徐存來(lái) 曹卓 蔣奕薇 王欣 王馨怡

[摘要]?目的?運(yùn)用基于物聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的肺癌早期預(yù)警模型在麗水市慢性阻塞性肺疾病患者中進(jìn)行早期肺癌篩查。方法?在2021年7月到2022年6月在筆者醫(yī)院確診的慢性阻塞性肺疾?。╟hronic?obstructive?pulmonary?disease，COPD）患者行胸部CT平掃，將檢出肺結(jié)節(jié)并同意入組的300名患者完成肺結(jié)節(jié)靶掃描+二三維重建，檢測(cè)外周血CYP1A1、GST及XRCC1的基因多態(tài)性和miRNA130a和miR204-5p。囑其2022年7月到2022年9月每天清醒時(shí)佩戴智能手環(huán)10h檢測(cè)生命體征和運(yùn)動(dòng)量。2022年10月復(fù)查肺結(jié)節(jié)靶掃描+二三維重建，如結(jié)節(jié)較前增大則如實(shí)告知患者結(jié)果，由患者與筆者醫(yī)院除研究者外?？漆t(yī)師自行商議是否進(jìn)行肺穿刺送病理。病理確診肺癌的患者為進(jìn)展組，其余為穩(wěn)定組。結(jié)果?240名患者為穩(wěn)定組，48名患者為進(jìn)展組，12名患者經(jīng)與?？漆t(yī)師商議后繼續(xù)隨訪。兩組之間肥胖、平均血氧飽和度、最低血氧飽和度、用力肺活量（forced?vital?capacity，F(xiàn)VC）預(yù)計(jì)值、運(yùn)動(dòng)量、肺結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組外周血miRNA-130a，miRNA-204-5p表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.001）。穩(wěn)定組與進(jìn)展組外周血CYP1A1、GST、XRCC1基因型比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。受試者工作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線下面積分別為平均血氧飽和度0.681，最低血氧飽和度0.735，F(xiàn)VC預(yù)計(jì)值0.781，運(yùn)動(dòng)量0.835，肺結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑0.825，外周血miRNA-130a?0.796，miRNA-204-5p?0.893。結(jié)論?基于物聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的肺癌早期預(yù)警模型可用于慢性阻塞性肺疾病患者肺癌篩查。

[關(guān)鍵詞]?肺結(jié)節(jié)；肺癌篩查；miRNA；物聯(lián)網(wǎng)

[中圖分類號(hào)]?R5????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.003

Internet?of?things?based?early?warning?model?for?lung?cancer?in?COPD?patients

XU?Cunlai1，?CAO?Zhuo1，2，?JIANG?Yiwei1，2，?WANG?Xin1，2，?WANG?Xinyi1，2

1.Department?of?Respiratory?and?Critical?Care，?Lishui?People’s?Hospital，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China;?2.The?First?Clinical?Medical?College?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325035，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?use?the?Internet?of?things?based?early?warning?model?of?lung?cancer?to?perform?early?lung?cancer?screening?among?chronic?obstructive?pulmonary?disease?（COPD）?patients?in?Lishui?City.?Methods?Patients?with?COPD?diagnosed?in?our?hospital?from?July?2021?to?June?2022?underwent?plain?chest?CT，?and?the?300?patients?who?had?lung?nodules?detected?and?agreed?to?participate?in?the?study?were?completed?with?lung?nodule?target?scan?+?two?-?and?three-dimensional?reconstruction?to?detect?gene?polymorphisms?of?CYP1A1，?GST?and?XRCC1?and?mirna130a?and?mir204-5p?in?peripheral?blood.?Asked?to?wear?smart?hand?ring?for?10?hours?every?day?while?awake?from?July?2022?to?September?2022?to?detect?vital?signs?and?exercise?volume.?Review?lung?nodule?target?scan?+?two?three?dimensional?reconstruction?in?October?2022.?If?the?nodules?were?larger?than?before，?the?patient?was?truthfully?informed?of?the?results.?The?patient?and?the?specialist?of?our?hospital?discussed?whether?to?carry?out?lung?puncture?for?pathology.?Patients?with?pathologically?confirmed?lung?cancer?were?progression?group?and?the?rest?were?stable?group.?Results?Totally?240?patients?were?in?the?stable?group，?48?patients?were?in?the?progression?group，?12?patients?continued?to?follow-up?after?consultation?by?physicians.?There?were?significant?differences?in?adiposity，?mean?oximetry，?nadir?oximetry，?forced?vital?capacity?（FVC）?predicted，?exercise?capacity，?and?lung?nodule?diameter?between?the?two?groups.?The?expression?levels?of?peripheral?mirna-130a，?mirna-204-5p?were?significantly?different?between?the?two?groups?（P<0.001）.?There?were?significant?differences?in?CYP1A1，?GST，?and?XRCC1?genotypes?in?peripheral?blood?between?stable?and?progressive?patients.?The?areas?under?the?receiver?operating?characteristic?（ROC）?curves?were?mean?oxygen?saturation?（0.681），?lowest?oxygen?saturation?（0.735），?FVC?predicted?（0.781），?exercise?（0.835），?lung?nodule?length?diameter?（0.825），?peripheral?blood?mirna-130a?（0.796），?mirna-204-5p?（0.893）.?Conclusion?The?Internet?of?things?based?early?warning?model?for?lung?cancer?can?be?used?for?lung?cancer?screening?among?COPD?patients.

