賈尚潔 陳濤

[摘要]瘢痕疙瘩是皮膚科常見(jiàn)的一種由多種原因所致的皮膚結(jié)締組織過(guò)度生長(zhǎng)的良性腫瘤。微小RNA（microRNA，miRNA）是一類(lèi)非編碼單鏈RNA分子，主要參與生物基因轉(zhuǎn)錄后的蛋白質(zhì)表達(dá)調(diào)控以及多種疾病的病理生理過(guò)程。目前，已發(fā)現(xiàn)miRNA的差異性表達(dá)與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲、細(xì)胞外基質(zhì)膠原的堆積以及血管生成相關(guān)。本文對(duì)miRNA在瘢痕疙瘩中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期為瘢痕疙瘩的診治方案提供新思路。

[關(guān)鍵詞]微小RNA；瘢痕疙瘩；成纖維細(xì)胞；治療靶點(diǎn)；細(xì)胞外基質(zhì)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2024）02-0195-04

Research Status of miRNA in Keloids

JIA Shangjie1，2，CHEN Tao1，2

（1.Zunyi Medical University，Zunyi 563000，Guizhou，China; 2.Department of Dermatology，Chengdu Second People's Hospital，Chengdu 610000，Sichuan，China）

Abstract： Keloid is a benign tumor common in dermatology that causes an overgrowth of connective tissue of the skin. MicroRNA （microRNA， miRNA） is a class of non-coding single-stranded RNA molecules， mainly involved in the regulation of protein expression after transcription of biological genes and the pathophysiological processes of various diseases. At present， differential expression of miRNA has been found to be associated with the growth and invasion of keloid fibroblasts， the accumulation of extracellular matrix collagen， and angiogenesis. This article will describe the research progress of miRNA in keloids， and provide new ideas for the diagnosis and treatment of keloids.

Key words： microRNA; keloids; fibroblast; therapeutic target; extracellular matrix

瘢痕疙瘩是由成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和膠原沉積而形成的皮膚科良性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。目前，臨床主要治療方法包括病灶內(nèi)注射皮質(zhì)類(lèi)固醇和手術(shù)切除病灶聯(lián)合放療，但上述治療手段不能完全根治及預(yù)防瘢痕疙瘩的發(fā)生。而改進(jìn)現(xiàn)有治療方案和開(kāi)發(fā)靶向治療需要深入了解瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制，miRNA是一類(lèi)高度保守、短小的非編碼單鏈RNA分子，主要參與機(jī)體的生理及病理調(diào)控過(guò)程。越來(lái)越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了miRNA在瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制中的作用，有望成為瘢痕疙瘩的新型預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，miRNA在瘢痕疙瘩中的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1? 瘢痕疙瘩與miRNA的概述

瘢痕疙瘩（Keloids）以紅色結(jié)節(jié)狀、條索狀或片狀腫塊樣組織為主要臨床表現(xiàn)，病變部位通常高出皮膚表面，呈蟹足樣侵入周?chē)＝M織。該疾病具有腫瘤類(lèi)疾病的臨床特征，例如持續(xù)性浸潤(rùn)生長(zhǎng)、治療抵抗和高復(fù)發(fā)率等。瘢痕疙瘩的病因包含皮膚外傷、炎癥或自發(fā)形成。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，主要認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果。目前學(xué)者們的共識(shí)認(rèn)為，瘢痕疙瘩是由細(xì)胞外基質(zhì)膠原（Extracellular matrix collagen，EMC）的堆積以及成纖維細(xì)胞（Fibroblast）的過(guò)度增殖所致。部分學(xué)者認(rèn)為瘢痕疙瘩具有一定遺傳性，并且提出常染色體隱性遺傳的觀點(diǎn)。以往研究結(jié)果也表明，不同程度的表觀遺傳改變參與了瘢痕疙瘩的形成與發(fā)展，例如DNA甲基化、組蛋白乙?；蚼iRNA失調(diào)等[1]。相對(duì)于歐美國(guó)家的白種人群，非洲、亞洲的有色人群發(fā)病率更高、疾病程度更為嚴(yán)重。除了對(duì)患者的外觀產(chǎn)生重大影響，瘢痕疙瘩還可導(dǎo)致皮膚攣縮等功能障礙，同時(shí)伴有瘙癢、刺痛或灼熱感等不適，極大地影響患者的生活質(zhì)量。目前，瘢痕疙瘩的治療方法有限，且極易復(fù)發(fā)。

