放射學(xué)及放射組學(xué)在骨質(zhì)疏松癥的研究進展

文 帥 李華兵

1.長治醫(yī)學(xué)院附屬晉城大醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 (山西 晉城 048000)

2.山西省晉城市第二人民醫(yī)院核磁室 (山西 晉城 048000)

1 骨質(zhì)疏松癥簡介

骨質(zhì)疏松癥是一種常見的以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性代謝性骨骼疾病，導(dǎo)致骨骼脆性的增加而容易發(fā)生骨折[1]。隨著年齡的增長，骨髓基質(zhì)內(nèi)成骨細胞分化減少，卻分化為更多的脂肪細胞，這便導(dǎo)致骨質(zhì)的形成減少，并最終引起老年骨質(zhì)疏松癥，其可能的機制是骨髓內(nèi)的脂肪細胞與成骨細胞擁有共同的前體細胞，在衰老過程中氧化應(yīng)激水平增加便向著有利于脂肪細胞生成的方向分化，而且骨髓脂肪分泌具有脂毒性的游離脂肪酸抑制成骨細胞的分化，促使脂性凋亡及過度自噬進而使骨形成減少，誘導(dǎo)破骨細胞分化也會使得骨吸收增加[2]。骨質(zhì)疏松癥伴隨著骨髓脂肪含量的變化，當(dāng)前許多學(xué)者則從研究骨髓脂肪含量分數(shù)來間接為診斷骨質(zhì)疏松癥尋找方向。作為世界范圍內(nèi)最常見的代謝性骨病，骨質(zhì)疏松癥及其相關(guān)疾病引起了嚴重的公共衛(wèi)生問題，我國骨質(zhì)疏松癥患者的群體非常大，≥60歲的老年人骨質(zhì)疏松癥的患病率為37.7%，其中女性的患病率(48.4%)明顯高于男性(27.3%)，南方的患病率(39.7%)略高于北方(35.7%)，并隨著年齡的增長而增高[3]，由此引發(fā)許多相關(guān)的并發(fā)癥，特別是脊柱和髖部的骨折，致殘率、致死率都較高，不僅給病人帶來沉重的痛苦，也會給家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。由于骨質(zhì)疏松癥在骨折發(fā)生前通常是無癥狀的，早期診斷無疑是降低骨折風(fēng)險的重要途徑。

2 放射組學(xué)簡介

放射組學(xué)是一個快速發(fā)展的研究領(lǐng)域，在過去十幾年中，隨著計算機模式化識別工具數(shù)量和數(shù)據(jù)集量的增加，依靠計算機圖像處理技術(shù)的醫(yī)學(xué)圖像研究領(lǐng)域也得到顯著發(fā)展。這些促進了定量特征高通量提取過程的開發(fā)，從而將圖像轉(zhuǎn)換為可獲得的數(shù)據(jù)，并對這些數(shù)據(jù)進行分析，得出肉眼不易察覺的圖像紋理特征，用數(shù)據(jù)全面評估疾病狀態(tài)，從而實現(xiàn)準確的疾病診斷和監(jiān)測的目的，這整個研究過程被稱為放射組學(xué)[4]。放射數(shù)據(jù)的分析是繁瑣復(fù)雜的，包含一階、二階以及高階統(tǒng)計量，放射特征包括直方圖特征、基于紋理的特征，基于模型、基于變換以及基于形狀的特征；放射組學(xué)基本工作流程大致包括放射學(xué)特征的提取和選擇、降維及數(shù)據(jù)處理[4-5]。由于放射組學(xué)特征種類復(fù)雜、數(shù)量繁多，不管是對相關(guān)研究的查閱，還是基于對放射組學(xué)研究，都沒有必要掌握每種不同類型特征的具體含義，但熟悉核心原則卻有助于解釋結(jié)果和預(yù)選特定應(yīng)用的特征，并借助機器學(xué)習(xí)處理異構(gòu)數(shù)據(jù)和多維數(shù)據(jù)，以做出更準確的預(yù)測[5]。圖像紋理處理方式多種多樣，關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括紋理分類、分割、合成、檢索、拼接和配準，由此決定紋理分析的方案，可使得研究能夠更加準確、高效[6]。

放射組學(xué)主要用于腫瘤的研究中，基于強度、形狀、大小或體積以及紋理的定量圖像特征提供了關(guān)于腫瘤表型和微環(huán)境的信息[4]，在其它疾病研究方面，慢性阻塞性肺疾病加重過程總是伴隨著放射組學(xué)特征的改變[7]，尤其是近幾年在特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的識別等方面取得明顯進展[8]。由此，放射特征提取可以成為計算機輔助成像方法的寶貴工具，將來還有可能減少不必要的病理活檢。

