田 昭,孫智晶

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100730)

子宮內(nèi)膜息肉(endometrial polyps,EPs)是局部子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)過度增生所形成的贅生物,目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確。EPs的發(fā)生可能與激素、慢性炎癥刺激以及細(xì)胞增殖/凋亡失衡等因素有關(guān)[1]。EPs患者常沒有明顯的臨床表現(xiàn),有癥狀的患者以子宮異常出血最為常見。育齡期EPs是不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中最常見的子宮內(nèi)膜病變之一,對患者的妊娠產(chǎn)生不良影響[2]。近些年,EPs導(dǎo)致的生育相關(guān)問題也愈發(fā)受到重視。因此,本文將主要圍繞EPs與女性生育相關(guān)的問題進(jìn)行探討。

1 EPs的流行病學(xué)

EPs常無明顯臨床癥狀,其確切發(fā)病率不清楚[3]。研究報(bào)道,全球女性中EPs的患病率約為1/3,其中80%的EPs無明顯臨床癥狀。癥狀性EPs中約40%的患者為異常子宮出血,32%的患者表現(xiàn)為生育力低下[4]。育齡期EPs患者常伴有生育相關(guān)問題,對于不明原因的不孕女性,經(jīng)宮腔鏡檢查約有6%～32%的患者被診斷為EPs[1,5]。

2 EPs的分類

EPs的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確,常見的高危因素包括年齡、雌激素相關(guān)婦科疾病、代謝紊亂相關(guān)疾病、性激素服用史、宮腔操作史、宮腔感染史及EPs家族史等[6]。根據(jù)EPs的發(fā)生機(jī)制及臨床病理特征,可將其分為非功能性息肉、功能性息肉、腺肌瘤樣息肉、他莫昔芬相關(guān)性息肉、絕經(jīng)后息肉、子宮內(nèi)膜-子宮頸管內(nèi)膜息肉。非功能性息肉又稱增生型息肉,局灶可伴有子宮內(nèi)膜增生,與持續(xù)雌激素刺激有關(guān),此類型的EPs易復(fù)發(fā)。功能性息肉與正常子宮內(nèi)膜組織相似,隨著月經(jīng)周期發(fā)生與周圍內(nèi)膜相似的腺體變化,部分可在月經(jīng)期脫落[6]。此外,假性息肉是指子宮內(nèi)膜局部增厚,形如EPs,通常直徑小于1cm,常在經(jīng)前分泌期發(fā)現(xiàn),因缺乏營養(yǎng)血管的支持,常伴隨月經(jīng)來潮而脫落。因此,并非所有類型的EPs均需處理,識別EPs的不同類型及選擇合適的處理方式是EPs診療的關(guān)鍵。對于絕經(jīng)前EPs患者,應(yīng)至少觀察1個(gè)月經(jīng)周期以排除假性息肉及功能性息肉[6]。

3 無生育要求的育齡期EPs患者的臨床管理

對于無生育要求的育齡期EPs患者,處理的重點(diǎn)在于改善癥狀、去除病灶及預(yù)防復(fù)發(fā)。根據(jù)EPs癥狀、大小及有無伴有惡變高危因素(代謝綜合征、應(yīng)用他莫昔芬及息肉直徑大于1cm等)[7]可選擇期待治療、藥物治療及手術(shù)治療,并制定長期管理方案,以預(yù)防EPs復(fù)發(fā)、警惕EPs惡變。

3.1 期待治療 根據(jù)最新專家共識建議,對于無癥狀、無惡變高危因素、直徑小于1cm的絕經(jīng)前EPs,可選用期待治療,6.3%～27%的患者可能在1年內(nèi)自然消退。觀察期間應(yīng)注意定期隨診,推薦每3～6個(gè)月行超聲復(fù)檢,如病情穩(wěn)定則可延長至每年隨診,如病情進(jìn)展則需進(jìn)一步治療[2]。

3.2 藥物治療 藥物治療多用于術(shù)前功能性EPs的識別及術(shù)后長期管理以預(yù)防EPs復(fù)發(fā)。專家共識推薦絕經(jīng)前、直徑小于2cm的EPs患者,尤其對于存在異常出血、內(nèi)膜增厚及手術(shù)禁忌的患者可選用藥物治療[2]。藥物治療前首先應(yīng)排除用藥禁忌,選用復(fù)方口服避孕藥的患者至少用藥3個(gè)周期再行評估。對于行后半周期孕激素撤退治療的EPs,使用至少1個(gè)周期即可再次評估,如子宮內(nèi)膜整體變薄,而EPs持續(xù)存在且直徑大于1cm,建議行手術(shù)治療;如子宮內(nèi)膜變薄、EPs消失,則可判斷為功能性息肉;如子宮內(nèi)膜變薄,EPs縮小但未全部消失,可繼續(xù)應(yīng)用孕激素3～4個(gè)周期,或換用復(fù)方口服避孕藥至少3個(gè)周期之后再評估[2,6]。

