趙云，于錦，繆陽，張琳琳，魏筱

鹽城市第一人民醫(yī)院藥學部, 鹽城 224006

肝臟或腎臟損害是腫瘤患者常見的合并癥之一， 一旦發(fā)生肝腎功能不全，會使得腫瘤患者的治療難度增加［1-2］。一方面，合并肝腎功能不全患者通常需要服用多種藥物，可能會增加用藥錯誤的發(fā)生率［3］；另一方面，對于有肝臟或腎臟損害的腫瘤患者，抗腫瘤藥物的藥動學特征可能改變，往往需要進行劑量調整［4］，這些均給臨床醫(yī)生帶來了巨大的挑戰(zhàn)。李曉端［5］指出對肝功能損害患者實施規(guī)范化的藥學服務管理，能夠提高患者的用藥安全性和依從性，降低不良反應的發(fā)生率，進一步降低患者的肝功能損害程度。吳淋淋等［6］臨床藥師通過對入住腎內科的腎功能不全患者實施藥物重整實踐，可以減少臨床用藥偏差，最大程度保障患者的用藥安全。此外，臨床藥師能夠通過個體化的用藥指導限制抗腫瘤藥物的毒副作用、提高臨床綜合治療效果［7］。然而，目前仍缺乏針對惡性腫瘤合并肝腎功能不全患者進行規(guī)范化藥物服務的相關指導。本文探討并初步建立了抗腫瘤藥物專業(yè)臨床藥師參與惡性腫瘤合并肝腎功能不全患者管理的工作模式，明確了工作職責，同時結合具體案例分析藥學監(jiān)護的方向和重點，以期為這部分患者提供更優(yōu)質的藥學服務。

1 臨床藥師參與惡性腫瘤合并肝腎功能不全患者管理的工作模式及職責探討

已知惡性腫瘤合并肝腎功能不全是臨床上一大棘手的問題，腫瘤?？婆R床藥師在參與臨床藥學服務的過程中應重點關注這部分人群。本研究的前期研究中［1］，臨床藥師收集2020 年1～12 月期間收治入院的惡性腫瘤合并腎功能不全患者，將其隨機分為干預組和對照組，并對干預組開展常規(guī)藥學監(jiān)護，最終得出結論：藥學干預能夠降低不良反應發(fā)生率，提高藥物治療合理率。本研究旨在進一步探討臨床藥師參與該特殊人群的工作模式及職責，主要從以下6 項開展相關工作：①3 位腫瘤專職臨床藥師每天負責評估所在科室新診斷入院惡性腫瘤患者的肝腎功能情況，并進行藥物重整。腎功能評估采用臨床應用較廣的慢性腎臟病流行病學公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）［8-9］，以eGFR＜60ml/min·1.73m2為腎損害的判定標準。肝損害的評估同時采用Child-pugh 評分系統(tǒng)和美國國家癌癥研究常用不良事件術語標準（CTCAE 5.0 版）進行評估［10-11］。Child-pugh 評分是根據(jù)膽紅素、白蛋白和凝血酶原水平以及是否存在肝性腦病和腹水的綜合評分；而后者可根據(jù)膽紅素和氨基轉移酶濃度將肝功能損傷分為輕度、中度、重度和嚴重。藥物重整主要是指臨床藥師在患者入院24h 內，收集其用藥史，并結合患者自身情況，進行重整藥物。②分析患者肝腎功能不全產(chǎn)生的原因并結合具體肝腎功能情況為患者初始治療方案的制定或既往方案劑量調整提供個體化用藥建議。肝腎功能不全的原因可分為腫瘤相關因素和非腫瘤相關因素，腫瘤相關因素常見為肝轉移、腎轉移；非腫瘤相關因素常見為原發(fā)性肝腎疾病、藥物性肝腎損傷等。③關注肝腎功能不全的惡性腫瘤患者抗腫瘤治療過程中不良反應的發(fā)生，并及時、主動上報至國家藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)。④關注患者其他相關疾病用藥，如癌痛患者、合并其他感染的患者。對患者的疼痛程度、肝腎功能進行全面、動態(tài)評估，根據(jù)肝腎功能損傷的程度選擇適宜的鎮(zhèn)痛藥物，包括阿片類藥物、神經(jīng)病理性疼痛治療藥物。⑤參與用藥會診，針對肝腎功能不全患者的藥物選擇、給藥劑量、溶媒選擇、滴速控制以及療效和停藥指征等方面給出個體化建議。⑥定期開展肝腎功能不全患者抗腫瘤治療相關醫(yī)囑點評，并將結果反饋至臨床，促進該特殊人群合理用藥的持續(xù)改進。本研究共選取4 例2020 年期間某院腫瘤科收治的惡性腫瘤合并肝腎功能不全的患者，分別從藥物重整、抗腫瘤治療方案的優(yōu)化、不良反應的監(jiān)測以及癌痛治療管理等4 個方面對患者開展科學有效的藥學監(jiān)護。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審查批準（倫理批件號2022-k-032）。

