周 順, 錢(qián)慧玲, 彭巧巧, 王浩宇, 葛真真,3, 周鳴強(qiáng),3*, 趙建強(qiáng),, 袁偉成,*

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 手性藥物國(guó)家工程研究中心,四川 成都 610041;2. 成都大學(xué) 高等研究院,四川 成都 610106; 3. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100049)

近20年來(lái),含氟有機(jī)分子在生命科學(xué)和材料科學(xué)中發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用[1-4]。氟具有獨(dú)特的性質(zhì),如氟是電負(fù)性最大的元素,是除氫以外半徑最小的原子,C—F鍵是碳參與的最強(qiáng)單鍵。由于氟的這些特殊性質(zhì),在分子中引入氟原子或者三氟甲基官能團(tuán)通常能明顯地改變分子的物理、化學(xué)和生物性質(zhì)[5]。因此,三氟甲基官能團(tuán)廣泛存在于生物活性分子和先導(dǎo)化合物等諸多醫(yī)藥領(lǐng)域中。如圖1所示,化合物1是胃蛋白酶抑制劑的類似物,可以防止蛋白質(zhì)被快速水解[6]。化合物2為靶向抑制泛素-蛋白酶體降解通路抑制劑,已成功應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療[7]?；衔?是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物依法韋侖,用于預(yù)防和治療人類免疫缺陷病毒(HIV)的感染[8]。

圖1 含三氟甲基手性中心的生物活性分子Figure 1 Bioactive molecules containing trifluoromethyl chiral center

2005年,PRAKASH課題組[9]首次報(bào)道了三氟丙酮酸乙酯與吲哚的不對(duì)稱Friedel-Crafts反應(yīng),得到了一系列含三氟甲基官能團(tuán)的吲哚衍生物。2015年,王銳課題組[10]首次報(bào)道了靛紅衍生的三氟甲基酮亞胺的合成方法,并成功與α,β-不飽和醛反應(yīng)得到[3+2]環(huán)加成產(chǎn)物。除此之外,袁偉成課題組[11]、魯桂課題組[12]和杜大明[13]課題組陸續(xù)報(bào)道了使用三氟乙基靛紅亞胺作為三元合成子與其它親核受體發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)。可以看出,三氟乙胺-靛紅亞胺衍生物作為良好的1,3-偶極子,在構(gòu)建含有三氟甲基立體中心的不對(duì)稱反應(yīng)中得到了研究者的廣泛關(guān)注[14]。因此,設(shè)計(jì)并合成新型的三氟乙基酮亞胺衍生物,使其作為新的1,3-偶極子參與不對(duì)稱反應(yīng)具有重要的科研意義,這不僅可以豐富含三氟甲基立體中心的化合物庫(kù),而且為后續(xù)的生理活性研究提供了新的藥效結(jié)構(gòu)參考。

基于本課題組近年對(duì)含三氟甲基化合物的相關(guān)研究[15-17],本文以苯并噻吩二酮(1)和三氟乙胺(2)為原料,加入四氯化鈦?zhàn)鳛槊撍畡?得到新型苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺衍生物(圖2),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

圖2 苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺的合成路線Figure 2 Synthesis route of benzothiophenone-derived trifluoroethylketimines

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Büchi B-545型顯微熔點(diǎn)儀;Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Daltonics型質(zhì)譜儀。

所用醚類溶劑和甲苯均用金屬鈉和二苯甲酮攪拌浸泡處理后蒸出,氯代溶劑與乙腈經(jīng)氫化鈣干燥后重蒸;其它試劑均購(gòu)于上海畢得、樂(lè)研、上海阿拉丁和麥克林等試劑公司;薄層層析硅膠(300～400目)購(gòu)于青島海洋化工廠;薄層層析硅膠板購(gòu)于煙臺(tái)江友硅膠開(kāi)發(fā)有限公司。

1.2 苯并噻吩衍生酮亞胺的合成(3a～3i)

在反應(yīng)瓶中加入苯并噻吩酮1(5.0 mmol)、三氟乙胺2(7.5 mmol)和無(wú)水二氯甲烷20 mL,氬氣置換反應(yīng)體系后,0 ℃下緩慢滴加無(wú)水四氯化鈦(6 mmol)。滴畢后室溫繼續(xù)攪拌2 h,反應(yīng)完后冰浴下緩慢滴加飽和碳酸鉀(20 mL)淬滅反應(yīng),分離有機(jī)相,二氯甲烷(3×20 mL)萃取水相,合并有機(jī)相后加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL),分離有機(jī)相后加入無(wú)水硫酸鎂干燥,蒸發(fā)濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=10 ∶1,V∶V)得到化合物3。