[Key?words]?Pulmonary?nodule;?Lung?cancer?screening;?MiRNA;?Internet?of?things

基于物聯(lián)網(wǎng)的數(shù)據(jù)分析技術(shù)可應(yīng)用于基因組學(xué)、醫(yī)療保健、工程學(xué)、運(yùn)營(yíng)管理等各個(gè)領(lǐng)域，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域方面物聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)已用于預(yù)測(cè)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究、輔助診斷及治療等方面[1]。傳統(tǒng)上慢性阻塞性肺疾病（chronic?obstructive?pulmonary?disease，COPD）患者的推薦運(yùn)動(dòng)頻率為每周2～5d，中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練，每次約30min，持續(xù)4～12周，推薦運(yùn)動(dòng)類型主要采用有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻訓(xùn)練[2]。在傳統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)處方中，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度多使用心率儲(chǔ)備技術(shù)，基于年齡和靜息心率來(lái)計(jì)算。但目前運(yùn)動(dòng)處方主要用于慢性阻塞性肺疾病患者康復(fù)治療，慢性阻塞性肺疾病患者生命體征及運(yùn)動(dòng)量與早期肺癌的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。檢索文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)單中心小樣本研究報(bào)道外周血細(xì)胞色素P4501A1（cytochrome?P450，family?1，subfamily?A，polypeptide?1，CYP1A1），谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（glutathione?S-transferase，GST），人DNA修復(fù)基因（X-ray?repair?cross?complementing?1，XRCC1）的基因多態(tài)性和微小RNA130a（miRNA130a）和miR204-5p單個(gè)指標(biāo)在肺癌患者及對(duì)照組中表達(dá)有差異[3-6]，但早期預(yù)測(cè)的特異性和敏感度并不令人滿意。本研究旨在運(yùn)用基于物聯(lián)網(wǎng)并結(jié)合影像學(xué)及外周血指標(biāo)共同構(gòu)成的肺癌早期預(yù)警模型在麗水市慢性阻塞性肺疾病患者中進(jìn)行早期肺癌篩查。

1??資料與方法

1.1??一般資料

在2021年7月到2022年6月在筆者醫(yī)院門診及病房行肺功能檢查確診的慢性阻塞性肺疾病患者經(jīng)知情同意后行胸部CT平掃。將檢出單個(gè)肺結(jié)節(jié)300名慢性阻塞性肺疾病合并肺結(jié)節(jié)患者入組作為進(jìn)展組和穩(wěn)定組成員。經(jīng)知情同意后行胸部CT平掃。將檢出單個(gè)肺結(jié)節(jié)300名慢性阻塞性肺疾病合并肺結(jié)節(jié)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法規(guī)律佩戴智能手環(huán)的、確診腫瘤、已行肺穿刺或射頻消融、心律失常、心力衰竭、骨折、腎功能異常、凝血功能障礙或血小板減少的患者。在2022年7月到2022年11月筆者醫(yī)院門診及病房確診后在胸外科進(jìn)行手術(shù)的單個(gè)肺結(jié)節(jié)合并慢性阻塞性肺疾病患者320例作為驗(yàn)證組，術(shù)后確診早期肺癌204例，肺良性疾病116例。驗(yàn)證組敏感率=模型正確診斷的肺癌/204，特異性=（204-模型漏診的肺癌/204），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=模型正確診斷的肺癌/模型全部診斷的肺癌，陰性預(yù)測(cè)值=模型正確診斷的肺良性病變/模型全部診斷的肺良性病變，準(zhǔn)確率=模型正確診斷的肺癌和肺良性病變/320。本臨床研究已經(jīng)過(guò)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，（倫理審批號(hào)：2022立項(xiàng)第021-01號(hào)）。