3.3 手術(shù)治療 對于藥物治療無效、體積較大或存在惡變高危因素的EPs建議行手術(shù)治療。無生育需求者術(shù)中可同時(shí)行內(nèi)膜切除,術(shù)后應(yīng)用藥物長期管理。對于遠(yuǎn)期有生育需求的患者,可于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月復(fù)查,若無異?？赏Ｓ盟幬锊L試懷孕[8]。

4 有生育要求的育齡期EPs患者的臨床管理

有生育要求的EPs患者,其治療重點(diǎn)在促進(jìn)生育、保護(hù)內(nèi)膜,并根據(jù)EPs大小、數(shù)量、癥狀及患者近期是否有生育計(jì)劃等情況綜合研判。相關(guān)專家共識推薦,對于息肉直徑<1cm、無癥狀及未育的年輕患者可期待治療;對于有癥狀及息肉較大者需行手術(shù)治療[2]。術(shù)中要注意輕柔操作,盡量減少對內(nèi)膜的損傷,術(shù)后盡早促進(jìn)生育。育齡期EPs患者與不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān),對妊娠結(jié)局造成不利影響。目前,對于EPs合并不孕或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的處理仍存在較多爭議。

4.1 育齡期EPs患者合并不孕的研究進(jìn)展 EPs與不孕的因果關(guān)系尚不明確,可能通過機(jī)械性阻塞、宮腔內(nèi)占位、炎癥反應(yīng)及降低子宮內(nèi)膜容受性等導(dǎo)致患者不孕[9]。EPs可造成輸卵管開口阻塞及宮腔占位,從而阻礙精子運(yùn)輸及胚胎著床。EPs還能介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)造成精子殺傷,抑制胚胎著床及發(fā)育。此外,EPs還導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低及性交頻率減少,最終導(dǎo)致妊娠率降低。對于合并EPs的不孕患者,應(yīng)首先進(jìn)行全面篩查及生育力評估,明確是否存在其他導(dǎo)致不孕的因素綜合處理,特別注意鑒別易發(fā)生EPs的其他疾病(如子宮肌瘤及子宮內(nèi)膜異位癥等)導(dǎo)致的生育力下降。對于合并不孕的EPs患者,常需考慮手術(shù)干預(yù)[2]。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)(trans cervical resection of polyp,TCRP)是最常見的臨床處理手段,術(shù)后效果與EPs的位置及數(shù)目相關(guān),尤其對于輸卵管子宮角處EPs或多發(fā)EPs切除后獲益更加顯著,而與EPs大小的關(guān)系仍有爭議。早期一些研究表明,TCRP可提高患者的自然妊娠率,隨著輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)的發(fā)展,ART前EPs的管理也越來越受到關(guān)注,有學(xué)者提出ART前應(yīng)先進(jìn)行宮腔鏡篩查和治療[10],但目前仍存在爭議。

4.1.1 TCRP對宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination,IUI)的影響 研究表明,IUI前行TCRP可提高妊娠率。Pérez-Medina等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究(randomized controlled study,RCT)發(fā)現(xiàn),合并EPs的不孕患者中,TCRP術(shù)后行IUI患者的妊娠率為63.4%(64/101),而僅行宮腔鏡活檢術(shù)后行IUI患者的妊娠率為28.2%(29/103)。Shohayeb等[12]在另一項(xiàng)RCT研究中,納入120例經(jīng)超聲診斷為EPs的不孕患者共120例,并隨機(jī)分為TCRP組和非干預(yù)組各60例,兩組患者術(shù)后行IUI的妊娠率分別為41.7%和20.0%。最近發(fā)表的系統(tǒng)綜述結(jié)果同樣肯定了IUI前行TCRP在提高女性妊娠受孕能力方面的價(jià)值[13]。

4.1.2 TCRP對體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)的影響 IVF-ET前是否常規(guī)行宮腔鏡檢查及治療目前仍存爭議。美國婦科腔鏡醫(yī)師協(xié)會推薦對于合并EPs的不孕患者行TCRP治療,有助于提高患者術(shù)后自然妊娠率及IVF-ET成功率。Mouhayar等[14]在一篇成本效益分析的系統(tǒng)綜述中總結(jié),在IUI或IVF-ET之前行TCRP具有一定的臨床意義和成本效益。Zhang等[13]在一篇系統(tǒng)綜述中則指出,IVF-ET前行TCRP在臨床妊娠率及活產(chǎn)率方面未發(fā)現(xiàn)明顯獲益。此外,關(guān)于TCRP術(shù)后進(jìn)行IVF-ET的適當(dāng)時(shí)機(jī)同樣存在爭議。Tu等[15]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn),TCRP術(shù)后行凍胚移植的時(shí)間間隔在120d以內(nèi),患者臨床妊娠率較高(64.8% vs 41.9%)。TCRP術(shù)后可考慮應(yīng)用孕激素或促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)治療,除預(yù)防EPs復(fù)發(fā)外可同時(shí)改善患者子宮內(nèi)膜條件,可能對提高術(shù)后IVF-ET成功率有所幫助[16]。