3a:黃色固體,收率為52%, m.p.119.1～119.8 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.71～7.61(m, 1H), 7.44(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.41～7.34(m, 1H), 4.16～4.02(m, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 187.1, 162.3, 141.8, 137.5, 128.0, 127.9, 127.4, 125.0, 123.9(q,J=278.1 Hz), 58.7(q,J=33.4 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.17; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C10H6F3NOS{[M+H]+}246.0195, found 246.0198。

3b:黃色固體,收率為40%, m.p.121.5～121.7 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.65(d,J=3.6 Hz, 1H), 7.32(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.20(dd,J=7.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.62(q,J=9.6 Hz, 2H), 2.38(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 187.2, 156.9, 137.3, 134.9, 134.0, 128.5, 126.0, 124.8(q,J=277.1 Hz), 123.7, 54.2(q,J=32.8 Hz), 21.0;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -72.32; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C11H9F3NOS{[M+H]+}260.0351, found 260.0351。

3c:黃色固體,收率為34%, m.p. 122.1～122.7 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.80(dd,J=7.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.16(d,J=7.9 Hz, 1H), 4.15～4.01(m, 2H), 2.46(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 183.6, 162.8, 149.6, 142.1, 128.4, 127.8, 125.9, 125.4, 123.9(q,J=278.2 Hz), 58.6(q,J=33.3 Hz), 22.4;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.18; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C11H8F3NOS{[M+H]+}260.0351, found 260.0355。

3d:黃色油狀液體,收率為34%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.79(s, 1H), 7.54(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.35(dd,J=8.1 Hz, 2.1 Hz,1H), 4.13～4.02(m, 2H), 3.01～2.91(m, 1H), 1.28(d,J=2.1 Hz, 3H), 1.26(d,J=2.1 Hz, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 184.4, 163.1, 148.8, 138.9, 136.4, 128.0, 125.7, 124.8, 123.9(q,J=278.0 Hz), 58.6(q,J=33.4 Hz), 33.7, 23.7;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.17; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C13H12F3NOS{[M+H]+}288.0664, found 288.0668。

3e:黃色固體,收率為38%, m.p. 108.5～108.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.86(d,J=8.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=2.2 Hz, 1H), 6.84(dd,J=8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.07(q,J=9.0 Hz, 2H), 3.93(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 182.2, 167.1, 163.0, 144.7, 130.0, 123.9(q,J=278.1 Hz), 121.6, 113.9, 109.7, 58.6(q,J=33.3 Hz), 56.2;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.16; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C11H8F3NO2S{[M+H]+}276.0301, found 276.0303。

3f:黃色固體,收率為54%, m.p. 111.5～111.9 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.95(dd,J=8.5 Hz, 5.4 Hz, 1H), 7.17(dd,J=7.9 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.12～7.02(m, 1H), 4.10(q,J=8.9 Hz, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 182.2, 168.0(d,J=263.9 Hz), 161.5, 144.7(d,J=11.2 Hz), 130.5,(d,J=10.9 Hz), 124.5(d,J=2.5 Hz), 123.7(q,J=278.2 Hz), 115.4(d,J=23.3 Hz), 112.6(d,J=26.2 Hz), 58.6(q,J=33.6 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.16, -95.47; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C10H5F4NOS{[M+H]+}264.0101, found 264.0101。

3g:黃色固體,收率為26%, m.p.117.5～118.3 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.32(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.04(d,J=7.7 Hz, 1H), 4.16～4.04(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.30(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 185.3, 162.6, 141.9, 140.6, 137.0, 131.0, 129.6, 125.4, 124.0(q,J=278.2 Hz), 58.5(q,J=33.1 Hz), 18.6, 18.5;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.22; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C12H11F3NOS{[M+H]+}274.0508,found 274.0509。

