牛月月 葉玉香 柳慧 高蒙蒙 石夢海 劉華 鄭宏 張紅敏

1河南大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院眼科 河南省立眼科醫(yī)院 河南省眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450003;2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,鄭州 450000

患兒,男,10個(gè)月余,漢族,因篩查眼部病變于2021年12月6日就診于河南省立眼科醫(yī)院。患兒為第3胎,順產(chǎn),妊娠35周+4天出生,出生體質(zhì)量2 150 g,孕婦自覺孕期胎動(dòng)少。既往有新生兒高膽紅素血癥史,新生兒期喂養(yǎng)困難,少哭鬧。患兒父母非近親婚配,均體健,患兒1胞姊1胞兄均身體健康;家族中無類似疾病患者,否認(rèn)家族其他遺傳病史?；純褐橇Πl(fā)育遲緩、眼睛外觀無異常、頭發(fā)濃密、眼距寬、眉毛濃密下斜、睫毛長(圖1),高腭弓,皮膚白皙,腰、臀部見片狀蒙古斑,多線掌紋,掌骨和跖骨短,指趾甲發(fā)育不良,關(guān)節(jié)松弛,四肢肌張力低。眼部檢查:角膜映光法檢查反光點(diǎn)居中;裂隙燈顯微鏡檢查結(jié)膜、角膜無異常;雙眼晶狀體下半部皮質(zhì)點(diǎn)狀混濁;自然瞳孔下電腦驗(yàn)光顯示右眼+1.50 DS/-3.00 DC×9°;左眼+2.00 DS/-3.25 DC×178°;檢影驗(yàn)光顯示右眼+2.00 DS/-2.50 DC×5°,左眼+2.00 DS/-2.50 DC×180°;眼底照相顯示雙眼視盤圓,邊界清,血管走形和發(fā)育可,中心凹反光點(diǎn)存在,視網(wǎng)膜色素不均勻,提示視網(wǎng)膜色素變性(圖2);光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查顯示雙眼黃斑及后極部外核層變薄,光感受器層消失(中心凹部分區(qū)域除外),視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)層粗糙變薄,脈絡(luò)膜變薄,左眼中心凹神經(jīng)上皮層可見囊樣表現(xiàn)(圖3)。對患兒及其父母行全基因外顯子檢測顯示患兒存在VPS13B基因的1個(gè)純合變異:c.6940+1(IVS38)G>T,其父母為表型正常的雜合變異攜帶者;線粒體DNA高敏感性測序分析為陰性,排除線粒體病;氨基酸、肉堿譜檢測以及尿有機(jī)酸譜檢測排除遺傳代謝病。結(jié)合患兒的臨床特征、基因檢測、線粒體DNA、氨基酸、肉堿譜檢測以及尿有機(jī)酸譜檢測,診斷為Cohen綜合征。

圖1 Cohen綜合征患兒面部圖像 眼睛外觀無異常、眼距寬、眉毛濃密下斜、睫毛長 圖2 Cohen綜合征患兒眼底圖像 雙眼視盤圓,邊界清,血管走形和發(fā)育可,中心凹反光點(diǎn)存在,視網(wǎng)膜色素不均勻 A、B:右眼 C、D:左眼 圖3 Cohen綜合征患兒OCT圖像 雙眼黃斑及后極部外核層變薄,光感受器層消失(中心凹部分區(qū)域除外),視網(wǎng)膜色素上皮層粗糙變薄,脈絡(luò)膜變薄;左眼中心凹神經(jīng)上皮層可見囊樣表現(xiàn) A:右眼 B:左眼

討論：Cohen綜合征是一種世界范圍內(nèi)極為罕見的常染色體隱性遺傳病,VPS13B基因是目前已知的唯一與Cohen綜合征相關(guān)的致病基因[1-2]。VPS13B基因(又稱COH1基因)定位于8q22.2染色體上,由62個(gè)外顯子組成,該基因突變常導(dǎo)致終止密碼子提前產(chǎn)生,編碼的缺陷蛋白影響高爾基體的結(jié)構(gòu)與功能,在細(xì)胞內(nèi)囊泡介導(dǎo)的蛋白質(zhì)分選和轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮重要作用,可影響神經(jīng)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞等多種細(xì)胞的生長和發(fā)育。該基因突變干擾正?；^程進(jìn)而引起全身多個(gè)系統(tǒng)異常改變[3-4]。本例患兒表現(xiàn)出Cohen綜合征的典型面部表現(xiàn),如頭發(fā)濃密、眼距寬、眉毛濃密下斜、睫毛長等,并且存在VPS13B基因的1個(gè)純合變異,實(shí)驗(yàn)室檢查可以排除線粒體病和常見的遺傳代謝病,Cohen綜合征診斷明確。隨著基因診斷技術(shù)的發(fā)展,該病確診年齡愈來愈小,國外有報(bào)道于剛出生和8個(gè)月時(shí)即通過基因檢測診斷的患兒各1例[5-6],國內(nèi)有報(bào)道出生1個(gè)月和4個(gè)月即被診斷的患兒各1例[7-8],本病例是國內(nèi)外已報(bào)道的未滿1歲確診Cohen綜合征的第5例患者。

