摘要? 羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）屬于乳酸菌，是人類和動(dòng)物胃腸道中乳桿菌屬的主要物種之一。綜述來(lái)源于羅伊氏乳桿菌的活性代謝物，包括其在不同培養(yǎng)基中的培養(yǎng)物、代謝物、非活菌株和無(wú)細(xì)胞上清液。從益生菌、醫(yī)藥應(yīng)用、食物保存3個(gè)方面系統(tǒng)分析羅伊氏乳桿菌活性代謝產(chǎn)物的應(yīng)用，為源于羅伊氏乳桿菌的活性物質(zhì)的潛在應(yīng)用研究提供參考。

關(guān)鍵詞? 羅伊氏乳桿菌；活性代謝物；應(yīng)用

中圖分類號(hào)? TS201.3? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? 文章編號(hào)? 0517-6611（2024）01-0001-06

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2024.01.001

開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Active Substances from Lactobacillus reuteri and Their Potential Applications

TIAN Zhao-hong

（Yulin Food and Drug Inspection and Testing Center，Yulin，Guangxi 537000）

Abstract? Lactobacillus reuteri belongs to the lactic acid bacteria and is one of the main species of Lactobacillus in the human and animal gastrointestinal tract. This paper reviews the active metabolites of Lactobacillus reuteri， including their cultures， metabolites， inactive strains， and cell-free supernatants in different media， systematically analyzes the application of active metabolites of Lactobacillus reuteri from three aspects： probiotics， pharmaceutical applications， and food preservation， so as to provide reference for the potential application research of active substances derived from Lactobacillus reuteri.

Key words? Lactobacillus reuteri;Active metabolite;Application

基金項(xiàng)目? 廣西科技基地和人才專項(xiàng)（桂科AD22080002）。

作者簡(jiǎn)介? 田兆紅（1968—），女，廣西玉林人，副主任藥師，從事食品藥品質(zhì)量分析研究。

收稿日期? 2023-01-02

羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）屬于乳酸菌，是人類和動(dòng)物胃腸道中乳桿菌屬的主要物種之一，屬于乳桿菌的專性異源發(fā)酵群，可以基于磷酸酮酶的代謝途徑來(lái)利用碳水化合物，可以單獨(dú)發(fā)酵葡萄糖，并產(chǎn)生最終產(chǎn)物乳酸、乙醇和CO2。1965年Reuter［1］將該物種重新分類為“發(fā)酵乳桿菌生物型II”。1980年Kandler等［2］發(fā)現(xiàn)了羅伊氏乳桿菌和其他發(fā)酵乳桿菌生物型之間的顯著差異，并最終將其確定為一個(gè)獨(dú)特的物種，并以發(fā)現(xiàn)者Gerhard Reuter的名字將該物種命名為“Reuteri”。羅伊氏乳桿菌是唯一一種在各種動(dòng)物腸道中構(gòu)成18種主要乳酸桿菌“主要成分”的細(xì)菌［3］。在動(dòng)物和人類中，羅氏乳桿菌可以在出生和哺乳過(guò)程中通過(guò)乳腺導(dǎo)管從母親傳播給新生動(dòng)物或嬰兒。然而不同來(lái)源的羅氏乳桿菌菌株表現(xiàn)出宿主特異性定殖特征。羅伊氏乳桿菌菌株為革蘭氏陽(yáng)性，其細(xì)胞是略微不規(guī)則的彎曲棒，末端呈圓形，大小通常為（0.7～1.0）μm×（2.0～3.0）μm［4］。該研究以物質(zhì)為線索，回顧了來(lái)源于羅氏乳桿菌的活性物質(zhì)及其應(yīng)用，包括羅伊氏菌素（Reuterin、Reutericin、Reutericyclin）、胞外多糖、有機(jī)酸和菌株（活菌和非活菌）等，以期為源于羅伊氏乳桿菌的活性物質(zhì)的潛在應(yīng)用研究提供參考。

1? 來(lái)源于羅伊氏乳桿菌活性物質(zhì)