miRNA作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，以序列特異性方式直接結(jié)合相應(yīng)信使RNA（mRNA）的3′非翻譯區(qū)（3′-UTR）來(lái)負(fù)調(diào)控基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)mRNA降解或抑制蛋白質(zhì)翻譯。miRNA主要存在于真核細(xì)胞，參與細(xì)胞的分化、發(fā)育、代謝、增殖及凋亡等生物學(xué)過(guò)程的調(diào)控。例如，在胰腺惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)，miR-488過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞活力，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M期停滯，顯著調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[2]。過(guò)表達(dá)的miR-188-5p調(diào)節(jié)Smad2介導(dǎo)的p38/JNK信號(hào)傳導(dǎo)通路引起膽囊癌細(xì)胞凋亡[3]。miRNA在多種腫瘤中表現(xiàn)出促進(jìn)或抑制細(xì)胞增殖的作用，提示其具有成為腫瘤治療新靶點(diǎn)的巨大潛力。

近年來(lái)，大量研究證實(shí)miRNA失調(diào)在瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，闡明miRNA調(diào)控的意義有助于進(jìn)一步了解瘢痕疙瘩的形成機(jī)制。本文擬深入探討兩者的關(guān)系，為今后瘢痕疙瘩的臨床治療及藥物研發(fā)提供參考。

2? miRNA在瘢痕疙瘩中的異常表達(dá)

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA家族小的非編碼RNA分子通過(guò)影響下游靶蛋白在瘢痕疙瘩的形成和調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。一項(xiàng)miRNA微陣列分析研究鑒定出32個(gè)差異表達(dá)的miRNA，其中包括miRNA21、miRNA-4269和miRNA-382等23個(gè)表達(dá)上調(diào)的miRNA以及miRNA-203、miRNA-205和miRNA-200c等9個(gè)表達(dá)下調(diào)的miRNA。同時(shí)，差異表達(dá)的miRNA靶標(biāo)的功能注釋顯示，它們富含多種與瘢痕疙瘩傷口愈合相關(guān)的重要的信號(hào)通路[4]。另外，與正常組織相比，瘢痕疙瘩中檢測(cè)出miR-199a-5p、miR-516b、miR-214、miR-645、miR-338-5p、miR-934、miR-199a-5p等17種差異性表達(dá)的miRNA。Zhong L等[5]學(xué)者對(duì)瘢痕疙瘩和正常組織進(jìn)行了miRNA表達(dá)譜分析，其研究結(jié)果顯示，包括miRNA-21-5p、miRNA-214-5p、miRNA-424-5p和miRNA-205-5p在內(nèi)的264個(gè)miRNA發(fā)生了顯著變化。另有研究通過(guò)miRNA-seq，鑒定出miR-370-3p、miR-204等40個(gè)miRNA作為瘢痕疙瘩特異性RNA[6]。