截至目前,國外報(bào)道Cohen綜合征患者約1 000例,國內(nèi)僅報(bào)道10余例,但是沒有詳細(xì)描述漢族人Cohen綜合征眼部表現(xiàn)的報(bào)道[9]。Cohen綜合征的眼部表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性,如漸進(jìn)性視力下降、近視、散光、斜視、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜脫離、黃斑水腫、夜盲、白內(nèi)障、晶狀體脫位、青光眼、小角膜、虹膜萎縮、視神經(jīng)萎縮、視野狹窄、上瞼下垂、眼瞼缺損等[10-12]。

Kivitie-Kallio等[13]觀察了22例Cohen綜合征患者,發(fā)現(xiàn)有9例15～57歲患者出現(xiàn)晶狀體皮質(zhì)混濁。本例患兒僅10個(gè)月裂隙燈顯微鏡檢查就發(fā)現(xiàn)雙眼晶狀體下半部皮質(zhì)點(diǎn)狀混濁,提示該病的晶狀體混濁可能發(fā)生較早。

Cohen綜合征患者均會(huì)出現(xiàn)屈光不正,以近視和散光多見,成年之后常表現(xiàn)為高度近視,最高可達(dá)-18.00 D[14]。有研究表明與Cohen綜合征相關(guān)的近視為屈光性近視[15]。Quinn等[5]描述了1例兒童患者9個(gè)月時(shí)雙眼等效球鏡均為+0.25 D,29個(gè)月時(shí)右眼近視度數(shù)迅速增加約-4.75 D。本例患兒電腦驗(yàn)光和檢影驗(yàn)光均顯示較高的散光度數(shù),但是該患兒處在屈光狀態(tài)快速發(fā)育時(shí)期,難以判斷散光是生理性還是病理性,需要隨訪觀察。

Cohen綜合征的眼底異常具有特征性,以視網(wǎng)膜病變?yōu)橹?通常表現(xiàn)為視盤蒼白、視網(wǎng)膜血管纖細(xì)、色素沉積以及彌漫性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮,黃斑區(qū)以牛眼樣改變多見[13,16]。文獻(xiàn)報(bào)道,80%以上的Cohen綜合征患者均存在進(jìn)行性視網(wǎng)膜病變,多發(fā)生于學(xué)齡期[17]。本例患兒眼底檢查顯示視網(wǎng)膜色素不均勻,OCT檢查顯示視網(wǎng)膜色素變性的典型特征,包括視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞的破壞,雙眼RPE層和脈絡(luò)膜層萎縮變薄,較以往文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病年齡早,病變程度高。由于該患者存在氣道管理困難未進(jìn)行ERG檢測,但是并不影響視網(wǎng)膜色素變性的診斷。

囊樣黃斑病變(cystoid maculopathy,CM)也是Cohen綜合征的常見眼部特征,可繼發(fā)于視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)缺陷,OCT顯示病變主要位于中心凹處,有時(shí)影響中心凹周邊更多的黃斑區(qū)域,囊樣腔隙可為一個(gè)或多個(gè),大小形態(tài)不一,以視網(wǎng)膜內(nèi)核層和外核層受累最為多見,多累及雙眼[16,18]。CM在Cohen綜合征中的發(fā)病率可達(dá)到80%,文獻(xiàn)報(bào)道的最小發(fā)病年齡為4.5歲[16,19]。本例患兒年齡不到1周歲即觀察到左眼CM,累及外核層,是目前觀察到黃斑中心凹囊樣改變的最小年齡病例,推測CM的數(shù)量、大小、形態(tài)等可能會(huì)隨著年齡增加呈進(jìn)行性加重,有待進(jìn)一步觀察以證實(shí)。

綜上所述,本例患兒在明確Cohen綜合征診斷的基礎(chǔ)上,進(jìn)行多項(xiàng)眼科檢查,發(fā)現(xiàn)患兒存在晶狀體皮質(zhì)點(diǎn)狀混濁、視網(wǎng)膜色素變性、CM等眼部異常表現(xiàn)。該病例是漢族Cohen綜合征患者詳細(xì)眼部表現(xiàn)的首次報(bào)道,同時(shí)也是發(fā)現(xiàn)具有晶狀體混濁、視網(wǎng)膜視細(xì)胞消失及CM的年齡較小的病例,對于研究Cohen綜合征眼部病變自然病程進(jìn)展具有一定的參考意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突