3 骨質(zhì)疏松癥的常用放射診斷方法

目前臨床運用較為普遍的診斷骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)放射學(xué)檢查方法有X線檢查、DXA、CT等，MRI則運用較少。DXA是診斷骨質(zhì)疏松癥重要的成像工具，也是目前公認的診斷金標準，新的成像技術(shù)也正變得越來越廣泛。下面總結(jié)了骨質(zhì)疏松癥在放射診斷方面的部分現(xiàn)狀和研究進展，以及基于放射組學(xué)圖像紋理分析在骨質(zhì)疏松癥診斷中取得的最新成果。

3.1 普通X線自1895年X線被發(fā)現(xiàn)以來，X線檢查作為臨床常用檢查方法一直沿用至今，也是骨質(zhì)疏松癥的一種常用的初篩方法。骨質(zhì)疏松癥在X線片上主要表現(xiàn)為骨小梁稀疏，骨質(zhì)密度降低[9]，由于沒有統(tǒng)一的客觀量化標準，僅憑醫(yī)生的主觀判斷，對輕微及早期骨質(zhì)疏松癥診斷非常困難。

隨著放射組學(xué)的不斷發(fā)展，Rastegar 等[10]開發(fā)了新的預(yù)測模型，在股骨轉(zhuǎn)子、轉(zhuǎn)子間和頸部中提取了54個紋理特征，證明了使用放射組學(xué)和機器學(xué)習(xí)方法對骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥和正常骨量進行分類的可行性。Palanivel 等[11]利用從Hausdorff維度計算的空隙度，基于多重結(jié)構(gòu)分形方法證明了骨質(zhì)疏松癥引起的微結(jié)構(gòu)變化，有助于識別并早期干預(yù)高骨折風(fēng)險。在口腔牙片的攝影檢查中，Aliaga 等[12]提出了一種新的自動檢測牙科全景片中特定點和線的方法，通過計算相關(guān)的下頜骨指數(shù)(下頜骨皮質(zhì)寬度、下頜骨全景指數(shù)、下頜骨比率、下頜骨皮質(zhì)指數(shù))提出了新的自動圖像處理方法，通過應(yīng)用基于高級圖像分割過程的順序鏈接來處理復(fù)雜圖像，可以準確高效地利用全景X射線圖像檢測早期骨質(zhì)疏松癥。

3.2 DXA為了量化骨密度并為骨質(zhì)疏松癥的診斷尋找客觀標準，DXA自誕生后便很快成為了診斷骨質(zhì)疏松癥的主要方法。骨質(zhì)疏松癥的DXA診斷標準由世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)專家組制定，主要適用于絕經(jīng)后女性和50歲以上男性，定義T值≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松癥，其中T值＝(實測骨密度值-中國正常青年人峰值骨密度值)/中國正常青年人峰值骨密度的標準差(SD)[9]。DXA的測量為面積骨密度，其中包括骨質(zhì)增生等造成的影響，與目前流行的QCT測量椎體骨密度結(jié)果存在一定差別[13]。

骨應(yīng)變指數(shù)(bone strain index，BSI)：近年來，為了評估骨的抗應(yīng)變能力，一種新的基于工程學(xué)中的有限元分析(finite element analysis，F(xiàn)EA)的DXA衍生指數(shù)，即骨應(yīng)變指數(shù)被提出，它包括密度分布、骨幾何形狀和負荷的局部信息，但卻不同于骨密度(bone mineral density，BMD)和骨小梁評分(trabecular bone score，TBS)，并且證明了其對原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的反映能力[14]。TBS是一個與骨微結(jié)構(gòu)相關(guān)的骨紋理參數(shù)，能夠反映圖像的灰階變化，已經(jīng)被用于預(yù)測骨折多年，盡管同樣來自標準DXA圖像，TBS中包含的信息是獨立的，能與BMD和骨折風(fēng)險評估工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)提供的信息互補[15]。最近，Pouilles 等[16]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后早期患有與不患有嚴重椎體骨質(zhì)疏松癥的婦女之間的TBS值沒有顯著差異，在患有嚴重脊椎骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后早期婦女中，除骨密度外，測量TBS的價值似乎相對可以忽略不計，并且認為TBS不太可能在評估骨小梁特性時為骨密度測量提供額外的信息。TBS的運用受到很多具體情況的限定，比如圖像噪聲影響，也不適合身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)極端的患者等[17]。

