短、個人飲食習(xí)慣等，制定以少食多餐為原則的科學(xué)飲食方案，嚴(yán)格控制其日常的糖分、脂肪及膽固醇的攝入量，多食用水果、粗糧。（2）運(yùn)動療法：依據(jù)患者身體恢復(fù)情況，制定合理的適度運(yùn)動計劃，如飯后45 min散步或者慢跑，以運(yùn)動后適當(dāng)出汗為適宜程度。兩組均根據(jù)定期測量的血糖指標(biāo)，對飲食運(yùn)動方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

對照組在飲食控制療法與運(yùn)動療法常規(guī)治療上于早餐、晚餐時分別給予口服鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21022377，規(guī)格：0.25 g）治療，0.5 g/d，2次/d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽注射液（生產(chǎn)廠家：杭州九源基因工程有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20233109，規(guī)格：3 mL︰18 mg）皮下注射，初始給藥劑量為0.5 mg/次，1次/d，持續(xù)治療5 d，若患者治療期間無惡心、腹瀉等不適癥狀出現(xiàn)，治療第6天考慮增加給藥劑量至1.0 mg/次，1次/d。

兩組均持續(xù)治療30 d，期間若患者出現(xiàn)其他并發(fā)癥，須及時告知科室負(fù)責(zé)人，并積極參與多學(xué)科會診。

于治療前及治療第30天，囑值班護(hù)士分別抽取兩組5 mL晨空腹靜脈血及5 mL餐后2 h靜脈血送檢，靜置30 min后，以離心方式處理血液樣本，將上層血清分離，置于-15 ℃環(huán)境內(nèi)保存，備用。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效，顯效：經(jīng)治療后，血糖值在正常范圍[空腹血糖（FPG）≤5.6 mmol/L]，[餐后2 h血糖（2 h PG）≤7.8 mmol/L]；有效：經(jīng)治療后，血糖值接近正常范圍（FPG在7.0～8.3 mmol/L，2 h PG在8.3～10.01 mmol/L）；無效：經(jīng)過治療后，F(xiàn)PG、2 h PG水平均未到達(dá)正常范圍或接近正常范圍[9]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)：檢測空腹胰島素（FINS）水平采用化學(xué)發(fā)光法，胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）=[20×FINS（mIU/L）]/[FPG（mmol/L）-3.5]，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5。（3）糖代謝指標(biāo)、脂代謝指標(biāo)：使用全自動糖化血紅蛋白分析儀（A1C-EXP M14型，無錫博慧斯生物醫(yī)藥科技有限公司）配合其試劑檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，使用全自動化生化儀（URIT-8036型，桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司）配合其試劑檢測FPG、2 h PG、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。（4）BMI：由內(nèi)分泌科?？漆t(yī)師對身高、體重進(jìn)行精確測量，通過公式計算BMI=體重（kg）/身高2（m2）[10]。（5）不良反應(yīng)發(fā)生率：對不良反應(yīng)（低血糖、惡性、嘔吐、腹瀉、血壓暫時性升高）發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計并比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)以SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析，符合正態(tài)分布的計量資料的用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料率（%）表示，字²或校正字²或Fisher精確概率法檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組臨床總有效率為96.15%，高于對照組的73.08%（字²=9.426，P=0.002），見表2。

2.3 兩組胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較

治療前，兩組FINS水平、HOMA-β值、HOMA-IR值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組FINS水平、HOMA-β值均高于治療前，HOMA-IR值均低于治療前，觀察組FINS水平、HOMA-β值均高于對照組（P<0.05），HOMA-IR值低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組糖代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組血清FPG、HbA1c、2 h PG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清FPG、HbA1c、2 h PG水平均低于治療前，且觀察組FPG、HbA1c、2 h PG水平均低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組脂代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組血清TC、TG、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清TC、TG、LDL-C水平均低于治療前，且觀察組TC、TG、LDL-C水平均低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組BMI比較

治療前，兩組BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組BMI均低于治療前，且與對照組比較，觀察組BMI偏低（P<0.05）。見表6。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%，低于對照組的17.31%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字²=2.167，P=0.141），見表7。

3 討論

T2DM在我國屬于高發(fā)性慢性疾病，具有發(fā)病率高、病程長等特點，患者發(fā)生T2DM后，因機(jī)體長期受到高血糖、高血脂的影響，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)胰島素抵抗作用不斷增強(qiáng)，可分泌胰島素的胰島β細(xì)胞功能受損，胰島素分泌下降，造成血糖升高，致使機(jī)體代謝出現(xiàn)紊亂，若未能及時治療，隨病情遷延，可致眼、血管、心臟、腎等器官出現(xiàn)慢性損傷，甚至危及生命，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[11-12]。目前對于T2DM的治療主要以二甲雙胍類藥物為主，二甲雙胍能夠增加糖尿病患者血液中的葡萄糖吸收力，雖有一定的降糖降脂作用，但隨著該藥物使用時間的增加，易引發(fā)患者出現(xiàn)低血糖及惡心、腹痛等不適癥狀，治療效果不理想[13]。故在二甲雙胍用藥的基礎(chǔ)上，探討一種可長期使用的藥物，以期提高療效，改善患者預(yù)后，很有必要。

