穆靜麗, 徐青云, 王瑞莉, 楊嬪妮, 程 銘, 王 丹,張 晉, 王奕楠, 趙性泉, 常立國(guó), 王艾麗

(1. 山東省聊城市第三人民醫(yī)院, 山東 聊城, 252000;2. 蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系, 江蘇 蘇州, 215123;3. 江蘇省蘇州工業(yè)園區(qū)疾病防治中心, 江蘇 蘇州, 751599)

腦卒中為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題之一[1-2], 是成人殘疾和死亡的主要原因[3], 其中缺血性腦血管疾病占60%～80%, 包括缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)[4]。既往研究[5-6]報(bào)道,高體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與心血管疾病和腦卒中發(fā)病及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。然而研究[7-9]指出,與一般人群相比,腦卒中患者存在“肥胖悖論”,即高BMI對(duì)腦卒中預(yù)后存在“保護(hù)作用”。因此, BMI與腦卒中預(yù)后的關(guān)系仍無(wú)定論,有必要開展隊(duì)列研究探討兩者關(guān)系。本研究探討基線BMI與急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA患者發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)臨床結(jié)局的關(guān)系,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究基于一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(該試驗(yàn)旨在比較2種雙重抗血小板策略對(duì)輕度卒中或中高危TIA的治療效果,其中實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林治療,對(duì)照組應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林治療),于2019年9月—2021年3月納入366例急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA患者作為研究對(duì)象,均隨訪3個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡≥40歲者; ② 符合急性非致殘性缺血性卒中定義[入組時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≤3分(評(píng)分范圍0～42分,評(píng)分越高表示卒中越嚴(yán)重)]或具有中高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的TIA定義[ABCD2評(píng)分(基于年齡、血壓、臨床特征、TIA持續(xù)時(shí)間以及有無(wú)糖尿病的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分)≥4分(評(píng)分范圍0～7分,評(píng)分越高表示卒中風(fēng)險(xiǎn)越高)]者; ③ 攜帶CYP2C19功能缺失型(LOF)等位基因者; ④ 癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)可應(yīng)用研究藥物者; ⑤ 已簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 非腦梗死或TIA患者; ② 難以依據(jù)方案服藥者; ③ 難以判斷事件是否致殘者; ④ 可能出現(xiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)增加者; ⑤ 可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)者; ⑥ 涉及倫理問題及其他風(fēng)險(xiǎn)者。

1.2 資料收集

患者入院 24 h內(nèi)由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生使用統(tǒng)一規(guī)范的調(diào)查問卷收集基線資料,包括人口學(xué)資料、既往疾病史(高血壓、糖尿病、血脂異常、高血糖、缺血腦性卒中、TIA、腦梗死和冠心病)、發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)用藥情況(抗血小板藥、降脂藥、降壓藥和降糖藥)和腦卒中分型等。按照TOAST分型標(biāo)準(zhǔn),缺血性腦卒中患者可分為大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中(LAA)、心源性栓塞型腦卒中(CE)、小動(dòng)脈閉塞型腦卒中(SAO)、其他病因型腦卒中(ODE)和原因不明型腦卒中[包括檢查完全而原因不明型腦卒中(UEN)、檢查不完全而原因不明型腦卒中(UEI)][10]。通過NIHSS評(píng)估缺血性卒中的嚴(yán)重程度[11], 通過TIA早期卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具(ABCD2評(píng)分)評(píng)估TIA的短期卒中風(fēng)險(xiǎn)[12]?；颊呷朐汉蟮?次常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(血糖、血脂等指標(biāo))由檢驗(yàn)科醫(yī)生使用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定?；颊呷朐貉獕河山邮軐I(yè)培訓(xùn)并通過考核的護(hù)士根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)推薦方案[13]使用自動(dòng)血壓計(jì)進(jìn)行測(cè)量,共測(cè)量3次,每次間隔30 s, 取3次測(cè)量值的平均值作為入院血壓值。