在放射組學(xué)其它方面，Hong 等[18]基于放射組學(xué)的二維DXA髖部圖像機器學(xué)習(xí)算法挖掘出了與髖部骨折相關(guān)的重要紋理特征，可以提高髖部骨折風(fēng)險的預(yù)測，并且由此得出的骨放射學(xué)評分也是髖部骨折發(fā)生的獨立預(yù)測因子。

3.3 CTCT也是放射影像診斷的常用檢查方法，由于不同制造商生產(chǎn)的CT掃描儀具有系統(tǒng)的CT值偏差，所得組織的CT值可能不完全相同[19]，所以還不能僅僅依靠CT值對骨密度做出準確的判斷，密度校準方法和雙能量技術(shù)的創(chuàng)新增加了骨質(zhì)疏松癥研究的機會。1977年，QCT首次引入并用于骨質(zhì)疏松的診斷，并且可以測量多個部位的骨密度，由于QCT測量的是椎體中央松質(zhì)骨的體積骨密度，不受脊柱退變、側(cè)彎等因素的影響，相較于DXA的面積骨密度，可以讓測量結(jié)果更加客觀準確[20]。高分辨率外周QCT(high resolution peripheral QCT，HR pQCT)是一種QCT技術(shù)，可用于獲取身體外周部位(如橈骨或脛骨)的高分辨率體積圖像，可以同時測量骨小梁和骨皮質(zhì)的骨密度以及骨結(jié)構(gòu)，校準體?？梢杂糜跍y量體積骨密度，從而進行不同的形態(tài)計量分析，用以分析骨結(jié)構(gòu)的連通性以及各向異性，還可以對HR pQCT圖像進行有限元分析，測量骨小梁的生物力學(xué)特性[21]。近年來，雙能計算機斷層CT(dual-energy computed tomography，DECT)也常常用于研究肌肉骨骼疾病，它以兩種不同的X射線能量采集兩幅圖像，以測量X射線光譜中的組織特異性X射線衰減，與QCT相比，DECT的結(jié)果與骨密度高度相關(guān)[22]。

在放射組學(xué)方面，依靠CT圖像診斷骨質(zhì)疏松也取得明顯的進展，通過建立各種模型及機器學(xué)習(xí)的方法，可以將圖像的放射特征作為預(yù)測骨質(zhì)減少及骨質(zhì)疏松的新標志物，作為骨質(zhì)疏松癥的篩查工具[23-24]。Lim等[25]通過對500名患者腹部盆腔CT使用具有放射組學(xué)特征的機器學(xué)習(xí)分析，以及對股骨骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測都表現(xiàn)出較高的有效性，其準確率、特異性和陰性預(yù)測值均在93%以上。Yao等[26]基于雙能譜CT成像提出放射組學(xué)列線圖，結(jié)合了基于水脂成像的雙能譜CT的臨床因素和放射組學(xué)特征，對低骨密度顯示出良好的鑒別能力，并且其表現(xiàn)優(yōu)于放射組學(xué)模型和臨床模型。Jiang等[27]將386個椎體分層隨機分為訓(xùn)練集(n=270)和測試集(n=116)，計算了Hounsfield模型和放射組學(xué)特征模型的靈敏度、特異性、準確性以及受試者特性曲線下面積，發(fā)現(xiàn)基于CT的放射學(xué)特征可以在腰椎手術(shù)前區(qū)分是否患有骨質(zhì)疏松癥，有助于手術(shù)方案的確定。

由于設(shè)備的自身缺陷，單獨的CT檢查有時在骨質(zhì)疏松癥引起的急性和慢性椎體骨折診斷方面會很困難，由此會延誤急性椎體骨折的及時治療。Yang 等[28]發(fā)現(xiàn)基于臨床特征和放射組學(xué)特征的組合列線圖在訓(xùn)練集和驗證集中對區(qū)分急性和慢性骨質(zhì)疏松性椎體骨折有著出色的能力，可能有助于骨折的急性或慢性分期，從而彌補CT檢查設(shè)備的部分不足，能夠幫助臨床醫(yī)生及時評估骨質(zhì)疏松性椎體骨折的具體階段而制定正確的治療方案。但對骨折預(yù)測上，還存在爭議，Dieckmeyer等[29]利用常規(guī)多層螺旋CT整體紋理特征、三維有限元參數(shù)和體積骨密度對椎體骨折進行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)除了體積骨密度，紋理特征和三維有限元分析不能改善偶發(fā)骨折預(yù)測，也有可能應(yīng)在特定椎體水平上進行骨折風(fēng)險評估，但還需更多相關(guān)研究來證實。