1.1? Reuterin

Reuterin，即3-乳醛（3-HPA），由Geoffrey于1742年首次觀察到，由Nef［5］首次描述。直到1910年，Voisenet［6］發(fā)現(xiàn)，在甘油發(fā)酵過(guò)程中，3-HPA作為中間體在甘油脫水酶催化下形成。Reuterin最獨(dú)特和吸引人的特點(diǎn)是其強(qiáng)大的抗菌活性。Reuterin的生產(chǎn)涉及兩步酶促反應(yīng)［7］，其中甘油首先由甘油脫水酶脫水生成Reuterin［8］；同時(shí)糖酵解產(chǎn)生的NADH / H +被氧化成NAD +。其次，如果供給過(guò)量的葡萄糖，一部分Reuterin被NAD +依賴的氧化還原酶進(jìn)一步還原為甘油發(fā)酵的終產(chǎn)物1，3 -丙二醇［9］，剩余的則在溶液中積累。

1.2? Reutericin

Reutericin 是細(xì)菌產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)類毒素，能抑制與其相似或密切相關(guān)的細(xì)菌菌株的生長(zhǎng)。羅伊氏乳桿菌L22可產(chǎn)生抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌作用［10］物質(zhì)，可以引起細(xì)胞抑制和細(xì)胞死亡。另一株羅伊氏乳桿菌菌株被發(fā)現(xiàn)在生物聚合物膜中產(chǎn)生Reutericin，可使細(xì)菌完全抑制一周［11］。來(lái)源于紅高粱ogi的羅伊氏乳桿菌產(chǎn)生的細(xì)菌素抑制了分離自白玉米o(hù)gi的羅伊氏乳桿菌的生長(zhǎng)［12］。研究最深入的是Reutericin 6，它是一種環(huán)狀I(lǐng)I類細(xì)菌素，主要針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和密切相關(guān)的乳桿菌物種［13］。1991年首次被報(bào)道為羅伊氏乳桿菌LA6菌株的代謝產(chǎn)物［14］，該菌株從人類嬰兒糞便中分離出來(lái)。純品Reutericin 6為疏水性蛋白，分子量為5.6 kD［15］。發(fā)現(xiàn)其對(duì)商業(yè)菌株包括嗜酸乳桿菌、德氏乳桿菌保加利亞亞種和乳酸亞種具有溶菌作用。這種環(huán)狀蛋白的抗菌機(jī)制被認(rèn)為是在靶細(xì)菌的細(xì)胞膜上形成孔道，引起膜去極化和小細(xì)胞成分外排，導(dǎo)致細(xì)胞死亡［13，15］。

1.3? Reutericyclin

Reutericyclin是第一個(gè)從乳酸菌羅伊氏乳桿菌LTH2584中分離的低分子量抗生素。它是一種天然存在的、兩親性的、具有黃褐色（其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1）的特特拉姆酸液體［16］。羅伊氏乳桿菌LTH2584存在于酸面團(tuán)中，在酸面團(tuán)發(fā)酵過(guò)程中能夠原位產(chǎn)生Reutericyclin。其他來(lái)源相同的菌株如TMW1.106、TMW1.112和TMW1.656也能產(chǎn)生Reutericyclin。Reutericyclin有助于羅伊氏乳桿菌在生面團(tuán)中的穩(wěn)定存在［17-18］。據(jù)報(bào)道，它對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性菌具有殺菌和抑菌活性，包括乳酸菌、枯草芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌和無(wú)害李斯特菌，但不影響革蘭氏陰性菌［18］。其作用方式是作為質(zhì)子離子載體，將質(zhì)子跨過(guò)細(xì)胞膜，耗散跨膜pH電位［19］。