1.3 隨訪與研究結(jié)局

患者出院后(90±7) d, 由經(jīng)過培訓(xùn)并考核合格的研究人員對(duì)有效性及安全性終點(diǎn)事件進(jìn)行面對(duì)面訪視,收集期間卒中復(fù)發(fā)、死亡及其他血管事件等資料。本研究主要結(jié)局為3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)任何腦卒中事件(缺血性腦卒中或出血性腦卒中),次要結(jié)局包括3個(gè)月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)或死亡的復(fù)合結(jié)局和血管性事件(任何卒中/TIA/心肌梗死/血管性死亡)以及3個(gè)月生活質(zhì)量[歐洲生活質(zhì)量-5維量表(EQ-5D)評(píng)分][14]。EQ-5D共包括5個(gè)維度,分別為行動(dòng)能力、自己照顧自己、日?；顒?dòng)、疼痛與不舒服、焦慮,每個(gè)維度5分,總分25分; 將5個(gè)維度各為1分者定義為生活質(zhì)量好,否則為生活質(zhì)量較差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

比較基線特征時(shí),正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,組間比較采用方差分析; 非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示,組間比較采用Wilcoxon檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]描述,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。各臨床結(jié)局發(fā)生情況采用累計(jì)發(fā)生率(%)描述,采用Kaplan-Meier法繪制各組患者的累計(jì)結(jié)局發(fā)生率曲線,通過Log-rank檢驗(yàn)分析組間差異性。采用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估超重與3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)、3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)或死亡復(fù)合結(jié)局、3個(gè)月血管事件的關(guān)系,計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和 95%置信區(qū)間(CI)。由于生活質(zhì)量的非事件性特征,采用多因素 Logistic回歸模型分析BMI與3個(gè)月EQ-5D評(píng)分的關(guān)系,計(jì)算比值比(OR)和95%CI。以上分析均對(duì)已知的重要混雜因素進(jìn)行調(diào)整,包括性別、年齡、吸煙、飲酒、發(fā)病至隨機(jī)化時(shí)間、基線NIHSS評(píng)分、發(fā)病前改良Rankin量表(mRS)評(píng)分、腦卒中分型、高血壓、糖尿病、血脂異常、發(fā)病前1個(gè)月降糖藥用藥史、腦卒中史、抗血小板干預(yù)(干預(yù)與對(duì)照)?；趦糁胤诸惛纳浦笖?shù)(NRI)和綜合判別改善指數(shù)(IDI)計(jì)算結(jié)果,評(píng)估在傳統(tǒng)模型基礎(chǔ)上增加BMI的新模型對(duì)急性缺血性腦卒中或TIA預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SAS 9.4軟件進(jìn)行,雙側(cè)P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的基線特征

本研究共納入366例急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA患者,根據(jù)入院BMI情況將其分為未超重組(BMI<25 kg/m2)208例和超重組(BMI≥25 kg/m2)158例。相較于未超重組,超重組體質(zhì)量更大,年齡、基線ABCD2評(píng)分、高密度脂蛋白水平更低,基線甘油三酯、總膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組其他基線特征比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 未超重組與超重組患者基線特征比較

2.2 BMI與不良結(jié)局的關(guān)系

隨訪3個(gè)月, 28例患者卒中復(fù)發(fā), 1例患者死亡, 31例患者發(fā)生血管事件,無(wú)失訪病例。采用Kaplan-Meier法分別繪制未超重組與超重組患者的卒中復(fù)發(fā)、卒中復(fù)發(fā)或死亡、血管事件累計(jì)發(fā)生率曲線,結(jié)果顯示,超重組患者發(fā)病后3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)、卒中復(fù)發(fā)或死亡、血管事件累計(jì)發(fā)生率均低于未超重組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankP=0.042、0.030、0.015), 見圖1。