1.2??隨訪及分組

囑其2022年7月到2022年9月每天清醒時(shí)佩戴智能手環(huán)（華為智能手環(huán)6標(biāo)準(zhǔn)版）連續(xù)監(jiān)測(cè)平均及最高心率，平均及最低血氧飽和度和運(yùn)動(dòng)量10h，并通過(guò)運(yùn)動(dòng)健康A(chǔ)PP實(shí)時(shí)上傳數(shù)據(jù)至智能手機(jī)。所有智能手表均進(jìn)行過(guò)校準(zhǔn)調(diào)試，心率和血氧飽和度在同一個(gè)患者同一天24h與筆者醫(yī)院心電監(jiān)護(hù)儀（飛利浦GS20）測(cè)量誤差在1%以下，相互之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2022年10月復(fù)查肺結(jié)節(jié)靶掃描+二三維重建，如結(jié)節(jié)較前增大則如實(shí)告知患者結(jié)果，由患者與我院除研究者之外的專科醫(yī)師自行商議是否進(jìn)行肺穿刺送病理，12名患者及?？漆t(yī)師共同決定繼續(xù)觀察拒絕肺穿刺，其余患者與?？漆t(yī)師共同討論決定有肺穿刺適應(yīng)證，完善血常規(guī)，血凝分析，傳染病5項(xiàng)，胸部CT增強(qiáng)排除禁忌癥并經(jīng)知情同意后。病理確診肺癌的患者為進(jìn)展組，其余為穩(wěn)定組。驗(yàn)證組2022年7月到2022年11月術(shù)前1月每天清醒時(shí)佩戴智能手環(huán)10h，其余同前。

1.3??肺功能檢查

使用無(wú)錫啟益醫(yī)療科技有限公司研發(fā)的肺功能測(cè)定儀（浙械注準(zhǔn)20182210345）進(jìn)行檢測(cè)。肺功能檢查指標(biāo)包括用力肺活量（forced?vital?capacity，F(xiàn)VC）占預(yù)計(jì)值百分比、1秒用力呼氣容積（forced?expiratory?volume?in?one?second，F(xiàn)EV1）占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1與FVC的比值（FEV1/FVC）。

1.4??影像學(xué)檢查

所有人員進(jìn)行常規(guī)的低劑量CT掃描，發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)后進(jìn)行靶掃描+二三維度重建，靶掃描采用較高劑量進(jìn)行掃描（120kV，408mA），且針對(duì)病灶部位進(jìn)行掃描，執(zhí)行ROI重建并且圖像重建大小為1024×1024，層厚為lmm，層數(shù)為56層。參與的讀片醫(yī)師均為影像科高年資中級(jí)以上醫(yī)師，每次3人以上一起讀片。

1.5??3DMV-CNN技術(shù)方法

3D多視野卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基于筆者醫(yī)院已購(gòu)置和使用多年的飛圖影像系統(tǒng)進(jìn)行。以病人靶掃描的圖像作為數(shù)據(jù)來(lái)源，由3名高年資影像醫(yī)師進(jìn)行標(biāo)注，選擇最能夠體現(xiàn)肺結(jié)節(jié)特征的3層圖像。針對(duì)每一個(gè)具有金標(biāo)準(zhǔn)的病灶，用矩形框標(biāo)注出病灶的每一層結(jié)構(gòu)。其中，肺癌設(shè)置標(biāo)簽為1，肺良性病變?cè)O(shè)置標(biāo)簽為2。288例數(shù)據(jù)里面總共標(biāo)注了和48個(gè)肺癌結(jié)節(jié)和240個(gè)穩(wěn)定肺結(jié)節(jié)。本課題組按5∶3的比例將數(shù)據(jù)隨機(jī)分成訓(xùn)練集和預(yù)測(cè)集兩組，研究采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，參數(shù)如下-使用分割數(shù)據(jù)：否；方法：Quick；避免過(guò)度訓(xùn)練：50%；設(shè)置隨機(jī)種子數(shù)：否；按條件停止：Times?1?min；優(yōu)化=memory；繼續(xù)訓(xùn)練存在的模型：否；使用二進(jìn)制元集合編碼：是；顯示反饋圖：是。

1.6??miRNA檢測(cè)

