血小板與淋巴細(xì)胞比值、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性

姚姝帆，翁孝剛，張莉莉

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三臨床學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453000)

糖尿病是一種高發(fā)病率的慢性疾病,據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(huì)2021年數(shù)據(jù)顯示,目前全世界范圍內(nèi)成年糖尿病患者人數(shù)達(dá)5.37億,預(yù)計(jì)到2045年,這一數(shù)字將達(dá)到7.83億[1]。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種發(fā)生在動(dòng)脈壁的慢性、進(jìn)行性炎癥性疾病,其特征是膽固醇、免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)在大、中動(dòng)脈內(nèi)皮下持續(xù)積聚,先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)參與了疾病進(jìn)程[2]。頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis,CAS)斑塊是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,其病理基礎(chǔ)是AS。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者合并AS可顯著增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn),斑塊破裂及血栓形成是T2DM患者心腦血管事件發(fā)生的主要原因。對(duì)于T2DM患者來說,早期發(fā)現(xiàn)和治療CAS斑塊可預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生。血小板和粒細(xì)胞是先天免疫的重要標(biāo)志物,淋巴細(xì)胞能產(chǎn)生適應(yīng)性免疫信息[3-4],血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)作為新型炎癥指標(biāo),被認(rèn)為與糖尿病的多種并發(fā)癥相關(guān)[5-8]?；诖?本研究探討了T2DM合并CAS斑塊與PLR、NLR的相關(guān)性,以期幫助臨床醫(yī)生早期識(shí)別和預(yù)防T2DM患者并發(fā)心腦血管事件。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月至2021年11月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的369例T2DM患者為研究對(duì)象,其中男242例(65.6%),女127例(34.4%);年齡18～86(53.44±12.10)歲,病程5.0(1.0,10.0)a。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];(2)年齡≥18歲;(3)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他類型糖尿病或糖尿病分型不清者;(2)合并糖尿病急性合并癥者;(3)合并急性感染者;(4)近期有創(chuàng)傷或手術(shù)史者;(5)妊娠期或哺乳期婦女;(6)處于心腦血管疾病發(fā)作急性期者;(7)合并腫瘤或自身免疫性疾病者;(8)合并心腦血管、肝臟、腎臟或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;(9)近期或長期接受激素治療者;(10)既往或近期接受抗血小板或抗凝治療者;(11)無法配合調(diào)查者。本研究獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

通過查閱電子醫(yī)療記錄系統(tǒng)收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、血壓、個(gè)人史、既往史等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

患者均自入院當(dāng)日晚餐后禁食水10 h以上,次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血15 mL,30 min內(nèi)送本院檢驗(yàn)科。應(yīng)用全自動(dòng)血常規(guī)分析儀(日本 Sysmex公司)檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count,LC)、血小板(platelets,PLT)計(jì)數(shù),計(jì)算PLR、NLR;應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C);應(yīng)用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)水平。

1.2.3 頸動(dòng)脈彩色超聲檢查及分組

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的2009年《血管超聲檢查指南》[10],由本院超聲科醫(yī)師檢查患者的頸總動(dòng)脈近段、中段、遠(yuǎn)段,頸內(nèi)、外動(dòng)脈分叉處,頸內(nèi)動(dòng)脈近段、中段、遠(yuǎn)段,頸外動(dòng)脈主干及分支,測(cè)量并記錄內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness,IMT),觀察是否有CAS斑塊及CAS斑塊數(shù)量。將每條血管病變分為3個(gè)等級(jí):(1)IMT<1.0 mm為正常;(2)1.0 mm≤IMT<1.5 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚;(3)CAS斑塊:IMT≥1.5 mm為局限性頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚。頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚以病變程度最嚴(yán)重的血管為依據(jù),頸動(dòng)脈斑塊數(shù)量為頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈所檢出斑塊數(shù)量之和。依據(jù)是否合并CAS斑塊將患者分為T2DM未合并CAS斑塊組(n=94)和T2DM合并CAS斑塊組(n=275),比較2組患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo);按照合并CAS斑塊數(shù)量將患者分為A組(無CAS斑塊,n=94)、B組(合并1個(gè)CAS斑塊,n=79)、C組(合并2個(gè)CAS斑塊,n=89)、D組(合并3個(gè)及以上CAS斑塊,n=107),將T2DM未合并CAS斑塊組與T2DM合并CAS斑塊組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行4組間比較。根據(jù)PLR四分位數(shù)將患者為P1組(PLR≤94.87,n=93)、P2組(94.87148.53,n=92),比較4組患者的CAS斑塊檢出率;根據(jù)NLR四分位數(shù)將患者分為N1組(NLR≤1.59,n=92)、N2組(1.592.50,n=92),比較4組患者的CAS斑塊檢出率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 T2DM未合并CAS斑塊組與T2DM合并CAS斑塊組患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

