劉 超,聶 源,劉林祥 綜述 朱 萱 審校

肝硬化是由一種或多種病因所致,以肝細(xì)胞壞死、肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生及假小葉形成為病理特征的慢性肝病。其最常見病因仍是慢性乙型病毒性肝炎[1]。肝硬化患者往往普遍存在食管、胃及十二指腸相關(guān)黏膜病變,如食管胃底靜脈曲張、食管炎、胃炎及消化性潰瘍等,常常導(dǎo)致食欲不振、腹脹、反酸、上腹不適等消化道癥狀,且易與肝硬化病變本身癥狀混淆。這些癥狀的嚴(yán)重程度不僅與肝硬化的嚴(yán)重程度密切相關(guān),還會極大影響患者的生活質(zhì)量,甚至危及生命。同時,肝硬化患者合并消化道黏膜病變?nèi)缦⑷?、早癌及癌前病變等也因其發(fā)病率逐漸升高而越來越受到重視。但截至目前,關(guān)于肝硬化患者合并消化道黏膜病變的相關(guān)深入研究較少,國內(nèi)外主要研究僅局限于肝硬化合并消化道黏膜病變的治療方面,對于總體人群發(fā)病率及發(fā)生機(jī)制方面的探討尚且還有很多不足之處?，F(xiàn)就肝硬化患者消化道黏膜病變的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肝硬化合并食管黏膜病變

1.1 流行病學(xué)一項納入126例肝硬化患者的研究[2]顯示:34例患者合并有食管病變,其中Barrett食管與低度異型增生和高度異型增生相關(guān),通常是食管腺癌發(fā)生的最大危險因素。而伴有食管靜脈曲張的Barrett腺癌則是罕見的,研究[3]表明,食管術(shù)后患者無明顯出血及肝硬化失代償事件發(fā)生,在肝硬化患者中對于合并的食管病變進(jìn)行內(nèi)鏡治療是安全有效的。然而,由于該研究納入病例數(shù)較少,關(guān)于肝硬化患者合并食管黏膜病變的總體發(fā)病率仍然需要大樣本量研究進(jìn)一步深入探討。食管鱗狀細(xì)胞癌作為全球范圍內(nèi)最常見食管惡性腫瘤[4],與肝硬化有著共同的重要風(fēng)險因素,如乙醇和吸煙,這也使得肝硬化患者食管惡性腫瘤發(fā)生率較高。一項有關(guān)食管癌手術(shù)患者的Meta分析[5]顯示,肝硬化患者在術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥、腹水和吻合口漏/瘺的可能性更大,術(shù)后30 d病死率更高,但沒有影響90 d或晚期病死率。綜上所述,盡管食管術(shù)后肝硬化患者的30 d病死率較高,但肝硬化可能不會影響患者長期預(yù)后。然而該研究尚未根據(jù)手術(shù)方式以及食管癌類型進(jìn)行分層分析,研究結(jié)果尚有不足之處。而對于肝硬化食管胃靜脈曲張與食管黏膜病變的相關(guān)性仍需大樣本量進(jìn)行研究探討。

1.2 治療關(guān)于肝硬化食管胃靜脈曲張患者合并食管黏膜病變?nèi)缦⑷?、早癌等?nèi)鏡治療,一項最新研究[6]表明,內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)對于肝硬化食管胃靜脈曲張伴發(fā)上消化道早癌、息肉等病變的治療是安全有效的,選擇合適時機(jī)進(jìn)行靜脈曲張內(nèi)鏡下干預(yù),可降低術(shù)后出血等并發(fā)癥風(fēng)險。雖該研究納入病例數(shù)量較少,但在另一項納入174 例肝硬化患者的研究[7]中同樣表明類似的結(jié)論。也有研究[3]表明,內(nèi)鏡治療食管癌時切斷靜脈曲張可以同時治療食管靜脈曲張,但仍需謹(jǐn)慎考慮靜脈曲張大小所致出血風(fēng)險。此外,ESD結(jié)合直接靜脈曲張凝固也是治療伴有食管靜脈曲張的Barrett腺癌的有效方法,但考慮直接靜脈曲張凝固可能所致出血風(fēng)險,有時仍需預(yù)防性硬化術(shù)或套扎術(shù)治療。當(dāng)然,在靜脈曲張治療后的內(nèi)鏡隨訪不僅能檢測靜脈曲張的復(fù)發(fā)情況,還能檢測腫瘤的發(fā)生,但仍需進(jìn)一步前瞻性研究確定食管靜脈曲張是否與食管癌發(fā)生有因果關(guān)系。