2 惡性腫瘤合并肝腎功能不全患者的藥學監(jiān)護點及臨床實踐

2.1 腫瘤合并肝腎功能不全患者的藥物重整實踐

藥物重整是指通過比較患者目前使用的藥物與醫(yī)生開具的醫(yī)囑的一致性，避免可能存在的漏服藥物、重復用藥或藥物相互作用等用藥偏差，確保患者用藥安全。符方方等［12］對心內科新入院或新轉入的慢病患者開展藥物重整實踐，從患者、藥物和醫(yī)生等多個層面對不合理用藥問題進行干預，其中84.70%的干預建議被接受并被執(zhí)行。腫瘤合并肝腎功能不全患者一般年齡較大常合并多種基礎疾病，部分藥物由于患者的肝腎功能減退而需調整用藥劑量，且此類患者往往服藥種類比較多，更容易發(fā)生用藥相互作用。因此，對腫瘤合并肝腎功能不全患者進行藥物重整工作顯得尤其重要。

案例1：患者男性，75 歲。因十二指腸間質瘤術后復發(fā)轉移9 年余，于2020 年5 月29 日入該院?？鼓[瘤治療史：2008 年5 月行十二指腸間質瘤根治術，術后未予特殊治療；2010 年10 月肝占位穿刺為肝轉移性間質瘤，長期口服伊馬替尼治療；2020 年5 月門診復查計算機斷層掃描術（computer tomo-graphy，CT）提示病情進展。既往史：患者高血壓病十余年，自服降壓藥控制；冠心病十余年。入院輔助檢查：谷丙轉氨酶（alanine aminotransaminase， ALT）19.3U/L、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）64.1U/L、總膽紅素（total bilirubin，TBil）22.12μmol/L、血清肌酐（serum creatinine，Scre）114.9μmol/L、尿酸（uric acid，UA）921.4μmol/L、白蛋白（albumin，ALB）29.3g/L。診斷為：肝轉移瘤，十二指腸間質瘤術后，高血壓，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，低蛋白血癥。

藥學監(jiān)護：對患者進行肝腎功能評估，Childpugh 評分7 分、屬于Child B 級，氨基轉移酶輕度升高；eGFR=53.4ml/min·1.73m2，屬于中度腎功能不全。臨床藥師對患者進行入院藥物重整，發(fā)現(xiàn)患者入院前口服苯磺酸氨氯地平片降壓治療、多潘立酮片改善食欲；入院后醫(yī)囑與用藥前藥物清單一致，同時加用蘋果酸舒尼替尼膠囊37.5mg，qd抗腫瘤治療、注射用奧美拉唑鈉護胃。蘋果酸舒尼替尼膠囊為十二指腸間質瘤的標準二線治療方案，藥物選擇合理。舒尼替尼主要由CYP3A4 代謝，產(chǎn)生的活性代謝物被CYP3A4 進一步代謝，而奧美拉唑鈉和多潘立酮片均經(jīng)CYP3A4 酶代謝，3 種藥物同時使用很可能會競爭CYP3A4 酶而發(fā)生藥物相互作用。質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）中雷貝拉唑與CYP450 的親和力較低，因而與經(jīng)過此酶代謝的其他藥物相互影響較小［13］，臨床藥師建議醫(yī)生更換治療藥物為雷貝拉唑。除潛在的藥物相互作用外，多潘立酮和舒尼替尼均可能引起QT 間期延長，二者合用會加重不良反應的發(fā)生。藥師建議停用多潘立酮片，可使用馬來酸曲美布汀促進胃動力。醫(yī)生采納建議并執(zhí)行?；颊叱鲈簳r臨床藥師進行藥物重整后，囑患者舒尼替尼膠囊每天同一時間服用，餐前、餐后均可，避免與西柚汁、葡萄汁等同服。用藥過程中進行血壓監(jiān)測，定期監(jiān)測肝腎功能、甲狀腺功能等，如果出現(xiàn)重度高血壓、肝腎功能損害、手足綜合征等不良反應及時就醫(yī)。