T2DM合并CAS斑塊組患者的年齡、T2DM病程、合并高血壓患者占比、收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、PLR、NLR均顯著高于T2DM未合并CAS斑塊組,LC、TG水平顯著低于T2DM未合并CAS斑塊組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);T2DM未合并CAS斑塊組與T2DM合并CAS斑塊組患者的性別、合并高脂血癥患者占比、有抽煙史占比、有飲酒史占比、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、BMI、NC、PLT計(jì)數(shù)、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、HbA1c比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 T2DM未合并CAS斑塊組與T2DM合并CAS斑塊組患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical data and laboratory indicators of patients between T2DM uncomplicated with CAS plaque group and T2DM complicated with CAS plaque group

2.2 A組、B組、C組、D組患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

B組、C組和D組患者的年齡、合并高血壓患者占比、T2DM病程、SBP、PLR、NLR顯著高于A組,LC水平顯著低于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。D組患者的TG水平顯著低于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);A組、B組、C組患者的TG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。C組和D組患者的年齡、合并高血壓患者占比、T2DM病程顯著高于B組,D組患者的SBP顯著高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);C組與B組患者的SBP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);D組患者的年齡、合并高血壓患者占比、T2DM病程、SBP顯著高于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);B組、C組、D組患者的LC、TG水平及PLR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組患者的NLR顯著高于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);C組與B組患者的NLR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);D組與C組患者的NLR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表2。

表2 A組、B組、C組、D組患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of clinical data and laboratory indicators of patients among group A,group B,group C and group D

2.3 不同PLR、NLR水平組患者的CAS斑塊檢出率比較

P1組、P2組、P3組、P4組患者CAS斑塊檢出率分別為62.4% (58/93)、65.9% (60/91)、76.3% (71/93)、94.6% (87/92),P1組、P2組、P3組、P4組患者的CAS斑塊檢出率呈顯著增加趨勢(shì)(χ2=30.610,P=0.000)。N1組、N2組、N3組、N4組患者CAS斑塊檢出率分別為62.0% (57/92)、64.1% (59/92)、77.4% (72/93)、95.7% (88/92),N1組、N2組、N3組、N4組患者CAS斑塊檢出率呈顯著增加趨勢(shì)(χ2=35.170,P=0.000)。

2.4 T2DM合并CAS斑塊危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析

以是否合并CAS斑塊為因變量,以年齡、T2DM病程、SBP、LC、TG、PLR、NLR為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、PLR、NLR是T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[比值比(odds ratio,OR)=1.107、1.017、1.940,P<0.05]。結(jié)果見表3。

表3 T2DM合并CAS斑塊危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for T2DM complicated with CAS plaque

2.5 PLR、NLR預(yù)測(cè)T2DM并發(fā)CAS斑塊的效能

PLR預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.680,最佳截?cái)嘀禐?19.95,靈敏度為54.7%,特異度為76.3%。NLR預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的AUC為0.698,最佳截?cái)嘀禐?.97,靈敏度為56.5%,特異度為 79.6%。結(jié)果見表4和圖1。

圖1 PLR、NLR預(yù)測(cè)T2DM患者合并CAS斑塊的ROC曲線Fig.1 ROC curve of PLR and NLR in predicting T2DM complicated with CAS plaque

