基于Meta 分析構(gòu)建早產(chǎn)兒母親泌乳建立風(fēng)險預(yù)測評分模型

孫菲，劉敏，胡珊珊，吳蕾，劉君，李萍

（1.江南大學(xué)無錫醫(yī)學(xué)院，江蘇 無錫 214122；2.無錫市婦幼保健院a.護(hù)理部；b.產(chǎn)科；c.新生兒科，江蘇 無錫 214002）

泌乳建立是指從分娩后到日均泌乳量≥500 mL的階段[1]，是泌乳由內(nèi)分泌控制轉(zhuǎn)變?yōu)樽苑置诳刂频倪^程， 早產(chǎn)兒母親應(yīng)在分娩后10～14 d 達(dá)到該泌乳量閾值。 研究顯示早產(chǎn)兒母親泌乳建立失敗發(fā)生率為38%～59.7%， 成功泌乳建立的早產(chǎn)兒母親比泌乳建立失敗早產(chǎn)兒母親的純母乳喂養(yǎng)率高約3倍[2-4]，泌乳建立對維持短期和長期充足的泌乳量有重要意義。為此，專家呼吁對泌乳建立風(fēng)險人群進(jìn)行篩查， 并對高危人群提供額外的泌乳支持以降低泌乳建立失敗率[5]。 近年來，關(guān)于泌乳建立影響因素的研究較多，但各研究得出的獨立風(fēng)險因素有差別，單項研究影響因素分析欠全面[6-7]，對泌乳建立風(fēng)險識別的指導(dǎo)性不足。目前，也缺乏易于臨床使用的早產(chǎn)兒母親泌乳建立風(fēng)險預(yù)測模型。 因此， 本研究基于Meta 分析構(gòu)建早產(chǎn)兒母親泌乳建立風(fēng)險預(yù)測評分模型，以期彌補單項研究預(yù)測因素不全面、樣本量較少等問題， 為早期識別早產(chǎn)兒母親泌乳建立高危人群提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 Meta 分析

1.1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）觀察性研究， 包括現(xiàn)橫斷面研究、 病例對照研究和隊列研究等；（2）研究對象為早產(chǎn)兒母親；（3）研究涉及泌乳建立影響因素。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的研究；（2）無法獲取全文的文獻(xiàn)；（3）質(zhì)量評價為低等級的文獻(xiàn)。

1.1.2 檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、CINAHL、The Cochrane Library、Embase、 維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2022 年3 月；查閱主題詞表和相關(guān)文獻(xiàn)確定主題詞和自由詞， 根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫檢索式的構(gòu)建方式， 將主題詞和自由詞用布爾邏輯運算符進(jìn)行連接，并及時調(diào)整檢索策略以確保查全。中文檢索詞為：“母親/產(chǎn)后/產(chǎn)婦”“泌乳建立/泌乳不足/乳量/奶量/產(chǎn)量/泌乳量/產(chǎn)奶量/乳汁供應(yīng)/維持泌乳/建立母乳喂養(yǎng)/泌乳障礙”“因素/相關(guān)因素/影響因素/危險因素/保護(hù)因素/預(yù)測因素”； 英文檢索詞為：“Mother*/Maternal/Postnatal”“coming to volume/milk output/Lactation Disorder*/ Hypogalactia*/Disorder*, Lactation/ the establishment of lactation/Insufficient Lactation/lactation insufficiency/Milk Volume*/milk yield/lactation yield/milk production/production of milk/milk supply/maintain lactation/establish* breastfeed*Breast Milk Provision/”“factor/predict* factor /risk factor/protect* factor”； 同時將符合要求的參考文獻(xiàn)納入進(jìn)行補充。

1.1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 采用Endnote 軟件刪除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)， 再由2 名已學(xué)習(xí)過循證護(hù)理學(xué)的研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)初篩通過閱讀標(biāo)題和摘要完成，文獻(xiàn)復(fù)篩通過仔細(xì)閱讀全文完成， 最后交叉核對納入的文獻(xiàn)，如有分歧，需第3 名研究員協(xié)助判斷；用自行設(shè)計的表格提取資料，包括作者、年份、樣本量、泌乳建立失敗人數(shù)和影響因素等。

1.1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）對橫斷面研究質(zhì)量評價工具，包括11 個項目[8]，評價者對每個評價項目做出“是”、“否”、“不清楚”判斷；“是”為1 分，總分11 分，0～3 分為低等質(zhì)量，4～7 分為中等質(zhì)量，8～11 分為高質(zhì)量。 病例對照研究和隊列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行質(zhì)量評價[9]，NOS包括研究人群選擇、可比性、暴露或結(jié)果3 方面，滿分為9 分，0～4 分為低等質(zhì)量，5～6 分為中等質(zhì)量，≥7 分為高質(zhì)量。