3? miRNA與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞

瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞不受控制的增殖能力和侵襲能力與腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)有相似之處。作為瘢痕疙瘩的主要效應(yīng)細(xì)胞，成纖維細(xì)胞的增殖和凋亡的平衡失調(diào)是促進(jìn)瘢痕疙瘩形成的關(guān)鍵因素。目前，多種miRNA已被證明可以參與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞生物學(xué)功能的調(diào)節(jié)，促進(jìn)瘢痕疙瘩的發(fā)展。早在20世紀(jì)，已有研究證實(shí)在傷口愈合的早期階段，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transformation of the growth factor β，TGF-β）和真皮成纖維細(xì)胞中血小板衍生的生長(zhǎng)因子（Platelet derived growth factor，PDGF）異常表達(dá)，且TGF-β1能夠上調(diào)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中PDGF-α受體的表達(dá)。另外，TGF-β1/Smad3信號(hào)通路傳導(dǎo)異?？梢种岂：鄹泶癯衫w維細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、遷移和侵襲以及纖維化的發(fā)生。miRNA-637下調(diào)及miR-1224-5p過(guò)表達(dá)均可通過(guò)影響TGF-β1，靶向Smad3來(lái)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖[7-8]。因此，TGF-β1也被認(rèn)為是以上miRNA的直接和功能靶標(biāo)。miR-21是最早在人類(lèi)基因組中發(fā)現(xiàn)的miRNA之一，Liu Y等[9]研究結(jié)果顯示miR-21的過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)了瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖和分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-21及其外泌體可通過(guò)下調(diào)Smad7表達(dá)來(lái)增強(qiáng)TGF-β/Smad信號(hào)通路的激活，促進(jìn)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖[10-11]。此外，瘢痕疙瘩組織中長(zhǎng)鏈非編碼RNA-H19與miR-29a表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，H19可能通過(guò)修飾下游miR-29a和COL1A1來(lái)影響成纖維細(xì)胞的凋亡[12]。有學(xué)者通過(guò)構(gòu)建miRNA和靶基因的相互作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)miRNA-21、miRNA-141-3p、miRNA-181a和miRNA-205可作用磷酸酰基醇3激酶/蛋白激酶B（Phosphoacyl alcohol 3 kinase/Protein kinase B，PI3K/AKT）信號(hào)通路，上調(diào)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的表達(dá)并減少其凋亡[13]。PI3K/AKT信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、分化和凋亡相關(guān)，miRNA異常表達(dá)使該通路活化，在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞異常增殖的機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)雷帕霉素處理的成纖維細(xì)胞中與自噬相關(guān)的miRNA表達(dá)異常，包括miR-885-3p、miR-204、miR-101及miR-376b等miRNA表達(dá)增強(qiáng)，而miR-30a表達(dá)降低[14]。這表明雷帕霉素可通過(guò)影響雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路中與自噬相關(guān)的miRNA表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的自噬。此外，miR-1587和miR-2392在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào)，而肉毒桿菌毒素A（BTXA）可以通過(guò)調(diào)節(jié)miR-1587和miR-2392，靶向ZEB2抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬[15]。

4? miRNA與瘢痕疙瘩細(xì)胞外基質(zhì)