表4 PLR、NLR對(duì)T2DM患者合并CAS斑塊的預(yù)測(cè)效能Tab.4 Predictive efficacy of PLR and NLR for T2DM complicated with CAS plaque

3 討論

CAS作為T2DM大血管合并癥的代表之一,其發(fā)病率逐年攀升,給患病人群的生活質(zhì)量帶來巨大負(fù)面影響,并嚴(yán)重威脅社會(huì)醫(yī)療衛(wèi)生保健系統(tǒng)。研究證實(shí),CAS斑塊是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,其病理基礎(chǔ)是AS,炎癥反應(yīng)參與其形成及發(fā)展的各個(gè)過程[11]。對(duì)于T2DM患者來說,早期發(fā)現(xiàn)和治療CAS可以預(yù)防不良心腦血管事件的發(fā)生。CAS斑塊的形成增加了T2DM患者的痛苦及卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此,對(duì)于T2DM患者預(yù)防及早期發(fā)現(xiàn)CAS斑塊并給予合理的治療措施至關(guān)重要。積極開展糖尿病與AS相關(guān)的病理機(jī)制研究具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示,T2DM合并CAS斑塊組患者的年齡高于T2DM未合并CAS斑塊組;B組、C組和D組患者的年齡顯著大于A組,C組和D組患者的年齡顯著大于B組,D組患者的年齡顯著大于C組;多因素logistic回歸分析提示,年齡是T2DM患者合并CAS斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這說明,高齡T2DM患者合并CAS斑塊的風(fēng)險(xiǎn)校高,隨著患者年齡的增加,CAS斑塊數(shù)量逐漸增加。推測(cè)其原因可能為:炎癥反應(yīng)程度與年齡相關(guān),隨患者年齡的增加炎癥反應(yīng)程度加重;高齡可導(dǎo)致慢性炎癥小體激活過程的發(fā)生,同時(shí)也可減少各種內(nèi)源性抗炎機(jī)制,從而加速血管老化和AS發(fā)展[12]。隨著患者年齡的增加,患者血管壁內(nèi)的巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生更多的活性氧,從而降低一氧化氮的有效性并提高黏附分子的表達(dá),進(jìn)而刺激血管平滑肌細(xì)胞肥大,激活有降解膠原纖維能力的基質(zhì)金屬蛋白酶[13-14],因?yàn)槭チ藶槔w維帽提供機(jī)械強(qiáng)度的膠原蛋白而導(dǎo)致血管重構(gòu)和功能障礙。除此之外,隨著患者年齡的增加,炎癥介質(zhì)及循環(huán)抗炎細(xì)胞因子的增加可能加劇血管細(xì)胞外基質(zhì)重塑和動(dòng)脈硬化,通過升高收縮壓、擴(kuò)大脈壓而加速斑塊形成[12,15]。

高血壓作為AS危險(xiǎn)因素的機(jī)制仍未完全闡明。有研究表明,參與高血壓發(fā)病機(jī)制的血管緊張素Ⅱ也可以調(diào)控炎癥通路,如調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB控制的炎癥通路[16]。有研究提出,先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng),特別是適應(yīng)性T細(xì)胞免疫在高血壓的終末器官損傷和功能障礙中發(fā)揮重要作用[17]。柴若蒙等[18]研究報(bào)道,血壓與無癥狀顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(asymptomatic intracranial atherosclerotic stenosis,aICAS)顯著相關(guān),且SBP、脈壓與aICAS呈非線性關(guān)系,脈壓過低與aICAS的高發(fā)生率相關(guān),因此,血壓可能是aICAS的影響因素之一,積極有效地管理血壓有助于降低aICAS的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示,T2DM合并CAS斑塊組合并高血壓患者占比顯著高于T2DM未合并CAS斑塊組;B組、C組和D組合并高血壓患者占比顯著高于A組,C組和D組合并高血壓患者占比顯著高于B組,D組合并高血壓患者占比顯著高于C組;多因素logistic回歸分析顯示,高血壓是T2DM合并CAS斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上研究證實(shí),高血壓與AS存在一些共同的致病途徑,T2DM患者合并高血壓可增加AS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);因此,改變生活方式、給予藥物控制血壓等措施對(duì)降低T2DM患者合并AS風(fēng)險(xiǎn)有積極意義。