2.2 腫瘤合并肝腎功能不全患者治療方案的優(yōu)化

腫瘤患者的腎臟或肝臟損害（或兩者兼有）的發(fā)生率很高，除了疾病本身的原因之外，還可能是以前的藥物治療導致肝毒性或腎毒性。當患者有肝腎功能不全時，由于擔心化療藥物對肝腎功能的影響以及化療的不良反應加重等問題會給臨床帶來挑戰(zhàn)性。由于肝腎功能是藥物暴露的主要決定因素之一，對于有腎臟或肝臟損害的腫瘤患者，藥動學特征可能會改變，從而導致藥物暴露增加或減少。大多數(shù)抗癌藥物的特點是其治療指數(shù)狹窄，治療劑量接近其最大耐受劑量。因此，有必要針對患者個體實施合理的劑量優(yōu)化，將嚴重不良反應的風險保持在可接受的水平。

案例2：患者女性，51 歲。因橫結腸術后9 年余，發(fā)現(xiàn)肝轉移5 年余，于2020 年1 月2 日入該院。抗腫瘤治療史：2010 年7 月行肝區(qū)橫結腸癌根治術，術后行多西他賽20mg+5-氟尿嘧啶1.25g+亞葉酸鈣25mg 輔助化療6 個周期。2019年7 月復發(fā)轉移后，第1 天給予貝伐珠單抗注射液500mg+第1 天給予注射用奧沙利鉑220mg+第1～14 天給予卡培他濱片1.5g/2.0g，bid，以該方案一線治療5 個周期。入院療效評價為部分緩解（partial response，PR）；輔助檢查：血紅蛋白（hemoglobin，HB）71g/L、ALT 27.9U/L、AST 47.5U/L、Scre 287.8μmol/L、UA 1299.3μmol/L、ALB 29.1g/L。入院診斷為橫結腸惡性腫瘤（Ⅳ期），肝部繼發(fā)惡性腫瘤，腸梗阻，腹水，腎功能異常，竇性心動過速。

藥學監(jiān)護：對患者進行肝腎功能評估，Childpugh 評分8 分、屬于Child B 級，輕度氨基轉移酶升高；eGFR=13.45 ml/min·1.73m2，屬于重度腎功能不全。藥學問診得知患者在家一直服用中藥（成分不明），考慮患者腎損害可能因服用中藥導致，停用中藥并對癥治療后復查腎功能：Scre 117.2μmol/L、UA 784.1μmol/L，計算eGFR=52.87ml/min·1.73m2，腎功能較前明顯好轉。醫(yī)生原計劃給予該患者原方案治療，臨床藥師建議調整化療藥物的劑量。研究表明，卡培他濱出現(xiàn)劑量相關性毒性與基線eGFR 成負相關［14］?？ㄅ嗨麨I及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)過腎臟從尿液中排除，當出現(xiàn)腎功能損害時體內代謝產(chǎn)物的含量增加，毒性加重。該患者為中度腎功能不全患者，建議卡培他濱片劑量減至75%，即聯(lián)合化療中卡培他濱片單次劑量應從1000mg/m2降至750mg/m2。醫(yī)生采納建議，患者第1 天給予貝伐珠單抗注射液500mg+第1 天給予注射用奧沙利鉑220mg+第1～14 天給予卡培他濱片1g，bid抗腫瘤治療，治療過程中未發(fā)生不良反應，且患者下一周期入院時復查肝腎功能均正常。