1.4? 胞外多糖EPS

關(guān)于羅伊氏乳桿菌合成EPS的早期報(bào)道是在1998年［20］，其中菌株reuteri LB 121在蔗糖培養(yǎng)基中同時(shí)產(chǎn)生葡聚糖和果聚糖，但在棉子糖中只產(chǎn)生果聚糖。截至目前，發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)EPS都是同型多糖。EPS在保護(hù)細(xì)胞免受干燥、吞噬作用和噬菌體攻擊、參與金屬離子的攝取、提供更高的氧張力、作為黏合劑、植物和細(xì)菌之間的相互作用以及黏細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的發(fā)育系統(tǒng)中可能非常重要［21］。EPS在發(fā)酵食品［22］的流變行為和質(zhì)地中起著關(guān)鍵作用，并提高了保質(zhì)期。EPS的一些健康促進(jìn)活性已被提出，包括免疫調(diào)節(jié)活性［22］、抗氧化潛力［22］、抗病毒［23］、抗癌［24］和益生潛力［25］。

1.5? 有機(jī)酸

作為一種乳酸菌，羅伊氏乳桿菌可以產(chǎn)生多種有機(jī)酸，如乳酸、乙酸、甲酸、丁酸、苯乳酸、丙酸、咖啡酸、羥基苯基乳酸、羥基苯基苯甲酸和脂肪酸等。其抗菌特性與有機(jī)酸的酸化作用有關(guān)，從而抑制腐敗菌的生長(zhǎng)。其中，3-苯基乳酸（PLA）由于其有效的抗菌活性，是一種廣譜抗菌化合物而引起了人們極大的興趣。羅伊氏乳桿菌在添加苯丙氨酸的MRS培養(yǎng)基中可以形成3 -苯基乳酸［ 26 ］。

1.6? 細(xì)胞及其相關(guān)物

雖然不屬于傳統(tǒng)的代謝物，但細(xì)胞（或菌株）是來(lái)源于羅伊氏乳桿菌的重要物質(zhì)，在各個(gè)領(lǐng)域得到應(yīng)用。由活細(xì)胞通過(guò)加熱或噴霧干燥制備的非活細(xì)胞在臨床領(lǐng)域得到應(yīng)用。羅伊氏乳桿菌DSMZ 17648被證實(shí)有潛力作為一種新的方式來(lái)減少幽門螺旋桿菌的負(fù)荷［27］。給予熱滅活的羅伊氏乳桿菌GMNL-263可以顯著下調(diào)肥胖大鼠的體脂和防止心肌細(xì)胞損傷［28］。它可以重新激活I(lǐng)GF1R / PI3K / Akt細(xì)胞存活途徑，減少高脂飲食喂養(yǎng)的倉(cāng)鼠心臟中脂肪誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡［29］。該菌株在改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠的代謝功能方面也表現(xiàn)出類似的效果［30］，并且可以通過(guò)TGF-β抑制減輕高脂飲食倉(cāng)鼠肝臟和心臟的纖維化作用［31］。羅伊氏乳桿菌ATCC-PTA-6475的裂解物可以上調(diào)宿主催產(chǎn)素，與活細(xì)胞的功能相同［32］。

1.7? 其他活性代謝物

羅伊氏乳桿菌的其他活性代謝產(chǎn)物，如二氧化碳、乙醇、過(guò)氧化氫、乙偶姻、雙乙酰［33］等，可能具有生物防腐作用。有報(bào)道羅伊氏乳桿菌可以將組氨酸轉(zhuǎn)化為組胺［34］。組胺具有重要的生理功能，包括抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生和腸道炎癥［35］。

2? 羅伊氏乳桿菌活性代謝產(chǎn)物的應(yīng)用

來(lái)源于羅伊氏乳桿菌的活性代謝物的應(yīng)用是由其性質(zhì)決定的。作為益生菌，臨床上用作補(bǔ)充劑或藥物以及作為食品保鮮劑最為常見(jiàn)。