利拉魯肽是近年來治療T2DM較為流行的藥物，屬于GLP-1的長效類似物，而GLP-1在人體內(nèi)具有延緩胃排空速率、促進(jìn)胰島素合成、影響胰高血糖素分泌以降低機(jī)體血糖濃度及胰島素抵抗的作用，且其不影響患者體內(nèi)正常生理性胰島素水平的分泌，并可延緩單一使用二甲雙胍引發(fā)的低血糖發(fā)生率及消化道不良反應(yīng)[14]。另有研究顯示：該藥可有效影響機(jī)體胰島β細(xì)胞功能，降低血糖水平，阻止T2DM患者病情進(jìn)展[15]。

本研究顯示：治療后，兩組FINS水平、HOMA-β值均高于治療前，HOMA-IR值均低于治療前，且與對照組FINS水平、HOMA-β值、HOMA-IR值比較，觀察組FINS水平、HOMA-β值均偏高、HOMA-IR值偏低（P<0.05），說明利拉魯肽注射液治療可改善患者胰島β細(xì)胞功能，分析其原因在于：GLP-1屬于腸促胰島素，具有促進(jìn)胰島素分泌、調(diào)節(jié)血糖的作用，而利拉魯肽作為GLP-1的類似物，能有效地促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌FINS，以及抑制胰島高糖素分泌，降低血糖的同時，可使高血糖對胰島β細(xì)胞的“糖毒”作用減弱，有利于對β細(xì)胞凋亡的抑制及功能的恢復(fù)；另外利拉魯肽還能與胰島β細(xì)胞膜酰化胰高血糖素樣多肽類似物受體相結(jié)合，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的分裂、分化，提高胰島β細(xì)胞對血糖敏感性，從而實現(xiàn)改善胰島β功能的作用，這與卓雅芬等[16]的研究結(jié)果一致。有研究表明：利拉魯肽可有效調(diào)節(jié)T2DM患者血糖水平[17]。本研究顯示：治療后，觀察組臨床總有效率為96.15%，高于對照組的73.08%（P<0.05）；且觀察組FPG、HbA1c、2 h PG水平均低于對照組（P<0.05），說明利拉魯肽輔助治療具可提高臨床效果，并有效降低T2DM患者血糖水平。究其原因可能是：利拉魯肽可通過血糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌，提高肝臟和肌肉等外周組織對機(jī)體內(nèi)葡萄糖的利用率，抑制胰高血糖素分泌，從而降低血糖；利拉魯肽對胰島β細(xì)胞數(shù)量的增加與功能的改善也可促使胰島素分泌，進(jìn)一步控制血糖；另外通過利拉魯肽治療后，可增強(qiáng)患者飽腹感、減緩胃排空，抑制胃酸的分泌，降低其饑餓感，減少糖類食物攝入量，上述藥理作用均可對患者FPG、HbA1c、2 h PG水平降低起到積極意義，故患者臨床療效、血糖指標(biāo)改善效果較好，王之秀等[18]的研究結(jié)論也證實了這一點。本研究還發(fā)現(xiàn)：治療后，觀察組TC、TG、LDL-C水平均較對照組偏低（P<0.05），說明利拉魯肽可顯著調(diào)節(jié)患者脂代謝。其原因可能是：脂肪于分解過程中可生成脂肪酸，造成脂質(zhì)堆積，加重T2DM患者脂代謝負(fù)擔(dān)。在二甲雙胍降脂作用的基礎(chǔ)上，利拉魯肽在脂肪組織內(nèi)是通過GLP-1受體起作用的，能抑制非酯化脂肪酸轉(zhuǎn)化，改善脂代謝環(huán)境；利拉魯肽亦可提高肝臟、腸道對乳糜微粒的清除與抑制作用，促進(jìn)脂代謝恢復(fù)正常；此外，通過利拉魯肽治療帶來的飽腹感，可減少患者對碳水化合物攝入的渴望，患者由糖或淀粉轉(zhuǎn)化為脂肪的量減少，也間接可降低患者血脂水平。

本研究還顯示：治療后，觀察組BMI低于對照組（P<0.05），說明利拉魯肽對T2DM患者BMI有明顯降低作用。究其原因在于：利拉魯肽治療后，患者胃腸道蠕動及胃液分泌受到抑制、胃內(nèi)容物的排空時間延長，對于食物的需求下降，致使其體重減輕，BMI下降。這與周嬋娟等[19]的研究結(jié)論相符。本研究最后發(fā)現(xiàn)：治療后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%，低于對照組的17.31%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明T2DM患者在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用利拉魯肽注射液，未增加不良反應(yīng)。這與徐偉等[20]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，對T2DM患者實施利拉魯肽注射液輔助治療，治療效果理想，可有效改善患者胰島β細(xì)胞功能，患者糖脂代謝狀況、BMI改善效果亦較好，且未增加不良反應(yīng)。但本研究亦存在以下不足：（1）未隨機(jī)雙盲法分組，研究可能存在選擇偏移；（2）糖尿病患者治療過程中可能出現(xiàn)并發(fā)癥，受限于研究人力、財力、研究時間影響，本研究未將利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對疾病并發(fā)癥發(fā)生率的影響納入研究范圍；（3）糖尿病屬于慢性遷延性疾病，須患者出院堅持用藥，本研究僅研究患者住院期間藥物聯(lián)合使用效果，未將研究時間延長至院外。未來，須排除以上因素干擾，以期取得更具有說服力的研究結(jié)果。

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