1.2 模型構(gòu)建 將Meta 分析得到的危險因素作為自變量， 早產(chǎn)兒母親泌乳建立失敗發(fā)生率作為因變量。模型中各危險因素的回歸系數(shù)β 為Meta 分析中對應(yīng)危險因素OR 值的自然對數(shù)， 計算公式為β=ln（OR）。 常數(shù)項α 為此次調(diào)查早產(chǎn)兒母親泌乳建立失敗發(fā)生率與未發(fā)病率比值的自然對數(shù)， 計算公式α=ln[P/（l-P）]。 早產(chǎn)兒母親泌乳建立風(fēng)險模型為logit（P）=α+β1X1+β2X2+β3X3+……+βnXn，其中Xn表示第n 個危險因素，βn表示第n 個危險因素的回歸系數(shù)[10]。

1.3 資料收集 采用便利抽樣方法， 選取2022 年3—9 月在無錫市某三級甲等婦幼保健院分娩的早產(chǎn)母親為調(diào)查對象。樣本量計算為自變量的10 倍加上20%的流失率， 計算得出本研究驗證組樣本量為96 名。 本研究調(diào)查139 名早產(chǎn)兒母親，中途退出16名，因信息不全剔除11 名，最終回收有效問卷112份，有效回收率為80.6%。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）早產(chǎn)兒母親（28 周≤孕周﹤37 周）；（3）有母乳喂養(yǎng)意愿；（4）溝通交流能力正常；（5）精神狀況良好；（6）簽署知情同意書。 排除及脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）新生兒和母親有哺乳禁忌；（2）乳腺先天發(fā)育不良或乳腺手術(shù)史者；（3）信息填寫不全者；（4）在泌乳建立階段中斷泵乳者。 驗證組資料收集使用自行編制的調(diào)查表， 包括母親基本信息和Meta 分析得出的危險因素；其中，年齡、圍產(chǎn)期合并癥或并發(fā)癥通過電子病歷收集；開奶時間在產(chǎn)后6 h 內(nèi)評估；泌乳II 期啟動情況由國際認(rèn)證哺乳顧問床旁評估， 泌乳II 期啟動[11]是指嬰兒母親于產(chǎn)后72 h 內(nèi)乳房有充盈脹滿感， 吸乳器依賴型早產(chǎn)兒母親連續(xù)2 次雙側(cè)乳量達(dá)到或超過20 mL； 吸奶頻率和泌乳量由醫(yī)院下發(fā)的哺乳日記記錄；早產(chǎn)兒母親出院后2～3 d 電話隨訪時詢問睡眠時間充足與否；產(chǎn)后抑郁評估在早產(chǎn)兒母親出院時填寫愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)[12]。 本研究通過無錫市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)（倫理批件號：2021-01-1215-32）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Stata 17.0 對泌乳建立的影響因素進(jìn)行Meta 合并，對納入文獻(xiàn)的研究方法學(xué)及研究對象的特征進(jìn)行分析， 各研究定量數(shù)據(jù)采用Cochrane Q 和I2分析異質(zhì)性，若（P≥0.05，I2﹤50%）則說明異質(zhì)性較小，Meta 分析時選擇固定效應(yīng)模型；若（P﹤0.05，I2≥50%）則表示異質(zhì)性較大，需要尋找異質(zhì)性的來源，若無具體異質(zhì)性來源，選擇隨機效應(yīng)模型；同時進(jìn)行敏感性分析，納入的研究在合并效應(yīng)量之前被逐一剔除，合并數(shù)據(jù)時無論選擇隨機效應(yīng)模型還是固定效應(yīng)模型，若結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義則認(rèn)為結(jié)果具有較好的穩(wěn)健性； 采用SPSS 25.0 繪制ROC 曲線下面積；P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入9 篇[3-4，13-19]文獻(xiàn)，其基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

2.2 早產(chǎn)兒母親泌乳建立的危險因素 對早產(chǎn)兒母親泌乳建立的15 個影響因素進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示產(chǎn)婦年齡≥30 歲、妊娠高血壓疾病、EPDS 評分≥10 分、妊娠期糖尿病、泌乳II 期啟動時間≥72 h、每天吸奶頻率﹤8 次、 開奶時間≥6 h 和睡眠時間﹤8 h等8 個影響因素是早產(chǎn)母親泌乳建立的危險因素（P﹤0.05）；產(chǎn)次、孕周、分娩方式、產(chǎn)前BMI、血清白蛋白水平、母乳喂養(yǎng)經(jīng)驗、出生時Apgar 評分無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）；并依據(jù)各危險因素OR 值計算其β值，見表2。

