陳 芳,張 穎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦科微創(chuàng)中心,北京 100006)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期女性最常見(jiàn)的婦科生殖內(nèi)分泌疾病之一,流行病學(xué)調(diào)查顯示,育齡期女性PCOS發(fā)病率約3.7%～22.5%[1]。PCOS患者由于排卵障礙,子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受到雌激素的單一刺激,缺乏孕激素拮抗,且PCOS患者往往合并胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰島素血癥、高雄激素血癥及肥胖等,以上內(nèi)分泌異常狀態(tài)亦可通過(guò)不同的分子機(jī)制刺激子宮內(nèi)膜增生,最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜疾病,如子宮內(nèi)膜不典型增生,甚至子宮內(nèi)膜癌。研究證實(shí),PCOS是年輕患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,PCOS患者較一般人群的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率增加3～4倍[2]。對(duì)于PCOS患者,及時(shí)進(jìn)行子宮內(nèi)膜規(guī)范管理,可有效避免子宮內(nèi)膜疾病的發(fā)生發(fā)展。本文現(xiàn)對(duì)PCOS患者子宮內(nèi)膜管理的必要性及綜合管理措施進(jìn)行了總結(jié)。

1 PCOS患者子宮內(nèi)膜組織學(xué)特點(diǎn)及影響因素

PCOS患者的子宮內(nèi)膜發(fā)生病變是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,雌激素等甾體激素分泌紊亂、IR及代償性高胰島素血癥、子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期慢性炎癥、MMR基因突變引發(fā)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定、微小RNA表達(dá)失調(diào)等均可能參與子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生[3]。PCOS患者長(zhǎng)期無(wú)排卵或稀發(fā)排卵,子宮內(nèi)膜多表現(xiàn)為無(wú)排卵型,增殖期延長(zhǎng)是其典型特征,可伴有不同程度的子宮內(nèi)膜增生、不典型增生甚至癌變;少數(shù)患者表現(xiàn)為分泌期子宮內(nèi)膜,但多伴有分泌不良表現(xiàn)。其組織學(xué)病理表現(xiàn)主要包括增殖期子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生不伴非典型性、子宮內(nèi)膜非典型性增生及子宮內(nèi)膜腺癌變。

研究發(fā)現(xiàn)[4-5],伴有子宮內(nèi)膜異常的PCOS患者的血清雌二醇水平與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)差異,提示血中雌二醇水平不是PCOS患者子宮內(nèi)膜異常的影響因素,推測(cè)PCOS患者長(zhǎng)期受到單一雌激素的作用,缺乏孕激素的拮抗是造成子宮內(nèi)膜疾病的原因。研究顯示[6],約50%～70%的PCOS患者合并IR與代償性高胰島素血癥。IR與代償性高胰島素血癥是PCOS患者子宮內(nèi)膜異常發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[7]。胰島素作為體內(nèi)重要的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子,通過(guò)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜中胰島素相關(guān)關(guān)鍵蛋白的表達(dá)或磷酸化誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜增生,抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡[8]。此外,IR及代償性升高的高胰島素作用于腎上腺及卵巢的相關(guān)受體,刺激雄激素分泌增加,上調(diào)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中芳香化酶的活性,促進(jìn)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化;加之IR抑制血清性激素結(jié)合球蛋白水平,進(jìn)一步導(dǎo)致活性雌激素水平增加,從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生[9]。同時(shí)高雄激素環(huán)境亦可抑制自身免疫系統(tǒng),最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生甚至癌變[10]。Liu等[11]研究發(fā)現(xiàn),PCOS患者子宮內(nèi)膜局部炎癥因子表達(dá)增加,長(zhǎng)期慢性炎癥也是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變的重要原因。此外,肥胖、瘦素、代謝綜合征及孕激素抵抗等都是PCOS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的重要因素[12],這些因素相互促進(jìn),形成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變甚至子宮內(nèi)膜癌。

2 PCOS患者子宮內(nèi)膜管理的必要性

2.1 PCOS患者子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn) PCOS被認(rèn)為與多種腫瘤密切相關(guān),其中最早且報(bào)道最多的是子宮內(nèi)膜癌。一項(xiàng)薈萃分析比較了919例PCOS女性與72054例非PCOS女性子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn),發(fā)現(xiàn)PCOS女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非PCOS女性(OR=2.79),54歲以下女性的OR值高達(dá)4.05[13]。國(guó)內(nèi)子宮內(nèi)膜癌篩查規(guī)范建議中明確提出,PCOS是子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)因素,相對(duì)危險(xiǎn)度為3.0[14]。另有國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[15],相較于非PCOS患者,PCOS合并子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病年齡平均<50歲,較非PCOS患者發(fā)病提前,其中約70%患者未完成生育。因此對(duì)于明確診斷PCOS的年輕患者,應(yīng)盡早給予規(guī)范的子宮內(nèi)膜管理,這對(duì)于預(yù)防子宮內(nèi)膜疾病的發(fā)生尤為重要。