A: 卒中復(fù)發(fā); B: 卒中復(fù)發(fā)或死亡; C: 血管事件。

調(diào)整后的多因素COX回歸分析(調(diào)整因素: 年齡、性別、吸煙、飲酒、發(fā)病至隨機(jī)化時(shí)間、基線NIHSS評(píng)分、發(fā)病前mRS評(píng)分、腦卒中分型、高血壓、糖尿病、血脂異常、發(fā)病前1個(gè)月降糖藥用藥史、腦卒中史、抗血小板干預(yù))結(jié)果顯示,與未超重組比較,超重組患者3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR=0.24, 95%CI: 0.08～0.71), 卒中復(fù)發(fā)或死亡復(fù)合結(jié)局(HR=0.24, 95%CI: 0.08～0.69)和血管事件(HR=0.22, 95%CI: 0.07～0.63)風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低; 多因素有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示,超重組患者3個(gè)月生活質(zhì)量(EQ-5D評(píng)分)顯著優(yōu)于未超重組(OR=0.39, 95%CI: 0.20～0.76), 見表2。

表2 BMI(是否超重)與3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)、卒中復(fù)發(fā)或死亡、血管事件關(guān)系的多因素分析結(jié)果[n(%)]

進(jìn)一步調(diào)整住院期間是否服用降脂藥、是否服用降壓藥、是否服用降糖藥之后發(fā)現(xiàn),高BMI(超重)仍然對(duì)急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA患者的預(yù)后發(fā)揮保護(hù)作用(P<0.05), 見表3。

表3 BMI(是否超重)與急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA預(yù)后的關(guān)系(敏感性分析)

IDI和NRI計(jì)算結(jié)果顯示,與包含傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的傳統(tǒng)模型比較,增加BMI(是否超重)后的新模型對(duì)急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA患者3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)(IDI=2%, 95%CI: 0.49%～4.01%,P=0.012;NRI=48%, 95%CI: 13.52%～82.23%,P=0.024)、卒中復(fù)發(fā)或死亡(IDI=2%, 95%CI: 0.34%～3.82%,P=0.019;NRI=42%, 95%CI: 7.19%～77.79%,P=0.041)、血管事件(IDI=2%, 95%CI: 0.53%～4.06%,P=0.011;NRI=45%, 95%CI: 11.02%～79.57%,P=0.027)和生活質(zhì)量(IDI=2%, 95%CI: 0.68%～4.08%,P=0.006;NRI=36%, 95%CI: 11.00%～61.41%,P=0.010)的預(yù)測(cè)能力均得到顯著提高,見表4。

表4 BMI(是否超重)對(duì)急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA患者3個(gè)月不良結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

本研究是一項(xiàng)基于大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的前瞻性研究,探討了超重對(duì)攜帶CYP2C19LOF等位基因的急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA患者預(yù)后的影響。本研究發(fā)現(xiàn),相較于未超重患者,超重患者3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)、卒中復(fù)發(fā)或死亡復(fù)合結(jié)局、血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低,且發(fā)病后3個(gè)月生活質(zhì)量更高。在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素模型基礎(chǔ)上增加BMI(是否超重),可以提高模型對(duì)急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA患者3個(gè)月不良結(jié)局的預(yù)測(cè)能力,提示高BMI對(duì)急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA預(yù)后具有“保護(hù)性”效應(yīng)。