采集兩組研究對(duì)象清晨空腹肘靜脈血10ml，抗凝后以2000r/min的速度離心15min。按照說(shuō)明書(shū)使用miRNeasy?Mini?Kits提取外周血RNA，下一步進(jìn)行聚合酶鏈檢測(cè)（polymerase?chain?reaction，PCR），具體參數(shù)：預(yù)反應(yīng)（95℃，2min）-解鏈（95℃，5s）-退火（56℃，5s）-延伸（72℃，35s），共35個(gè)循環(huán)。miRNA130a：上游5′-CATGTTTAAACAAGGCA?TTGATTGCACTTGA-3′，下游5′-GCCCTCGAGTG?TAGTGCAAAACAATAAAT-3′；miR204-5p：上游5′-AAGTTGGAGCCCATGAAATC-3′，下游5′-GTAG?GTAGTCAATTAACTGGAGCAT-3′。

1.7??基因型檢測(cè)外周血

CYP1A1、GST及XRCC1基因型檢測(cè)使用QuantStudio?5?IVD實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析儀，利用PCR-RFLP技術(shù)分析位點(diǎn)多態(tài)性。具體參數(shù)：CYP1A1：上游5′-TAGGAGTCTTGTCTCATGCCT-3′，下游5′-CAGTGAAGAGGTGTAGCCGCT-3′；GSTP1：上游，5′-CCUACACCGUGGUCUAUUUTT-3′，下游5′-AAAUAGACCACGGUGUAGGTT-3′；XRCC1-?rs25487：5′-CCAACACCCCCAAGTACAGC-3′；下游5′-TGGAGGAGCAGTTTGTGCAA-3′。

1.8??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行一般分析。設(shè)定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。符合正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn)的定量數(shù)據(jù)使用雙尾T檢驗(yàn)，不符合的使用獨(dú)立樣本MannWhitney檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)使用卡方分析。miRNA-130a，miRNA-204-5p，平均血氧飽和度，最低血氧飽和度，運(yùn)動(dòng)量受試者工作特征（receiver?operating?characteristic，ROC）曲線，F(xiàn)VC預(yù)計(jì)值，肺結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑，肺癌早期預(yù)警模型與單純影像學(xué)模型和曲線下面積（area?under?the?ROC?curve，AUC）以及可信區(qū)間采用GraphPad?Prism8繪制和計(jì)算。

2??結(jié)果

2.1??流行病學(xué)、生命體征、運(yùn)動(dòng)量、肺功能、影像學(xué)比較

與進(jìn)展組比較，肥胖卡方平均血氧飽和度，最低血氧飽和度，F(xiàn)VC預(yù)計(jì)值，運(yùn)動(dòng)量，肺結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均<0.001），詳見(jiàn)表1。

外周血miRNA-130a，miRNA-204-5p表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2。CYP1A1、GST及XRCC1基因型比較，經(jīng)直接卡方檢驗(yàn)，CYP1A1（χ2=13.1489，P<0.001），GST（χ2=4.1142，P=0.043），XRCC1（χ2=8.518，P=0.014），詳見(jiàn)表3。

2.2??ROC曲線分析

平均血氧飽和度、最低血氧飽和度、FVC預(yù)計(jì)值，運(yùn)動(dòng)量，肺結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑，外周血miRNA-130a，miRNA-204-5p表達(dá)水平受試者工作曲線分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)圖1。

2.3??肺癌早期預(yù)警模型與單純影像學(xué)模型在驗(yàn)證組中的診斷價(jià)值

在共320人次的驗(yàn)證組中，肺癌早期預(yù)警模型（納入miRNA-130a，miRNA-204-5p，平均血氧飽和度，最低血氧飽和度，運(yùn)動(dòng)量ROC曲線，F(xiàn)VC預(yù)計(jì)值和肺結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑）敏感度（83.33%?vs.?80.39%），特異性（93.14%?vs.?89.71%），準(zhǔn)確度（87.63%?vs.?83.67%），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（95.63%?vs.?93.13%），陰性預(yù)測(cè)值（73.85%?vs.?70.80%），AUC（0.916?vs.?0.834）均高于單純影像學(xué)組，見(jiàn)表4。

3??討論

由于早期腫瘤的發(fā)生、發(fā)展極為復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)的分子生物標(biāo)志對(duì)早期肺癌判別的靈敏度和特異性并不令人滿意，且大多集中于某一方面的機(jī)制研究。因此迫切需要綜合運(yùn)用多種機(jī)制和手段，同時(shí)需要吸收其他相關(guān)學(xué)科的新技術(shù)和新發(fā)展，共同解決肺癌早期診斷問(wèn)題。因此，利用掌握的涉及不同機(jī)制的分子生物標(biāo)志，同時(shí)聯(lián)合影像學(xué)數(shù)據(jù)建立的數(shù)據(jù)分類模型，將對(duì)提高肺癌的早期判別準(zhǔn)確率產(chǎn)生巨大的促進(jìn)作用。