表2 早產(chǎn)母親泌乳建立影響因素的Meta 分析結(jié)果及危險因素效應(yīng)值

2.3 模型驗證結(jié)果 本研究112 例早產(chǎn)兒母親中有54 例泌乳建立失敗，發(fā)生率為48.2%，α=ln[0.482/（l-0.482）]=-0.072。 早產(chǎn)兒母親泌乳建立模型為Logit（P）=-0.072+0.389×是否年齡≥30 歲+0.452×是否合并妊娠期高血壓疾病+1.008×是否合并妊娠期糖尿病+0.434×是否產(chǎn)后抑郁+0.538×是否泌乳II 期啟動延遲+0.607×是否每日擠奶頻次﹤8 次+0.515×是否開奶時間≥6 h+0.445×是否每日睡眠時間﹤8 h。早產(chǎn)兒母親泌乳建立模型ROC 曲線下面積為0.900（95%CI：0.841～0.958），約登指數(shù)為0.717，臨界值為2.070，對應(yīng)的概率值為88.8%，敏感度為0.889，特異度為0.828。 Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗，χ2=8.537，P=0.380。

2.4 早產(chǎn)兒母親泌乳建立風(fēng)險預(yù)測評分模型 根據(jù)模型中各因素的回歸系數(shù)值對危險因素進(jìn)行賦分，以其中最小的回歸系數(shù)值0.389 為1 分，構(gòu)建早產(chǎn)兒母親泌乳建立風(fēng)險預(yù)測評分模型，以10 倍賦分作為征象的權(quán)重評分[10]，即年齡≥30 歲（是=10 分，否=0 分）、妊娠期高血壓疾?。ㄊ?12 分，否=0 分）、妊娠期糖尿?。ㄊ?26 分，否=0 分）、產(chǎn)后EPDS 評分≥10 分（是=11 分，否=0 分）、泌乳II 期啟動延遲（是=14 分， 否=0 分）， 每天吸奶頻率﹤8 次（是=16分，否=0 分）、開奶時間≥6 h（是=13 分，否=0 分）、睡眠時間﹤8 h（是=11 分，否=0 分），總分為0～113分。 當(dāng)總分在55.50 分時，約登指數(shù)為0.717，敏感度為0.889，特異性0.828，總分﹥55.50 分為高危人群。 ROC曲線下面積為0.900 （95%CI：0.842～0.958），Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗，χ2=7.294，P=0.399。

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒母親泌乳建立的危險因素

3.1.1 母親因素 本研究顯示產(chǎn)婦年齡≥30 歲、妊娠期糖尿病、產(chǎn)后抑郁、妊娠高血壓疾病和睡眠不足8 h 為泌乳建立危險因素，時榮華[18]研究認(rèn)為隨著年齡增加，產(chǎn)婦可能由于身體機能衰退導(dǎo)致泌乳功能降低，從而影響產(chǎn)后前2 周的泌乳量。Suwaydi 等[20]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病產(chǎn)婦即使在產(chǎn)后頻繁擠奶， 但泌乳量依然較低， 可能是較低的胰島素敏感性影響了乳腺上皮細(xì)胞的增殖和分化。 產(chǎn)后抑郁會影響皮質(zhì)醇水平變化而不利于泌乳， 可能是由于乳腺上皮細(xì)胞只有暴露于皮質(zhì)醇和胰島素之后， 才能在催乳素作用下完成最終分化[21]。 有研究表明[22]高血壓綜合征引起的小動脈痙攣， 使胎盤功能受損以及胎盤催乳素減少，血清催乳素不足，進(jìn)而可能對產(chǎn)婦的泌乳量產(chǎn)生負(fù)面影響。 催乳素有利于乳腺組織的增殖和分化，催產(chǎn)素促進(jìn)乳腺肌上皮細(xì)胞收縮產(chǎn)生噴乳反射加速乳汁移出[1]，睡眠不足會影響催乳素和催產(chǎn)素的分泌節(jié)律，不利于產(chǎn)婦維持充足泌乳量。 有學(xué)者[2,21]認(rèn)為應(yīng)將代謝健康問題視為泌乳建立的預(yù)警信號，其對泌乳機理的影響仍需進(jìn)一步研究。