既往研究中,超重或肥胖被認(rèn)為是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)關(guān)于女性健康的隊(duì)列研究[15]發(fā)現(xiàn),與BMI<25 kg/m2的女性相比, BMI≥30 kg/m2的女性發(fā)生腦卒中的HR為1.50,發(fā)生缺血性腦卒中的HR為1.72。瑞典的一項(xiàng)前瞻性研究[16]也發(fā)現(xiàn),與低BMI(20.00～22.49 kg/m2)的研究對(duì)象相比, BMI>30.00 kg/m2的中年男性發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加93%,發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加78%。另一項(xiàng)納入5 163名研究對(duì)象的隨機(jī)對(duì)照研究[17]則發(fā)現(xiàn),超重與輕度缺血性腦卒中或TIA患者復(fù)發(fā)性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而,近年來(lái)越來(lái)越多的研究者提出了“肥胖悖論”。一項(xiàng)納入782例腦卒中患者和2 346名對(duì)照者的研究[18]發(fā)現(xiàn),相較于正常體質(zhì)量者,超重和輕度肥胖者在缺血性卒中后具有更高的10年生存率?；仡櫺躁?duì)列研究[19]表明,相較于體質(zhì)量正常,超重和肥胖對(duì)缺血性腦卒中患者發(fā)病后1年的生存情況具有保護(hù)作用。DOEHNER W等[8]基于4 428例急性腦卒中或TIA患者開展前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)超重和肥胖患者的功能性、非致死性結(jié)局和復(fù)發(fā)性卒中、死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于體質(zhì)量正?；颊摺Ａ硪豁?xiàng)納入30 702例患者的英國(guó)隊(duì)列研究[20]提出,較高的BMI可顯著降低腦卒中后不良血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前,缺血性腦卒中的推薦治療方案是采用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療,但氯吡格雷治療CYP2C19LOF等位基因攜帶者發(fā)生不良結(jié)局的概率高于非攜帶者[21-22]。盡管以上研究均為大樣本研究,但不可避免存在人群CYP2C19LOF等位基因分層偏倚,本研究的研究對(duì)象均為CYP2C19LOF等位基因攜帶者,可很好地避免由基因攜帶情況不同對(duì)超重與急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA預(yù)后的關(guān)聯(lián)造成的可能影響[23]。

超重對(duì)缺血性腦卒中或TIA具有保護(hù)效應(yīng)的可能機(jī)制包括: ①缺血性腦卒中或TIA患者可能由于生理性應(yīng)激使得分解代謝狀態(tài)的超負(fù)荷增加,而超重和肥胖患者由于代謝儲(chǔ)備較高,能夠更好地承受營(yíng)養(yǎng)損傷[24-25]; ②脂肪細(xì)胞可以合成腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和多種白細(xì)胞介素(IL),特別是 IL-1β和IL-6[26-27],因此超重或肥胖患者長(zhǎng)期處于低度炎癥狀態(tài),可能對(duì)急性缺血性腦卒中表現(xiàn)出一定耐受性,并在一定程度上抵消炎癥反應(yīng)和促炎癥信號(hào)的有害作用[28-29]。本研究認(rèn)為,超重患者在發(fā)生缺血性腦卒中或TIA后的減輕體質(zhì)量療法有待斟酌,應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況和代謝水平進(jìn)行體質(zhì)量管理。

本研究基于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的研究方案收集患者全面的基線信息和隨訪結(jié)局資料并進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制,有助于在盡可能充分調(diào)整混雜因素影響的情況下系統(tǒng)評(píng)估BMI與急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA預(yù)后的關(guān)系。然而本研究亦存在一定局限性: ① 研究對(duì)象嚴(yán)格符合納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn),存在一定的選擇偏倚; ② 無(wú)法排除低體質(zhì)量者可能因代謝性疾病、慢性疾病、營(yíng)養(yǎng)不良等增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn),故不能完全證明入院BMI與預(yù)后的因果關(guān)系[30]; ③ 雖然本研究調(diào)整了主要混雜因素,但不能完全排除其他潛在的混雜因素[31]; ④ 既往研究[32-33]提出BMI與腦卒中預(yù)后的劑量-反應(yīng)關(guān)系可能為“U型”或“J型”曲線,但由于本研究樣本量有限,難以描繪出BMI與腦卒中預(yù)后的劑量-反應(yīng)關(guān)系圖。

綜上所述,超重可能是攜帶CYP2C19LOF等位基因的急性輕型缺血性腦卒中或中高危TIA患者預(yù)后的保護(hù)因素。與未超重患者相比,超重患者3個(gè)月卒中復(fù)發(fā)、卒中復(fù)發(fā)或死亡復(fù)合結(jié)局、血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均降低,且發(fā)病后3個(gè)月的生活質(zhì)量提高。