2.1? 羅伊氏乳桿菌作為益生菌

一些菌株如LR5、LR6、LR9、Pg4和ATCC 55730［36-38］等已被證明能夠耐受低pH、膽鹽和十二指腸液，可以通過(guò)胃腸道的上部而存活。一些羅伊氏菌通過(guò)產(chǎn)生抗菌物質(zhì)發(fā)揮益生菌作用，例如DPC16、DSM 20016和JCM 1112產(chǎn)生Reuterin［39］，RC-14產(chǎn)生H2O2。許多菌株通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)排斥作用為宿主提供益處，如羅伊氏菌ATCC 55730［40］，這需要相對(duì)較強(qiáng)的疏水特性，以便其容易黏附在腸道并居住在腸道中［36］。菌株的免疫調(diào)節(jié)可能對(duì)宿主有益。據(jù)報(bào)道，ATCC 55730、ATCC PTA 6475、100-23和CRL1324等菌株在人的［41-45］和動(dòng)物細(xì)胞中觸發(fā)免疫反應(yīng)。表1列出了一些具有免疫調(diào)節(jié)特性的菌株及其對(duì)應(yīng)的模式。

作為益生菌，羅伊氏菌株在人和動(dòng)物中都已有應(yīng)用。它主要對(duì)人類腸道、泌尿生殖道或口腔有益處。傳統(tǒng)的腸道益生菌是酸奶等乳制品［52］。食用含有羅伊氏乳桿菌的酸奶顯著減少了變形鏈球菌的口腔攜帶［53］。服用NCIMB 30242菌株膠囊有利于改善胃腸道健康狀況［54］。在非乳制品中的應(yīng)用，如制成燕麥奶［55］和杏仁奶［56］。此外，它還可用于功能性食品，如樺木基益生菌發(fā)酵飲料［57］、奶油［58］和高膽固醇血癥成人酸奶配方［59］。該菌株被用作泌尿生殖道益生菌，其形式為陰道內(nèi)膠囊、栓劑［60］，以防止病原體如GBS定植［44］，可以替代抗生素治療齲齒、牙齦炎和慢性牙周炎的新模式［61-64］，用于抑制產(chǎn)生口腔異味的細(xì)菌以改善口臭［65］。

在動(dòng)物中，羅伊氏乳桿菌益生菌可以促進(jìn)生長(zhǎng)，提高飼料利用效率，防止腹瀉，并調(diào)節(jié)家禽和/或家畜的免疫系統(tǒng)［66］；顯著提高沙門氏菌誘導(dǎo)的雞白痢感染模型的存活率，并有望改善E.艾美球蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)性感染肉雞的腸道健康和生長(zhǎng)性能［67］。

2.2? 醫(yī)藥應(yīng)用

羅伊氏乳桿菌的藥物應(yīng)用是治療容易暴露于細(xì)菌感染的系統(tǒng)中的疾病，如口腔、皮膚、傷口、胃腸道和泌尿生殖道。一項(xiàng)關(guān)于DSM 17938菌株治療兒童腹瀉疾病的薈萃分析顯示，它減少了腹瀉的持續(xù)時(shí)間，增加了治愈的機(jī)會(huì)。在預(yù)防性環(huán)境中，羅伊氏乳桿菌有可能降低其他健康兒童社區(qū)獲得腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)［68］，該菌株具有降低壞死性小腸結(jié)腸炎和晚發(fā)型敗血癥風(fēng)險(xiǎn)的潛力［69］。

在抗幽門螺桿菌的治療中，益生菌如乳酸桿菌GG［70］已被證明可以減輕胃炎的嚴(yán)重程度。Goossens 總結(jié)了胃腸病學(xué)中的益生菌，其中治療和抗幽門螺桿菌不包括羅伊氏乳桿菌［71］。因此，近年來(lái)羅伊氏乳桿菌已用于幽門螺桿菌引起的胃炎、胃和十二指腸潰瘍以及胃惡性腫瘤的治療。羅伊氏乳桿菌也是一個(gè)很好的候選輔助治療［72］。截至目前，ATCC 55730［ 73-75］、DSM 17938［ 76-77］、ATCC PTA 6475［78-79］菌株被報(bào)道可作為抗幽門螺桿菌治療的補(bǔ)充。與三聯(lián)療法相比，補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌使根除率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率低。一些試點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，非活細(xì)胞（菌株DSMZ 17648）能有效控制幽門螺桿菌［27，80］。與活的益生菌細(xì)胞相比，非活細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)是儲(chǔ)存和運(yùn)送要求較低，保質(zhì)期延長(zhǎng)，生產(chǎn)成本降低［27］，可以拓寬羅伊氏乳桿菌的應(yīng)用模式。