3.4 MRI為常用的無輻射檢查方法。MRI提供的高空間分辨率和良好的軟組織對比度，使其成為確定骨髓中脂肪含量和監(jiān)測正常和病理條件下骨髓變化的有效方法[30]。骨髓脂肪的增加可以作為骨小梁組織丟失的指標，基于MRI骨髓脂肪含量測定的研究，包括質(zhì)譜(mass spectrometry，MS)分析法、質(zhì)子磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、MRI水脂分離技術(shù)等[31]。最近發(fā)現(xiàn)，核磁共振的Dixon、T2 mapping、T2＊mapping技術(shù)也可以通過測定腰椎脂肪分數(shù)、T2值及T2＊值反映椎體骨質(zhì)量情況，為骨質(zhì)疏松的全面診斷提供新的影像學(xué)檢測方法[32]。不僅骨髓脂肪含量與骨密度有關(guān)，椎旁肌脂肪浸潤與腰椎骨密度減低也存在一定的相關(guān)性，在控制年齡、性別和BMI后，椎旁肌脂肪浸潤與骨密度呈負相關(guān)，有可能通過研究椎旁軟組織來評估骨質(zhì)疏松的程度[33]。

當(dāng)前，有部分學(xué)者通過研究核磁共振的信號強度來區(qū)分骨密度，ShayganFar等[34]通過研究引入了M評分的切點作為一種新的MRI定量方法，但由于設(shè)備參數(shù)的差異，M評分也會有所不同，這便限制了此方法的應(yīng)用。另外，核磁共振擴散加權(quán)成像表觀擴散系數(shù)、信號強度比也能夠反映患者腰椎骨密度，并且能對椎體的骨質(zhì)疏松程度做出粗略的定量分析[35]。MRI信號強度獲取途徑簡單，如果能夠標準化，也許能夠用于疾病的定量診斷，但還需要更多的相關(guān)研究。

在放射組學(xué)方面，Burian 等[36]基于化學(xué)位移編碼的水-脂肪MRI研究腰椎骨髓的空間異質(zhì)性發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女的骨髓異質(zhì)性增加，紋理參數(shù)可能會提供額外的信息，以檢測和監(jiān)測由年齡或者激素變化引起的椎體骨髓改變。He等[37]基于腰椎T1WI和T2WI的放射組學(xué)模型分析在檢測骨質(zhì)正常、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松發(fā)揮出了巨大的潛力，并且T2WI在診斷骨質(zhì)疏松癥方面也可以提供與T1WI相同的性能，隨著研究群體的擴大和放射組學(xué)特征提取技術(shù)的改進，預(yù)計該方法將在使用放射組學(xué)診斷骨質(zhì)疏松癥方面取得更大的作用。通過比較有與無脆性骨折史個體的MRI圖像紋理特征作為衡量骨骼脆性的指標，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)患有骨折的女性具有更高的對比度和熵，平均角二階矩和反差(值越低表示異質(zhì)性越大)都有所較低，骨折患者的骨小梁紋理異質(zhì)性更大，可以用于識別骨折脆弱患者[38]。最近，Zhao等[39]基于深度學(xué)習(xí)，使用＜20秒的改良Dixon(mDixon)序列，以QCT為參考標準，首次嘗試了使用放射組學(xué)通過骨髓脂肪分數(shù)圖預(yù)測骨質(zhì)疏松癥。

4 小 結(jié)

骨質(zhì)疏松癥的各種診斷技術(shù)正在不斷發(fā)展，放射組學(xué)在骨質(zhì)疏松癥的診斷方面還處于起步階段，圖像提取多依賴于手動分割，但隨著人工智能的飛速發(fā)展，基于放射組學(xué)圖像紋理分析技術(shù)必定會有廣闊的前景。最近，Suri 的研究團隊[40]開發(fā)一種深度學(xué)習(xí)的自動分割系統(tǒng)，能夠在MRI、CT和X射線成像研究中自動快速分割椎骨和椎間盤，預(yù)測的分割掩模計算的放射特征(偏度、峰度、正值像素的平均值和熵)都非常精確，系統(tǒng)能夠自動、快速、準確地在脊柱的所有區(qū)域和多種模式上生成椎骨和椎間盤的分割，從而大大提高工作效率。通過使用各種計算機學(xué)習(xí)方法，在無需額外檢查項目的情況下，使影像圖像能夠提供更多的疾病信息，對骨質(zhì)疏松癥及其它疾病的篩查、診斷以及治療過程的觀察都有著巨大的幫助。