3.1.2 泌乳II 期啟動延遲 本研究顯示泌乳II 期啟動延遲是泌乳建立的危險因素。 劉君等[23]Meta 分析顯示中國產(chǎn)婦泌乳II 啟動延遲發(fā)生率為26%，而早產(chǎn)兒泌乳II 期啟動延遲發(fā)生率更高[24]，研究[25]證實泌乳II 期啟動是產(chǎn)后前2 周泌乳量的重要預(yù)測因素，泌乳II 期啟動每延遲1 h 將增加1.03 倍泌乳量不足的風(fēng)險；也有研究[11]認(rèn)為泌乳II 期啟動延遲的早產(chǎn)母親更容易報告泌乳不足， 從而影響其泵乳的依從性， 對乳房及乳頭刺激不夠則會影響細(xì)胞旁路關(guān)閉，最終導(dǎo)致泌乳建立的失敗。 泌乳II 期啟動的關(guān)鍵是要有頻繁且有效的喂養(yǎng)， 早產(chǎn)母親由于母嬰分離缺乏嬰兒的吮吸刺激， 需采取必要的策略促進(jìn)早產(chǎn)母親泵乳行為，刺激其乳房及乳頭，避免其泌乳II 期啟動延遲。

3.1.3 開奶時間與吸奶頻率 本研究顯示開奶時間≥6 h 和吸奶頻率﹤8 次是早產(chǎn)母親泌乳建立的危險因素。 研究[24]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后14 d 內(nèi)泌乳建立有賴于高水平的催乳素， 而早開奶能誘導(dǎo)催乳素激增和增加乳腺細(xì)胞內(nèi)的催乳素受體，促進(jìn)泌乳。 Hoban 等[3]強調(diào)了吸奶頻率和泌乳量之間的密切關(guān)系， 頻繁吸吮能促進(jìn)泌乳細(xì)胞增殖和阻止泌乳細(xì)胞凋亡， 維持高水平的催乳素，從而持續(xù)泌乳；頻繁地吮吸還有利于增加催產(chǎn)素水平，促進(jìn)乳汁移出，同時削弱乳汁中抑制因子作用[2]。 更早、更有效、更頻繁地刺激乳房對提升維持機體高催乳素和催產(chǎn)素水平非常關(guān)鍵，但由于母嬰分離、缺乏泌乳知識、產(chǎn)后疼痛、產(chǎn)后負(fù)性情緒等因素， 早產(chǎn)母親開奶時間和擠奶頻次較不理想，今后有待探究優(yōu)化泌乳量的措施，以促進(jìn)早產(chǎn)兒母親泌乳建立。

3.2 早產(chǎn)兒母親泌乳建立風(fēng)險預(yù)測評分模型有較好的科學(xué)性和應(yīng)用價值 早產(chǎn)兒母親泌乳建立失敗率較高，對早產(chǎn)母親長期的母乳喂養(yǎng)極其不利，構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測評分模型有助于泌乳建立高危人群的篩查與管理。 而構(gòu)建較為精準(zhǔn)的風(fēng)險預(yù)測評分模型的前提是篩選出恰當(dāng)準(zhǔn)確的影響因素，本研究基于Meta分析構(gòu)建早產(chǎn)母親泌乳建立風(fēng)險預(yù)測評分模型，不僅使得評估內(nèi)容全面可靠， 還彌補了小樣本量在Logistic 回歸模型中的不穩(wěn)定性。該風(fēng)險預(yù)測評分模型的ROC 曲線下面積為0.900 （95%CI：0.842～0.958），Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗，χ2=7.294，P=0.399，說明該風(fēng)險預(yù)測評分模型具有較好的預(yù)測效能。 此外，該風(fēng)險預(yù)測評分模型為臨床醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行風(fēng)險分層和制定相應(yīng)干預(yù)措施提供了參考依據(jù)。 同時，依據(jù)β 值對各個影響因素進(jìn)行量化賦分，通過計算總分來識別風(fēng)險人群，便于臨床醫(yī)務(wù)人員理解和操作，能夠在臨床實踐中得到較好的推廣。 然而，該風(fēng)險預(yù)測評分模型也存在不足之處，李姣姣等[16]研究發(fā)現(xiàn)孕期BMI 增幅≥5.6 kg/m2是產(chǎn)婦泌乳量的獨立風(fēng)險因素，但本研究顯示產(chǎn)前BMI 對早產(chǎn)兒泌乳建立無統(tǒng)計學(xué)意義，可能存在部分影響因素未被納入風(fēng)險預(yù)測評分模型內(nèi)，導(dǎo)致評估不全面，今后有待更多原始研究的開展和積累，進(jìn)一步優(yōu)化風(fēng)險預(yù)測評分模型。

[致謝] 非常感謝江南大學(xué)統(tǒng)計與流行病學(xué)專業(yè)李金平副教授對數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析指導(dǎo)！