2.2 PCOS患者子宮內(nèi)膜相關(guān)妊娠并發(fā)癥 近年來(lái)隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展,PCOS患者可通過(guò)促排卵獲得較高的累積排卵率及一定的妊娠率。流行病學(xué)資料[16]顯示,PCOS患者妊娠早期流產(chǎn)率可高達(dá)30%～50%,早產(chǎn)率可高達(dá)14.2%～25.4%,且妊娠期高血壓綜合征、妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加了3～4倍。除了IR、血糖血脂代謝紊亂、高雄激素環(huán)境等內(nèi)分泌紊亂外,PCOS患者多伴有子宮內(nèi)膜容受性下降,如孕激素抵抗、雌激素敏感性增加、子宮內(nèi)膜慢性炎癥等導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜免疫穩(wěn)態(tài)受損,導(dǎo)致胚胎著床和胎盤(pán)形成過(guò)程中血管生成受損,血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激增加,滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)異常、胎盤(pán)“淺著床”,最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[17]。Chang等[18]發(fā)現(xiàn),IR可能是導(dǎo)致PCOS患者內(nèi)膜容受性下降及發(fā)生不良妊娠結(jié)局的重要因素。因此,建議PCOS患者備孕前,除進(jìn)行PCOS相關(guān)代謝綜合征的檢查評(píng)估及治療外,改善子宮內(nèi)膜容受性同樣重要。

3 PCOS患者子宮內(nèi)膜的監(jiān)測(cè)方法

3.1 經(jīng)陰道超聲檢查 經(jīng)陰道超聲檢查為子宮內(nèi)膜病變常用的無(wú)創(chuàng)性輔助檢查方法,可了解子宮內(nèi)膜厚度、有無(wú)異常血流信號(hào)等。對(duì)于PCOS患者,建議每年行經(jīng)陰道超聲檢查以監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度。McCormick等[19]研究表明,經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度是預(yù)測(cè)PCOS患者子宮內(nèi)膜增生的有效手段之一,子宮內(nèi)膜厚度達(dá)9.35mm時(shí),預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜增生的敏感度為100%,特異度為56%,且子宮內(nèi)膜厚度每增加1mm,子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.48倍。

3.2 子宮內(nèi)膜活檢術(shù) PCOS患者除了因排卵障礙導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜持續(xù)受雌激素單一刺激,缺乏孕激素拮抗外,常合并肥胖、高血壓、高血糖、高血脂、IR等代謝異常,亦增加子宮內(nèi)膜患病風(fēng)險(xiǎn)。因此,對(duì)于PCOS患者合并異常子宮出血、超聲提示子宮內(nèi)膜回聲異常或增厚的患者,應(yīng)適當(dāng)放寬子宮內(nèi)膜活檢術(shù)指征。當(dāng)內(nèi)膜厚度≥12mm時(shí),應(yīng)及時(shí)進(jìn)行診斷性刮宮或?qū)m腔鏡檢查以獲取子宮內(nèi)膜病理,以盡早發(fā)現(xiàn)可能的子宮內(nèi)膜病變。

4 PCOS患者子宮內(nèi)膜綜合管理方案

4.1 生活方式的管理 文獻(xiàn)報(bào)道[7],約50%的PCOS患者同時(shí)合并超重或肥胖,肥胖與PCOS是子宮內(nèi)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,通過(guò)飲食及運(yùn)動(dòng)減重后,約30%的PCOS患者可恢復(fù)自然排卵及月經(jīng)周期。因此,生活方式干預(yù)是PCOS患者,特別是合并肥胖或超重PCOS患者的首要基礎(chǔ)管理方案。對(duì)于超重及合并肥胖的PCOS患者,應(yīng)長(zhǎng)期限制熱量攝入,選用低糖低脂、高纖維飲食,以不飽和脂肪酸代替飽和脂肪酸,每日攝取能量控制在1200～1500千卡;每周保持至少5d持續(xù)30min以上的耗能體格鍛煉。對(duì)于通過(guò)飲食控制及體能消耗不能有效控制體重或體重降幅<5%的患者,可聯(lián)用胃腸道脂肪酶抑制劑奧利司他,減少外源熱量攝入,促進(jìn)體內(nèi)脂肪分解,達(dá)到減輕體重的效果。此外,Roux-en-Y胃分流術(shù)、腹腔鏡胃袖切除術(shù)和胃束帶術(shù)等減肥手術(shù)在PCOS患者的管理和提高生育能力方面可發(fā)揮重要作用[20]。