2 肝硬化合并胃黏膜病變

2.1 流行病學(xué)近期一項研究[8]顯示,近年來肝硬化患者消化性潰瘍發(fā)病率逐漸上升的趨勢。同樣有研究[9]表明,肝硬化的消化性潰瘍病住院患者從3.9%增加到6.6%,且患有消化性潰瘍病的肝硬化人群的住院病死率是無肝硬化人群的1.79倍,呈現(xiàn)明顯上升趨勢。而關(guān)于肝硬化患者潰瘍率升高的原因尚不清楚,現(xiàn)有研究指出了幾種可能的因素:胃前列腺素E2水平降低,高胃泌素血癥以及繼發(fā)于充血性胃病的胃黏膜防御受損。非甾體抗炎藥的使用和幽門螺桿菌感染已被視作消化性潰瘍的主要風(fēng)險因素,且最近一項Meta分析[10]顯示幽門螺桿菌感染與肝硬化患者消化性潰瘍之間存在弱陽性關(guān)系,雖該研究進(jìn)行了包括樣本量、幽門螺桿菌感染及肝硬化診斷等方面的亞組分析,提高了研究結(jié)果的穩(wěn)健性和可靠性,但該研究尚未控制肝硬化病因及肝功能評分等混雜因素對于消化性潰瘍發(fā)病率的影響,研究結(jié)論仍然需要更多前瞻性研究進(jìn)一步驗證。

此外,還有研究[11]顯示,隨著肝硬化疾病的加重,胃黏膜病理改變程度也有加重趨勢。然而關(guān)于肝硬化患者胃黏膜病理改變?yōu)槲s性胃炎比較復(fù)雜的發(fā)生機(jī)制,需進(jìn)一步深入研究。但關(guān)于胃黏膜病理改變?yōu)殚T脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy,PHG)的發(fā)生機(jī)制,研究[12]顯示可能的原因為門靜脈高壓引起的胃微循環(huán)高動力充血,從而導(dǎo)致微血管上皮細(xì)胞損傷、動靜脈分流、血管壁纖維化和微循環(huán)缺血。而后受損的血管上皮細(xì)胞和缺血性黏膜組織分泌大量失調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞因子,進(jìn)而介導(dǎo)門靜脈高壓誘發(fā)的胃黏膜缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)損傷,引起無菌炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致胃黏膜防御機(jī)制受損和損傷易感性增加,最終導(dǎo)致PHG。此外,氧化亞氮、自由基、腫瘤壞死因子α和胰高血糖素也可能有助于PHG的發(fā)展。

肝硬化門脈高壓患者常伴有食管胃底靜脈曲張及門脈高壓性胃病等改變。日本一項研究[13]表明,PHG患者的食管靜脈曲張患病率顯著高于無PHG患者,并且隨著肝功能Child-Pugh分級惡化,PHG的患病率顯著增加。雖該研究納入樣本量較少,且并非所有病例都能得到隨訪,但仍有大量相關(guān)研究表明類似的結(jié)論。

2.2 治療對于門脈高壓性胃病的治療,研究[14]表明,對于輕度PHG患者尚沒有證據(jù)支持使用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β receptor blockers,NSBB)進(jìn)行初級預(yù)防,而PHG合并靜脈曲張患者則應(yīng)使用NSBB(即使靜脈曲張很小),因為NSBB可能會延緩小靜脈曲張到大靜脈曲張的進(jìn)展。還有研究[15]表明,血氨水平與PHG的存在、嚴(yán)重程度和評分相關(guān),可能的原因在于血氨與門脈高壓和側(cè)支循環(huán)有關(guān),提示對有出血傾向的重度PHG進(jìn)行降氨治療成為一種可能。此外,PHG作為僅次于食管靜脈曲張的第二大消化道出血原因,對繼發(fā)于PHG的急慢性出血的治療,降低門脈高壓的病因治療尤為關(guān)鍵,而諸如NSBB及生長抑素等首選藥物的治療有時仍面臨出血復(fù)發(fā)的較大風(fēng)險,因此內(nèi)鏡或介入手術(shù)聯(lián)合藥物治療有時也是有效的選擇。