細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積是瘢痕疙瘩的重要發(fā)病機(jī)制之一，包括膠原蛋白的過(guò)度產(chǎn)生、纖維連接蛋白和彈性蛋白導(dǎo)致的纖維化等。作為細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一，瘢痕疙瘩的膠原蛋白合成是健康皮膚的20倍，是增生性瘢痕的3倍[16]。從組織病理學(xué)觀察，瘢痕疙瘩組織中的膠原蛋白大量增生，排列雜亂無(wú)章，還可伴有成纖維細(xì)胞增生分裂。越來(lái)越多的研究表明，部分miRNA的上調(diào)或下調(diào)有利于細(xì)胞外基質(zhì)的沉積及纖維化的形成。據(jù)報(bào)道，過(guò)氧化物酶體增殖物激活的受體γ（PPAR-γ）是一種核受體，PPAR-γ激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)人真皮成纖維細(xì)胞中的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生。Zhu等學(xué)者研究表示，miR-543對(duì)I型膠原蛋白的合成具有重要的影響[17]。PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活miR-543表達(dá)來(lái)抑制瘢痕疙瘩中Ⅰ型膠原蛋白與早期生長(zhǎng)因子1（Early growth response 1，Egr1）的表達(dá)。Egr1是組織纖維化中TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的重要下游介質(zhì)，能夠與膠原蛋白的啟動(dòng)子結(jié)合誘導(dǎo)正常成纖維細(xì)胞膠原基因的表達(dá)。另外，研究較為廣泛的miR-21可通過(guò)抑制蛋白質(zhì)翻譯來(lái)調(diào)節(jié)smad7的表達(dá)，介導(dǎo)的p38活化以增加瘢痕疙瘩中Ⅲ型膠原蛋白、Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生[18]。另有miR-29a、miR-196a家族的表達(dá)水平在瘢痕疙瘩中顯著降低，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)Ⅰ型和Ⅲ型膠原mRNA和蛋白表達(dá)影響瘢痕疙瘩的發(fā)展。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中，miR-29模擬物（remlarsen）明顯抑制膠原蛋白表達(dá)和切口皮膚纖維增生的發(fā)展，有利于防止增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的形成[19]。miR-203、miR-133a-3p抑制細(xì)胞外基質(zhì)，如：α平滑肌肌動(dòng)蛋白、膠原Ⅰ、膠原Ⅲ和纖連蛋白在瘢痕疙瘩中的表達(dá)[20-21]。然而，miR-23b-3p、miR-152-3p的作用則相反，其過(guò)表達(dá)促進(jìn)Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原和纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)mRNA和蛋白表達(dá)水平的升高[22-23]。

近年來(lái)，大量研究表明長(zhǎng)非編碼RNA（lncRNA）可通過(guò)miRNA途徑參與表觀遺傳及轉(zhuǎn)錄水平上的基因調(diào)控。在瘢痕疙瘩中，LINC00937通過(guò)抑制miR-28-5p和促進(jìn)MC1R表達(dá)來(lái)抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的ECM沉積和增殖[24]。miR-3141、miR-203可以直接與LINC01116結(jié)合，LINC01116的下調(diào)通過(guò)調(diào)節(jié)miR-203/SMAD5軸、miR-3141/TGF-β1/SMAD3傳導(dǎo)通路抑制瘢痕疙瘩細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生[25-26]。lncRNA H19在瘢痕疙瘩組織中的表達(dá)增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其通過(guò)靶向miR-769-5p/真核生物起始因子3A（eIF3A）傳導(dǎo)通路促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積[27]。

真核起始因子（eukaryotic initiation factor，eIF），又名真核翻譯起始因子，參與真核生物蛋白的翻譯過(guò)程。而miRNA可通過(guò)調(diào)節(jié)真核起始因子等下游因子的生物學(xué)過(guò)程實(shí)現(xiàn)其調(diào)控基因的功能。瘢痕疙瘩中miR-501-5p高表達(dá)以及miR-22-5p低表達(dá)考慮與疾病的家族遺傳性與病程相關(guān)。作為真核起始因子3L（eIF3L）的上游因子，miR-501-5p靶向作用于eIF3L，促進(jìn)了瘢痕疙瘩膠原蛋白的形成與成纖維細(xì)胞增生[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，真核起始因子3A（eIF3A）是miR-769-5p的靶標(biāo)，lncRNA H19和miR-769-5p共同參與調(diào)控eIF3A，影響瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積[27]。此外，瘢痕疙瘩中miR-22-5p與真核起始因子4E（eIF4E）具有負(fù)向協(xié)同作用，推測(cè)兩者共同參與瘢痕疙瘩膠原化及纖維化的生物學(xué)過(guò)程，但其具體信號(hào)通路尚不明確，需要深入研究[29]。