2.3 監(jiān)測肝腎功能不全患者抗腫瘤相關不良反應

抗腫瘤藥物比一般藥物更易引起藥品不良反應，且發(fā)生率更高，程度更嚴重，不僅對患者身心造成損害，也影響化療的效果和預后。某三甲醫(yī)院上報的672 例抗腫瘤藥物嚴重不良反應中累及全身各個系統(tǒng)［15］，最常累及血液系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，上報的藥物中細胞毒性藥物占比最多?？鼓[瘤藥物的大型臨床研究大多未納入中重度肝腎功能不全患者，且目前國內尚缺乏相關研究報道。因此，需要密切關注真實世界中這一特殊人群抗腫瘤治療導致不良反應的發(fā)生情況。臨床藥師應加強對這類特殊人群中藥物不良反應的主動監(jiān)測，嚴格對不良反應進行分級，通過早期識別、盡早治療，能夠明顯改善腫瘤患者的總體生存期。

案例3：患者男性，54歲，因上腹部不適感4月余，于2020 年1 月11 日入該院?；颊?019 年12 月胃鏡及病理提示胃低分化癌；CT 提示胃占位，考慮惡性腫瘤；肝內多發(fā)結節(jié)，考慮肝轉移。2020 年1 月1 日患者自行開始口服甲磺酸阿帕替尼片0.5g，qd。入院輔助檢查：ALT 339.6U/L、AST 148.7U/L、TBil 43.15μmol/L、Scre 117.8μmol/L、ALB 41.9g/L。藥學會診后完善相關檢查排除自身免疫性肝炎和病毒性肝炎，確診為藥物性肝炎，并上報藥物不良反應?；颊吡⒓赐Ｓ冒⑴撂婺崞?，給予異甘草酸鎂注射液+注射用還原型谷胱甘肽+注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸3 種藥物聯(lián)合保肝治療、鹽酸帕洛諾司瓊注射液止吐、海昆腎喜膠囊護腎等對癥治療。1 月20 日復查肝腎功能：ALT 73.2U/L、AST 91.1U/L、TBi l23.15μmol/L、Scre 90.6μmol/L，提示肝腎功能均較前好轉，甲磺酸阿帕替尼片減量至0.25g，qd繼續(xù)服用。

藥學監(jiān)護：對患者進行肝腎功能評估，Childpugh 評分6 分、屬于Child A 級，重度氨基轉移酶升高；eGFR=60ml/min·1.73m2，屬于輕中度腎功能不全。對該患者進行不良反應關聯(lián)性評價：患者既往無肝炎病史、基線氨基轉移酶正常；服用阿帕替尼后出現(xiàn)急性肝損傷；停藥保肝治療后氨基轉移酶逐漸恢復正常，根據(jù)藥物不良反應因果關系評價的要求［16］，該患者出現(xiàn)的急性肝損傷很可能是由阿帕替尼引起。阿帕替尼常見的不良反應為高血壓、手足綜合征、蛋白尿等［17］，而氨基轉移酶升高僅在少數(shù)患者中發(fā)生，大多為輕度可耐受。相關臨床試驗中發(fā)現(xiàn)［18］，當使用較高劑量750mg/d，36%患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，當劑量調整為500mg/d 時，患者耐受性較好，且不影響臨床療效。臨床上為了降低不良反應的發(fā)生率和提高患者的依從性，常以較低劑量（250 或500mg/d）作為患者的起始劑量，而臨床結局相似［19］。故臨床藥師建議該患者減量至250mg/d（飯后半小時服用）。醫(yī)生采納建議，此后患者耐受性良好，未再出現(xiàn)嚴重不良反應。

2.4 惡性腫瘤合并肝腎功能不全患者癌痛的管理

癌性疼痛（癌痛）是晚期惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，癌痛的發(fā)生會嚴重影響患者的生活質量。癌痛治療的目標是將疼痛緩解至患者可接受的生活質量水平［20］。阿片類藥物是治療中、重度癌痛治療的首選藥物［21］。阿片類藥物的有效性和安全性存在很大的個體差異，使用時應注意嗜睡、譫妄、認知障礙、呼吸抑制等嚴重不良反應的發(fā)生。由于肝腎功能不全會對藥動學產(chǎn)生很大的影響，從而影響藥物的鎮(zhèn)痛效果導致疼痛控制不足或使藥物不良反應發(fā)生率上升。臨床藥師應對患者的肝腎功能、疼痛程度進行全面評估，結合病情變化和不良反應調整給藥方式。