同樣,對于肝硬化食管胃靜脈曲張患者合并胃黏膜病變時,內(nèi)鏡下治療風(fēng)險依舊更高。雖然EMR、ESD等內(nèi)鏡技術(shù)已廣泛應(yīng)用于消化道黏膜病變的治療,但對于肝硬化食管胃靜脈曲張患者合并胃黏膜病變?nèi)缦⑷狻⒃绨┑鹊木C合治療策略上,依舊需要重點考慮幾個因素[16]:第一,肝硬化患者肝功能異常所致的血小板減少或凝血功能下降可能加重手術(shù)出血風(fēng)險;第二,對于黏膜病變與靜脈曲張的位置關(guān)系,也可能影響手術(shù)方式的選擇及預(yù)后;第三,對于黏膜病變與靜脈曲張治療時機(jī)的選擇(在充分評估患者靜脈曲張嚴(yán)重程度后),同樣是降低出血風(fēng)險等手術(shù)并發(fā)癥的關(guān)鍵。當(dāng)然,治療后的定期隨訪同樣不容忽視。

3 肝硬化合并小腸黏膜病變

3.1 流行病學(xué)Aoyama et al[17]通過運(yùn)用膠囊內(nèi)鏡技術(shù)觀察肝硬化患者小腸的表現(xiàn)顯示,肝硬化與門脈高壓性小腸病(portal hypertensive enteropathy,PHE)的密切關(guān)系。還有研究[18]表明,PHE的總體患病率從40.0%～96.8%不等,差異可能在于研究方法的不同,尤其是在納入和排除標(biāo)準(zhǔn)等方面。關(guān)于PHE相關(guān)風(fēng)險因素,一項回顧性研究[19]表明,肝功能(Child-Turcotte-Pugh,CTP)評分和PHE的存在之間有很強(qiáng)的相關(guān)性,且有研究[20]表明靜脈曲張的惡化是PHE惡化的獨(dú)立預(yù)測因子,但考慮該研究納入樣本量的缺乏,研究結(jié)果仍然值得推敲。此外還有研究[21]顯示:小腸黏膜病變多發(fā)于空腸,但因該研究組病例數(shù)過少,研究結(jié)論外推需待進(jìn)一步大樣本量研究深入探討。

門脈高壓性小腸病的主要機(jī)制是肝硬化時由于菌群移位導(dǎo)致了結(jié)構(gòu)和功能的改變使得腸黏膜通透性增加,其最主要病因仍是門靜脈高壓。

3.2 治療關(guān)于治療方面,目前主要治療目標(biāo)主要在于降低門靜脈高壓等病因治療,但諸如非選擇性β受體阻滯劑或生長抑素等藥物治療的益處尚未在PHE中得到廣泛研究。此外,研究[22]表明,對肝硬化患者食管胃底靜脈曲張硬化術(shù)治療后隨訪觀察顯示,門靜脈高壓性小腸病反而加重,研究者認(rèn)為這種現(xiàn)象可能和側(cè)枝分流減少有關(guān),但由于小腸出血風(fēng)險的增加以及該小樣本量研究的局限性影響,有時硬化治療的必要性仍需值得深思。

4 肝硬化合并結(jié)直腸黏膜病變

4.1 流行病學(xué)近年來,中國結(jié)直腸息肉、早癌等黏膜病變發(fā)病率不斷上升。研究[23]顯示,肝硬化與大腸腺瘤-癌序列密切相關(guān),更有數(shù)據(jù)表明,肝硬化患者結(jié)腸癌的風(fēng)險是普通人群的2.04倍。一項基于丹麥人群的隊列研究[24]表明:肝硬化患者30 d病死率為普通人群的2.59倍,結(jié)直腸癌手術(shù)風(fēng)險更是普通人群的2倍之多,另一方面,基于內(nèi)鏡治療相關(guān)風(fēng)險因素,上述肝硬化合并胃黏膜病變依然值得借鑒。然而,肝硬化食管胃靜脈曲張與結(jié)直腸癌等黏膜病變的相關(guān)性目前尚未有研究具體表明。