3h:黃色固體,收率為31%, m.p.92.5～93.1 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.91～7.82(m, 1H), 7.12～6.98(m, 2H), 4.63(q,J=9.4 Hz, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 185.7, 165.9(d,J=258.5 Hz), 155.3(d,J=2.2 Hz), 139.7(d,J=10.2 Hz), 127.9(d,J=9.7 Hz), 125.0(d,J=3.3 Hz), 124.7(d,J=277.2 Hz), 114.8(d,J=23.0 Hz), 111.6(d,J=26.2 Hz), 54.2(q,J=33.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -72.32, -101.76; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C10H6F4NOS{[M+H]+}264.0101, found 264.0101。

3i:黃色固體,收率為24%, m.p.179.3～179.7 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 9.15(d,J=8.5 Hz, 1H), 8.11(dd,J=8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.86(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.78～7.69(m, 1H), 7.61～7.53(m, 1H), 7.46(dd,J=8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.23～4.10(m, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 184.2, 162.2, 146.2, 138.7, 132.4, 131.1, 130.8, 128.9, 127.3, 123.9(q,J=278.2 Hz), 123.3, 122.1, 121.5, 58.7(q,J=33.3 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -70.08; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C14H8F3NOS{[M+H]+}296.0351, found 296.0350。

1.3 含三氟甲基的多環(huán)雜環(huán)化合物(5)的合成

以有機(jī)堿DABCO為催化劑,二氯甲烷(DCM)為溶劑,室溫下攪拌反應(yīng)24 h,能夠以>20 ∶1dr和88%收率得到含三氟甲基的多環(huán)雜環(huán)化合物5;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.47(s, 1H), 7.41(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.17(dd,J=8.0 Hz, 4.9 Hz, 2H), 6.92(d,J=7.7 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.77(d,J=6.5 Hz, 1H), 4.61(q,J=6.3 Hz, 1H), 3.07(d,J=5.4 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.35(s, 3H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 198.9, 158.17, 145.7, 138.5, 136.5, 133.8, 131.0, 127.9, 127.5, 125.6, 124.9, 124.5(q,J=279.8 Hz), 124.0, 123.6, 111.4, 84.9, 64.0(q,J=31.5 Hz), 53.8, 21.7, 20.8。

2 結(jié)果與討論

2.1 底物拓展分析

從底物的拓展情況可以看出(圖2),當(dāng)苯環(huán)上沒(méi)有取代基時(shí),反應(yīng)能以52%收率得到3a;當(dāng)苯環(huán)為各種給電子取代基(如甲基,異丙基和甲氧基)時(shí),無(wú)論取代基的位置位于何處,反應(yīng)都只能以中等的收率得到3b～3e。當(dāng)苯環(huán)上是吸電子取代的氟時(shí),反應(yīng)能夠以54%收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3f。對(duì)于雙取代的底物,該反應(yīng)也能以中等的收率得到化合物3g和3h。而將共軛體系共軛更大的萘環(huán)取代苯環(huán)后,只能以24%收率得到相應(yīng)產(chǎn)物3i,這可能是由于存在大位阻。

2.2 去芳構(gòu)化環(huán)加成反應(yīng)分析

為了展示新型苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺的應(yīng)用,本文初步嘗試了其和2-硝基苯并呋喃的去芳構(gòu)化環(huán)加成反應(yīng),由圖3可以看出,該反應(yīng)構(gòu)建了含三氟甲基的多環(huán)雜環(huán)化合物。

圖3 苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺和2-硝基苯并呋喃的去芳構(gòu)化[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Figure 3 Dearomatizative [3+2] cycloaddition reaction of 2-nitrobenzofuran and benzothiophenone-derived trifluoroethylketimine

本文以苯并噻吩酮和三氟乙胺為原料,四氯化鈦為脫水劑,在較溫和的條件下反應(yīng),以中等收率得到苯并噻吩酮衍生的三氟乙基酮亞胺(3a～3i)。取代基的電子效應(yīng)與位阻效應(yīng)對(duì)該反應(yīng)影響不大,都能以中等收率得到相應(yīng)產(chǎn)物,具有良好的普適性。同時(shí)嘗試了該亞胺和2-硝基苯并呋喃的去芳構(gòu)化環(huán)加成反應(yīng),構(gòu)建了含三氟甲基的多環(huán)雜環(huán)化合物。該新型三氟乙基酮亞胺不僅豐富了含三氟甲基立體中心的化合物庫(kù),而且可為后續(xù)的生理活性研究提供新的結(jié)構(gòu)參考。