5? miRNA與瘢痕疙瘩血管生成

多項(xiàng)關(guān)于瘢痕疙瘩細(xì)胞異質(zhì)性的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄測(cè)序分析結(jié)果表明，除了成纖維細(xì)胞異常增殖，血管內(nèi)皮細(xì)胞亞群的顯著擴(kuò)張與瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制具有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)[30]。曾有觀點(diǎn)認(rèn)為異常的血管調(diào)節(jié)可能是瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)，其本質(zhì)為先天性或后天性血管內(nèi)皮功能障礙引起的血管炎性疾病[31]。通過(guò)基因功能富集分析顯示，Eph-ephrin信號(hào)傳導(dǎo)、PTEN轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)節(jié)、MAPK信號(hào)傳導(dǎo)，WNT信號(hào)傳導(dǎo)等途徑在瘢痕疙瘩血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈現(xiàn)激活狀態(tài)，這表明失調(diào)的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)部分腫瘤相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)瘢痕疙瘩活性血管生成[30]。此外，瘢痕疙瘩血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠通過(guò)EFNB2-EPHA4信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，EFNB2-EPHA4是一對(duì)Eph-ephrin信號(hào)的配體受體對(duì)，具有促進(jìn)血管生成的作用，此結(jié)果支持了瘢痕疙瘩具有腫瘤特征的觀點(diǎn)。研究指出，作為lncRNA家族成員之一，HOXA11-AS是瘢痕疙瘩特異性生物標(biāo)志物。過(guò)表達(dá)的HOXA11-AS明顯抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的凋亡，并且誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的血管生成[32]。進(jìn)一步研究提示，miR-124-3p可逆轉(zhuǎn)HOXA11-AS介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞凋亡和血管生成，提示miR-124-3p可能是HOXA11-AS介導(dǎo)的瘢痕疙瘩形成的關(guān)鍵下游靶點(diǎn)。miRNA在瘢痕疙瘩血管生成的機(jī)制中表現(xiàn)出的影響力為今后的研究提供了新角度，通過(guò)抑制異常血管生成、降低血管通透性可能成為臨床靶向治療瘢痕疙瘩的重要方法。

6? 小結(jié)

miRNA在瘢痕疙瘩的形成及進(jìn)展中具有重要作用，揭示瘢痕疙瘩中miRNA的生物學(xué)功能，對(duì)于有效分析瘢痕疙瘩形成的病理過(guò)程具有巨大潛力。miRNA的藥物研發(fā)主要集中在miRNA的模擬物與抑制劑兩個(gè)方面。在其他抑癌治療的臨床試驗(yàn)階段，miRNA的靶向藥物發(fā)揮出有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、改善患者生活質(zhì)量的重要作用。就目前的研究現(xiàn)狀而言，miRNA的異質(zhì)性與瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制存在明顯促進(jìn)或抑制關(guān)系，同時(shí)可靶向作用多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)瘢痕疙瘩血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)的堆積以及細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。迄今為止，尚未有miRNA藥物被批準(zhǔn)用于瘢痕疙瘩的臨床治療，但國(guó)外已在開(kāi)展關(guān)于miRNA藥物治療瘢痕疙瘩的臨床試驗(yàn)，患者治療效果較好，僅有少數(shù)病例出現(xiàn)局部紅斑、水腫等不良反應(yīng)。然而，miRNA靶向藥物的安全性還需要更多的數(shù)據(jù)支持，同時(shí)進(jìn)一步評(píng)估m(xù)iRNA相關(guān)藥物的使用時(shí)間、劑量、療程、不良反應(yīng)、遠(yuǎn)期療效也是未來(lái)臨床試驗(yàn)需要完善的內(nèi)容。當(dāng)然，瘢痕疙瘩相關(guān)的miRNA的基礎(chǔ)研究仍需要科研人員繼續(xù)關(guān)注，明確其具體的信號(hào)通路，有助于確定更佳的治療靶點(diǎn)。

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[收稿日期]2022-11-08

本文引用格式：賈尚潔，陳濤.miRNA在瘢痕疙瘩中的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2024，33（2）：195-198.