此外,一項回顧性研究[25]表明,多達(dá)91.3%的肝硬化患者結(jié)腸鏡下有異常表現(xiàn),然而有關(guān)肝硬化結(jié)腸黏膜病變的發(fā)病率可能受診斷標(biāo)準(zhǔn)及檢查方法不同的影響,總體而言,肝硬化患者中PHC患病率在3%～84%之間變化。目前普遍認(rèn)為,PHC形成的根本原因是門靜脈壓力異常升高的高動力循環(huán),肝硬化時肝內(nèi)門靜脈阻塞,引起門靜脈系統(tǒng)充血及側(cè)枝循環(huán)形成,其發(fā)生機(jī)制可能與門靜脈高壓和腸黏膜血管血流的局部變化密切相關(guān)。然而目前鮮有研究報道PHC與肝功能CTP嚴(yán)重程度評分、靜脈曲張之間的強(qiáng)相關(guān)性。此外,還有研究[26]表明,PHC與門脈壓力及肝硬度無明顯相關(guān)性,但局限性在于排除了無靜脈曲張的肝硬化患者。同樣在前所述回顧性研究中表明,PHC的發(fā)病率與食管靜脈曲張嚴(yán)重程度雖有相關(guān)趨勢,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與病例數(shù)較少有關(guān)。PHC的發(fā)病率與肝硬化患者靜脈曲張的相關(guān)性仍需大樣本量病例研究進(jìn)一步驗證。

4.2 治療對于肝硬化食管胃靜脈曲張患者同時伴有PHC的治療策略,主要在于針對肝硬化原發(fā)病基礎(chǔ)上降低門脈高壓病因治療。此外,長效奧曲肽等血管活性藥物對于PHC所致消化道出血可能是個不錯的選擇。

5 治療及預(yù)后

肝硬化患者食管靜脈曲張的患病率在40%～95%之間變化,關(guān)于同時合并消化道黏膜病變的靜脈曲張患者的內(nèi)鏡治療及預(yù)后相關(guān)影響因素,研究[27]表明,內(nèi)鏡下治療包括 ESD 和 EMR,對于伴發(fā)食管胃底靜脈曲張的消化道早癌可不增加靜脈曲張的出血風(fēng)險。而對于靜脈曲張的內(nèi)鏡下治療方式的選擇,硬化術(shù)及套扎術(shù)均可對曲張靜脈進(jìn)行有效治療預(yù)防出血,但也有研究[28]提出,在早期食管癌行 EMR 或 ESD 治療前進(jìn)行食管靜脈曲張的硬化術(shù)治療可能會導(dǎo)致黏膜下纖維化或瘢痕形成,從而使 EMR 或 ESD 治療更加困難,主要原因可能在于靜脈曲張與黏膜病變位置相近的影響。綜合來看,在此類患者中,套扎術(shù)治療療效往往優(yōu)于硬化術(shù),可在治療食管靜脈曲張時不易產(chǎn)生粘連及瘢痕。

總體而言,肝硬化食管胃靜脈曲張同時伴有消化道黏膜病變的內(nèi)鏡下治療,仍然具有很大的挑戰(zhàn)性,需要在切除消化道黏膜病變前,充分評估患者肝功能、凝血功能以及手術(shù)耐受等情況,并且關(guān)注曲張靜脈與消化道黏膜病變的位置關(guān)系,同時內(nèi)鏡評估靜脈曲張嚴(yán)重程度及出血風(fēng)險, 選擇最佳的手術(shù)方式與合適的治療時機(jī),最后進(jìn)行術(shù)后內(nèi)鏡隨訪,觀察曲張靜脈情況及消化道黏膜病變切除預(yù)后情況。此外,對于消化道黏膜病變的大小、數(shù)量以及組織學(xué)形態(tài)等復(fù)雜因素對于治療及預(yù)后的影響,還需待更進(jìn)一步深入研究探討。

6 總結(jié)與展望

隨著中國肝硬化及消化道黏膜病變發(fā)病率逐漸上升,對于合并消化道黏膜病變的肝硬化患者的規(guī)范化治療迫切需要綜合一體化管理,然而目前關(guān)于發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)等尚未有相關(guān)指南明確表明,但越來越多的研究已經(jīng)致力于相關(guān)發(fā)病機(jī)制與臨床診療等工作中。當(dāng)肝硬化患者同時合并有消化道黏膜病變時,相較于單一病種的臨床診療工作雖面臨著巨大的風(fēng)險與挑戰(zhàn),但總體而言,其一體化綜合管理或?qū)⒅鸩匠蔀橹髁靼l(fā)展趨勢。