本次研究發(fā)現(xiàn)肺功能FVC值越低，平均血氧飽和度越低，最低血氧飽和度越低，運(yùn)動(dòng)量越少，越消瘦的COPD合并肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)展的概率越高，可能和此類患者體內(nèi)炎癥水平較高有關(guān)。國(guó)內(nèi)124例晚期肺癌患者研究提示CYP1A1突變純合型（m2/m2）頻率顯著高于對(duì)照組（31.45%?vs.?14.51%）[3]，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），證明CYP1A1?MspI位點(diǎn)為m2/m2基因型與肺癌易感性有相關(guān)性。本次研究進(jìn)展組CYP1A1（m2/m2）外周血基因型比例同樣顯著高于穩(wěn)定組（46%?vs.?14%），與既往研究相符。東北地區(qū)408例晚期肺癌患者研究提示GSTM1缺陷型與GSTM1功能型基因相比，缺陷型基因攜帶者患肺癌的危險(xiǎn)升高2.084倍[4]，本次研究進(jìn)展組GST功能型比例低于穩(wěn)定組（38%?vs.?52%），與既往研究相符。有研究結(jié)果顯示[5]，攜帶XRCC1GG基因型在低分化、Ⅳ期NSCLC患者中分布較多，而本研究中進(jìn)展組XRCC1GG比例顯著高于穩(wěn)定組（42%?vs.?23%）。MiRNA在肺癌中的運(yùn)用也是研究熱點(diǎn)，???110例晚期肺癌患者的研究提示血清中miRNA-130a表達(dá)水平對(duì)進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后有預(yù)測(cè)作用[6]。本次研究外周血miRNA-130a預(yù)測(cè)作用略低于既往研究，但仍可證實(shí)miRNA-130a在肺癌研究中的價(jià)值。

肺癌早期預(yù)警模型的目的就是盡量在沒(méi)有任何癥狀的情況下，通過(guò)各類檢測(cè)手段，包括但不限于驗(yàn)外周血和醫(yī)學(xué)成像，來(lái)發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤或疾病。本研究擬開(kāi)展基于物聯(lián)網(wǎng)的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)聯(lián)合影像學(xué)及多種腫瘤標(biāo)記在肺癌早期預(yù)警模型中的運(yùn)用研究。從肺癌遺傳易感標(biāo)志和早期效應(yīng)標(biāo)志2個(gè)方面為切入點(diǎn)，篩選了多種表觀遺傳相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物包括CYP1A1、GST、XRCC1基因分型以及相關(guān)miRNA-130a、miRNA-204-5p，流行病學(xué)資料，肺功能學(xué)，3個(gè)月物聯(lián)網(wǎng)持續(xù)監(jiān)測(cè)的大數(shù)據(jù)生命體征相聯(lián)合。檢測(cè)這些指標(biāo)對(duì)肺癌早期預(yù)警或診斷的相關(guān)性，抽取可用于肺癌早期預(yù)警或診斷的有效特征，構(gòu)建準(zhǔn)確的肺癌-肺良性疾病輔助診斷模型，為高危人群的篩查和臨床肺癌的早期診斷提供有價(jià)值的參考資料。

該研究為單中心小樣本研究，部分指標(biāo)雖有差異，但因樣本數(shù)量問(wèn)題差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另因?yàn)橹改弦?guī)范和倫理學(xué)原因，不可能對(duì)所有穩(wěn)定組受試者進(jìn)行病理學(xué)活檢。研究開(kāi)始時(shí)國(guó)內(nèi)尚無(wú)物聯(lián)網(wǎng)便攜式心電監(jiān)護(hù)儀獲批，故只能采用經(jīng)校正的通用設(shè)備進(jìn)行生命體征及運(yùn)動(dòng)量記錄。miRNA檢測(cè)和基因型檢測(cè)均采用外周血樣本進(jìn)行PCR檢測(cè)，未動(dòng)態(tài)復(fù)查，也未進(jìn)行肺組織及蛋白水平交叉驗(yàn)證。這些不足之處有待于下一步多中心大樣本研究進(jìn)一步補(bǔ)充數(shù)據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–10）

（修回日期：2023–11–15）