案例4：患者女性，54 歲。因肺癌綜合治療中疼痛1 周，于2020 年2 月21 日入該院?？鼓[瘤治療史：患者于2019 年8 月確診為右肺腺癌多發(fā)轉移（Ⅳ期），基因檢測示EGFR-E19-Del基因突變，ALK、ROS1基因野生型，故第1 天給予患者注射用培美曲塞二鈉0.7g+第2 天給予卡鉑注射液400mg，每3 周給藥1 次化療聯(lián)合吉非替尼片250mg，qd靶向治療。入院查體：右臀部、右大腿疼痛，數(shù)字評分法（numerical rating scale，NRS）評分6 分。輔助檢查：ALT 165U/L、AST 50.7U/L、TBil 10.74μmol/L、Scre 111.1μmol/L、ALB 33.5g/L。

藥學監(jiān)護：對患者進行肝腎功能評估，Childpugh 評分6 分、屬于Child A 級，中度氨基轉移酶升高；eGFR=48.3ml/min·1.73m2，屬于中重度腎功能不全。疼痛評估：NRS 評分6 分，每日爆發(fā)痛1～2 次，神經(jīng)病理性疼痛篩查量表（identification pain，ID Pain）評分2 分，背景劑量為嗎啡緩釋片10mg，q12h。研究表明［22］，嗎啡主要在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物之一為有活性的嗎啡-6-葡萄糖苷酸（morphine-6-glucuronide，M6G），其活性為嗎啡的2 倍。嗎啡及其活性代謝產(chǎn)物M6G 主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全患者排泄減慢，容易導致嗎啡和M6G 藥物蓄積引發(fā)毒性反應。因此，不建議在中重度肝腎功能不全患者中應用嗎啡緩釋劑型。而芬太尼透皮貼經(jīng)皮進入體內的代謝產(chǎn)物不具備活性，僅有低于10%的原形經(jīng)腎臟排泄，故中重度肝腎功能不全患者推薦使用。國內已有案例報道［23-24］，芬太尼透皮貼可安全地用于中重度肝功能不全患者。臨床藥師參考說明書推薦的劑量換算公式建議患者更換為小劑量的芬太尼透皮貼2.1mg，q72h 外用，再結合之后爆發(fā)痛出現(xiàn)的次數(shù)以及疼痛控制情況進行劑量調整。根據(jù)《NCCN 成人癌痛指南（2021.V2）》［25］建議：存在神經(jīng)病理性疼痛可加用輔助鎮(zhèn)痛藥物包括抗驚厥藥物如普瑞巴林和加巴噴丁?？紤]患者既往未使用過該類藥物且存在肝腎功能損傷，建議加用加巴噴丁膠囊0.3g每晚1次口服輔助鎮(zhèn)痛。加巴噴丁膠囊初次使用應于睡前口服，且用藥劑量應逐步增加。醫(yī)生采納建議，患者疼痛控制較好。

3 總結

惡性腫瘤合并肝腎功能不全患者作為一類特殊的患者群體，有必要對其全程進行精準的藥物治療管理，而抗腫瘤藥物?？婆R床藥師在管理團隊中發(fā)揮了不可替代的作用。筆者通過臨床實踐證明，全程化的藥學監(jiān)護對保障惡性腫瘤合并肝腎功能不全患者用藥的安全性和有效性具有重要的意義，能夠顯著改善患者的預后；而開展藥學監(jiān)護的前提和基礎是建立標準、高效的工作模式和流程。本文所建立的工作模式及職責只是初步的探索，還需要在今后的臨床工作中持續(xù)改進和完善，總結經(jīng)驗進一步明確惡性腫瘤合并肝腎功能不全患者藥學監(jiān)護的重點方向：開展藥物重整服務、避免藥物的相互作用、抗腫瘤治療方案的制定及藥物劑量的選擇、不良反應的監(jiān)測與上報以及參與癌痛的全程管理等。作為一名腫瘤?？频呐R床藥師，不僅需要儲備抗腫瘤藥物知識，還應掌握重點疼痛藥物、抗感染藥物、心血管系統(tǒng)藥物等相關內容，充分發(fā)揮藥學專長，積極主動參與患者的藥物治療全過程，確?；颊哂盟幇踩?，突顯藥學服務的價值與內涵。