4.2 月經(jīng)周期的管理 對(duì)于月經(jīng)稀發(fā)但有規(guī)律排卵的患者,如無(wú)生育要求,月經(jīng)周期短于2個(gè)月,可隨診觀察。對(duì)于月經(jīng)紊亂、月經(jīng)周期大于2月的無(wú)生育要求患者,應(yīng)依據(jù)不同的年齡階段及女性內(nèi)分泌水平,應(yīng)用周期性孕激素內(nèi)膜剝脫法、短效口服避孕藥或雌孕激素周期序貫治療[21]。孕激素可選擇地屈孕酮或黃體酮,每周期至少12～14d,短效口服避孕藥可選擇去甲孕酮/炔雌醇(媽富隆)、醋酸環(huán)丙孕酮/炔雌醇(Diane-35)和屈螺酮/炔雌醇(優(yōu)思明、優(yōu)思悅)。對(duì)于月經(jīng)紊亂或超聲提示子宮內(nèi)膜異常增厚、異?；芈暤幕颊?應(yīng)用藥物調(diào)節(jié)月經(jīng)周期前,應(yīng)先行診斷性刮宮或?qū)m腔鏡子宮內(nèi)膜活檢,以排除子宮內(nèi)膜病變。

4.3 IR的管理 PCOS患者多數(shù)合并IR和高胰島素血癥,這兩者是PCOS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的核心因素,因此改善PCOS患者IR及高胰島素血癥狀態(tài)極為重要。二甲雙胍作為外周胰島素增敏劑,可有效抑制肝臟的糖原異生及輸出,促進(jìn)葡萄糖在腸道的吸收,增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用,降低血清胰島素水平,有效改善IR及糖代謝。奧利司他作為減重的藥物,與小腸胰脂肪酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,抑制甘油三酯的消化吸收,進(jìn)而改善脂質(zhì)代謝及IR。在超重/肥胖的PCOS患者中,奧利司他與二甲雙胍在合理減重、改善IR及調(diào)整月經(jīng)方面療效相當(dāng),而奧利司他對(duì)糖脂代謝改善更有優(yōu)勢(shì)[22]。目前二甲雙胍建議1000～1500mg/d,分2～3次口服。奧利司他每次120mg,3次/d,隨餐口服。

4.4 子宮內(nèi)膜異常的藥物管理 PCOS合并子宮內(nèi)膜癌患者與非PCOS子宮內(nèi)膜癌患者相比,更趨于年輕化,發(fā)病年齡往往<50歲,且多為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌,其中約70%患者尚未完成生育。對(duì)于PCOS合并子宮內(nèi)膜病變的患者,特別是有生育要求的患者,治療原則同非PCOS患者,逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜病變,預(yù)防復(fù)發(fā)及保留生育功能[23]。

與非PCOS子宮內(nèi)膜病變患者相比,PCOS患者對(duì)高效孕酮的治療有效性降低,子宮內(nèi)膜病變分期更晚、逆轉(zhuǎn)所需時(shí)間更長(zhǎng)且更易復(fù)發(fā)。研究認(rèn)為[24],PCOS患者子宮內(nèi)膜孕激素受體功能受損、其通路相關(guān)分子表達(dá)異常導(dǎo)致孕激素抵抗的發(fā)生,而IR在一定程度上也會(huì)降低子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素的反應(yīng),從而引起PCOS患者內(nèi)膜功能對(duì)孕激素反應(yīng)異常,子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)可能下降。蘇椿淋等[25]使用達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍對(duì)43例PCOS合并子宮內(nèi)膜病變的患者治療,治療3～9月后,子宮內(nèi)膜均完全轉(zhuǎn)化,原因可能是PCOS患者合并孕激素抵抗,而達(dá)英-35中所含炔雌醇可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的孕激素受體,提高藥物中孕激素對(duì)于子宮內(nèi)膜病變的轉(zhuǎn)化活性。此外,達(dá)英-35中所含炔雌醇及環(huán)丙孕酮可降低雄激素水平,改善其與子宮內(nèi)膜局部IR的協(xié)同作用,二甲雙胍作為胰島素增敏劑,協(xié)同改善外周高胰島素血癥及IR,從而抑制并逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜的異常增生。

PCOS患者的肥胖率較高,脂肪組織可通過(guò)提高芳香化酶水平及其活性,降低性激素結(jié)合蛋白的分泌,增加體內(nèi)活性雌激素水平誘發(fā)子宮內(nèi)膜異常增生,因此來(lái)曲唑等選擇性芳香化酶抑制劑在PCOS患者子宮內(nèi)膜管理中亦有重要作用。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

PCOS作為育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病,嚴(yán)重影響女性身體健康及生殖能力,排卵障礙、IR及高胰島素血癥等增加育齡期女性子宮內(nèi)膜病變及子宮內(nèi)膜相關(guān)妊娠疾病風(fēng)險(xiǎn)。PCOS患者一旦確診,應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的子宮內(nèi)膜管理,一旦出現(xiàn)異常,及時(shí)給予必要的藥物治療,逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜病變,保留生育功能。