高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的主要危險(xiǎn)因素,LDL-C被認(rèn)為是預(yù)防主要不良心血管事件的靶目標(biāo);然而,有研究報(bào)道,對(duì)LDL-C、血壓和其他傳統(tǒng)影響因素進(jìn)行有效干預(yù)后,仍有ASCVD殘留風(fēng)險(xiǎn)[19]。一些針對(duì)富含甘油三酯脂蛋白(triglyceride rich lipoprotein,TRL)展開的研究可部分解釋這種殘留風(fēng)險(xiǎn)的原因,TRL包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白,當(dāng)乳糜微粒、極低密度脂蛋白顆粒在脂蛋白脂肪酶水解TG過程中分解時(shí)可產(chǎn)生殘余顆粒[20-21];這些殘余顆粒有類似于LDL-C的穿透動(dòng)脈壁并在內(nèi)皮下空間浸潤的能力,因?yàn)槠潴w積較LDL大,故可攜帶更多的膽固醇[22],浸潤的殘余顆粒不需要經(jīng)歷氧化等修飾便能直接被巨噬細(xì)胞吸收,因而具有更強(qiáng)的致AS作用[23]。但是,本研究結(jié)果顯示,T2DM合并CAS斑塊組患者的TG水平顯著低于T2DM未合并CAS斑塊組;2組患者的TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;且除D組患者的TG水平顯著低于A組外,A組、B組、C組患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明,本研究并未證實(shí)血脂異常對(duì)T2DM合并CAS斑塊有促進(jìn)作用,原因可能是本研究中患者服用他汀類、貝特類等降脂藥物較多,改善了血脂異常水平,對(duì)血脂與T2DM合并CAS斑塊的相關(guān)性研究造成一定影響。

董榮靜等[24]研究發(fā)現(xiàn),PLR可能是T2DM患者發(fā)生CAS的危險(xiǎn)因素。谷光宇等[25]研究報(bào)道,PLR和NLR可能是初診T2DM患者早期AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示,T2DM合并CAS斑塊組患者PLR、NLR顯著高于T2DM未合并CAS斑塊組;但是,B組、C組和D組患者NLR顯著高于A組,B組、C組、D組患者PLR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,除D組患者的NLR顯著高于B組,C組與B組患者的NLR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,D組與C組患者的NLR比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;根據(jù)PLR、NLR水平四分位分組比較結(jié)果顯示,P1組、P2組、P3組、P4組患者的CAS斑塊檢出率呈顯著增加趨勢(shì),N1組、N2組、N3組、N4組患者CAS斑塊檢出率亦呈顯著增加趨勢(shì);且logistic回歸分析結(jié)果顯示,PLR、NLR是T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;這提示,PLR、NLR與T2DM患者CAS斑塊有關(guān),然而,隨著CAS斑塊數(shù)量的增加,PLR、NLR均未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的上升趨勢(shì),具體機(jī)制目前仍不清楚,下一步可進(jìn)行多中心和前瞻性隊(duì)列研究探索CAS斑塊數(shù)量與PLR及NLR的關(guān)系。此外,本研究ROC曲線結(jié)果顯示,PLR預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的最佳截?cái)嘀禐?19.95,靈敏度為54.7%,特異度為 76.3%;NLR預(yù)測(cè)T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的最佳截?cái)嘀禐?.97,靈敏度為56.5%,特異度為79.6%;這說明,PLR、NLR水平對(duì)T2DM患者并發(fā)CAS斑塊有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

4 結(jié)論

PLR、NLR是T2DM患者并發(fā)CAS斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可作為預(yù)測(cè)CAS斑塊發(fā)生的臨床標(biāo)志物。PLR、NLR簡單易得、價(jià)格低,為在門診及基層就診的患者帶來便利,同時(shí)可幫助在臨床工作中的醫(yī)師早期評(píng)估T2DM患者發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。