4.1.3 誘導(dǎo)排卵中新發(fā)EPs的處理 對于誘導(dǎo)排卵中新發(fā)EPs的處理目前仍存爭議,其發(fā)生機(jī)制可能與誘導(dǎo)排卵過程中的高雌激素環(huán)境有關(guān)。Bosteels等[17]研究認(rèn)為,對新發(fā)EPs行TCRP有助于增加臨床妊娠率。Isikoglu等[18]研究則認(rèn)為新發(fā)EPs大小在1.5cm以下對IVF-ET的妊娠結(jié)局無明顯影響。Elias等[19]研究發(fā)現(xiàn),新發(fā)EPs增加生化妊娠率,但對流產(chǎn)率及活產(chǎn)率無明顯影響。對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者,可考慮在誘導(dǎo)排卵治療中使用GnRHa預(yù)處理以預(yù)防孕前EPs的復(fù)發(fā)[20]。

4.1.4 不孕與EPs惡變 不孕患者的子宮內(nèi)膜長期暴露于雌激素刺激中,可能增加惡變風(fēng)險(xiǎn)。兩項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了不孕患者宮腔鏡檢查中發(fā)現(xiàn)EPs惡變率為0.42%～0.97%[21-22]。絕經(jīng)前EPs患者的惡變病理類型多為子宮內(nèi)膜樣腺癌。最新專家意見指出,對于有生育要求的EPs惡變患者,其保留生育功能的指征可參照早期子宮內(nèi)膜癌指南[7]。年輕且病變局限于息肉內(nèi)者可選擇行TCRP,術(shù)后輔以口服藥物治療或子宮內(nèi)置入左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)并定期隨診,根據(jù)情況行ART促進(jìn)生育。

4.2 育齡期EPs患者合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床管理 EPs除了導(dǎo)致不孕外,還可對妊娠結(jié)局造成不良影響。EPs可能通過誘發(fā)炎癥、出血及拮抗孕激素受體等影響胚胎發(fā)育及促進(jìn)子宮收縮,從而導(dǎo)致流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。此外,EPs會一定程度上增加流產(chǎn)、分娩及放置宮內(nèi)節(jié)育器等宮腔內(nèi)操作難度。據(jù)統(tǒng)計(jì),子宮相關(guān)因素在導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中所占的比例約為16.7%,其中EPs是常見因素之一。對于合并EPs的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的處理目前同樣存在爭議。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會及美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會聲稱,目前仍缺乏足夠的證據(jù)來推薦TCRP以減少復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生[23-24]。法國國家婦科和產(chǎn)科醫(yī)院及德國婦產(chǎn)科學(xué)會則推薦,合并EPs的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者行TCRP[25-26]。目前仍缺乏高質(zhì)量的RCT研究明確TCRP在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用,但對于存在可疑EPs等子宮腔異常的反復(fù)流產(chǎn)患者,應(yīng)考慮必要時(shí)行宮腔鏡檢查或治療。

5 展 望

育齡期EPs患者可能與不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等的發(fā)生相關(guān),及時(shí)、合理地處理可能使這部分患者獲益。多數(shù)研究認(rèn)為,TCRP可提高不孕患者術(shù)后自然妊娠率及IUI成功率,但對于計(jì)劃進(jìn)行IVF-ET的不孕患者及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,推薦行TCRP的證據(jù)尚不充分,應(yīng)結(jié)合EPs的位置、數(shù)目及大小等具體分析,選擇合適的治療時(shí)機(jī),這些均需要后續(xù)高質(zhì)量的臨床研究以提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。EPs術(shù)后易復(fù)發(fā),并且隨著隨訪時(shí)間的延長而復(fù)發(fā)率逐漸升高,如何預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)是EPs處理的關(guān)鍵點(diǎn)。EPs的復(fù)發(fā)可能與EPs數(shù)目及增殖程度相關(guān),術(shù)后應(yīng)用口服避孕藥、孕激素、GnRHa及宮腔放置LNG-IUS等長期管理可能獲益[27-28],但目前研究多為回顧性研究,證據(jù)水平較低,EPs術(shù)后的長期管理方案仍是未來重要的研究方向。

6 結(jié) 語

育齡期EPs患者的管理應(yīng)重視EPs對生育力的不良影響,結(jié)合EPs數(shù)量、癥狀、惡變風(fēng)險(xiǎn)及患者生育需求等制定個(gè)體化的治療方案。對于有生育要求的EPs患者,手術(shù)處理往往更加積極,尤其是對于多發(fā)或特殊部位的EPs患者,術(shù)后獲益更明顯。合并不孕或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的育齡期EPs患者應(yīng)首先進(jìn)行全面篩查,盡管目前證據(jù)仍不明確,多數(shù)研究認(rèn)為TCRP治療后積極促進(jìn)生育可使這部分患者獲益,如需進(jìn)行凍胚移植,應(yīng)盡量選擇術(shù)后120d內(nèi)進(jìn)行。EPs術(shù)后復(fù)發(fā)是疾病處理的難點(diǎn),結(jié)合患者近期有無生育計(jì)劃選擇合適的術(shù)后藥物管理有助于預(yù)防復(fù)發(fā),然而具體藥物管理方案仍需進(jìn)一步明確。