該菌在泌尿生殖道的應(yīng)用主要用于婦科疾病如陰道病。目前只有極少數(shù)菌株進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。RC-14是目前報(bào)道最多的株［60，81-86］，PBS072株［87］也在其中?？蓡为?dú)使用，也可作為補(bǔ)充劑或與其他益生菌以陰道膠囊、栓劑［ 60］或口服［ 81-82］的形式混合使用，它可以減少婦女的陰道病原體定植率，是一種替代的、無(wú)副作用的治療方法。

據(jù)報(bào)道，羅伊氏乳桿菌GMNL-89具有抗炎活性［88］。它可以用來(lái)治療和/或緩解與炎癥相關(guān)的疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。KCTC-10301BP和GMNL-89菌株可用于預(yù)防和/或治療肥胖或糖尿?。?89-90］。DSM 122460菌株對(duì)治療特應(yīng)性皮炎有益［91 ］。DSM 17938菌株可能是一個(gè)有用的補(bǔ)充，為全身性鎳過(guò)敏綜合征患者，以恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)的條件［92］。ATCC 55730菌株用于預(yù)防IgE相關(guān)性濕疹［93］。

2.3? 食物保存

在食品保藏領(lǐng)域，羅伊氏菌株的強(qiáng)力抗菌活性是必要的。在某些情況下，低酸度利于食品保存，然而這可能會(huì)改變食物的味道。在添加甘油的食品發(fā)酵中產(chǎn)生的Reuterin 看起來(lái)很有吸引力，前提是不對(duì)食品的生化、物理和感官特性產(chǎn)生負(fù)面影響。INIA P572株已被證明具有這些優(yōu)異的性能［94］。然而，如果僅僅利用Reuterin 優(yōu)良的抗菌性能，它只是一種食品添加劑。因此，提出了一種新的生物保鮮劑系統(tǒng)，由含有羅伊氏乳桿菌和甘油的海藻酸鈉涂層組成。為了控制腐敗細(xì)菌和真菌的生長(zhǎng)，羅伊氏乳桿菌可以添加在食品加工過(guò)程中，它發(fā)酵食品本身［95］，也可以被添加到薄膜中并進(jìn)一步用于控制無(wú)害李斯特菌［12］。羅伊氏乳桿菌在食品保鮮中的應(yīng)用見(jiàn)表2。

4? 展望

羅伊氏乳桿菌是唯一能使多種動(dòng)物腸道中存在的主要乳酸桿菌物種成為“主要成分”的細(xì)菌［13］。源自羅伊氏乳桿菌的活性物質(zhì)在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)對(duì)人類和動(dòng)物有益。除了輕微的副作用，如腹脹、脹氣等，羅伊氏乳桿菌將在益生菌、生物保鮮劑和疾病治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。作為益生菌，可用于腸道功能失調(diào)的人群，如嬰幼兒或剛剛接受過(guò)長(zhǎng)期抗生素治療的人群，盡管已有研究證明其安全性，但還需要長(zhǎng)期的后續(xù)安全評(píng)估。一些菌株如RC-14已經(jīng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其在治療疾病中的廣泛應(yīng)用，如陰道炎等。其他菌株也顯示出良好的臨床治療效果，但尚需要進(jìn)一步研究。非活性菌株及其應(yīng)用的研究才剛剛起步，值得進(jìn)一步研究?？傊?，來(lái)源于羅伊氏乳桿菌的活性物質(zhì)的應(yīng)用具有研發(fā)前景、值得期待。

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