陳磊 樓忠澤 侯言彬 童茂清 阮列敏 季蘊(yùn)辛

失眠障礙（insomnia disorder，ID）是目前最常見的睡眠疾病之一，其定義為即使在適當(dāng)?shù)乃邫C(jī)會和適宜的睡眠環(huán)境下，仍存在入睡困難或睡眠維持困難的一種疾病[1]。全球約有10%～15%的成年人符合ID 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。ID 與高血壓、糖尿病、腦卒中等慢性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[3]。據(jù)調(diào)查顯示，ID 直接或間接導(dǎo)致的醫(yī)療衛(wèi)生支出高達(dá)1 000 億美元[4]。值得注意的是，ID 長期存在也會導(dǎo)致患者認(rèn)知功能受損[5]。而認(rèn)知功能受損可造成多種負(fù)面影響，包括工作及學(xué)習(xí)效率下降、工作失誤、交通事故發(fā)生風(fēng)險增加等[6-8]。相關(guān)研究表明，ID 引起的腦功能改變，可能與認(rèn)知功能受損有關(guān)[9]。目前用于評估ID 患者腦功能的方法主要包括腦電圖、正電子發(fā)射斷層掃描和功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等，其中fMRI 具有對人體無害、可探測深部腦組織活動等優(yōu)勢。本文從靜息態(tài)fMRI 概述、與ID 相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)、腦網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能的關(guān)系等方面展開，就靜息態(tài)fMRI 在ID 患者腦功能評估中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 靜息態(tài)fMRI 概述

fMRI 包括靜息態(tài)fMRI 和任務(wù)態(tài)fMRI。相對于任務(wù)態(tài)fMRI，靜息態(tài)fMRI 具有操作簡單、可重復(fù)性高等優(yōu)勢，是目前各項(xiàng)臨床研究采取的主流手段[10]。靜息態(tài)fMRI 的分析方法主要包括區(qū)域研究方法和整合研究方法[11]。區(qū)域研究方法主要用于分析局部腦區(qū)的活動情況，常用指標(biāo)包括低頻振蕩振幅（amplitude of lowfrequency fluctuation，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo），其中ALFF 能體現(xiàn)腦區(qū)在靜息態(tài)的自發(fā)活動，反映局部腦區(qū)的興奮度；而ReHo 可衡量大腦區(qū)域某一體素與其臨近體素之間的活動協(xié)調(diào)性，分析局部腦區(qū)間功能的一致性。整合研究方法分為基于種子點(diǎn)的相關(guān)性分析（seed-based analysis，SCA）和獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA），其中SCA 通過選擇一個感興趣區(qū)域作為種子點(diǎn)，并分析該區(qū)域與全腦其他區(qū)域功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）的變化，進(jìn)而判斷該區(qū)域活動情況；而ICA能將全腦體素的信號分解為空間上相互獨(dú)立而時間序列相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)，從而分析不同腦網(wǎng)絡(luò)的活動情況。FC 是靜息態(tài)fMRI 中常用于反映不同腦區(qū)間相關(guān)性強(qiáng)弱的指標(biāo)。FC 密度也目前靜息態(tài)fMRI 分析常用的指標(biāo)，較高的FC 密度值往往提示所考察的體素在大腦信息處理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，體素鏡像同倫連通性分析（voxel-mirrored homotopic connectivity analyses，VMHC）是一種最近被驗(yàn)證的新方法，VHMC 值代表一個半球的每個體素與另一個半球的鏡像體素之間的關(guān)聯(lián)性，可反映大腦半球間的協(xié)調(diào)性。

2 與ID 相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)

與ID 相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)主要有默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、額頂網(wǎng)絡(luò)（frontoparietal network，F(xiàn)PN）、突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network，DAN）等。其中DMN 又稱為任務(wù)負(fù)激活網(wǎng)絡(luò)[12]，而FPN、DAN 則屬于任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)[13]，任務(wù)負(fù)激活網(wǎng)絡(luò)與任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)之間的功能平衡與認(rèn)知功能表現(xiàn)存在密切聯(lián)系。

2.1 DMN DMN 是目前最受關(guān)注的腦網(wǎng)絡(luò)之一，主要由內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，mPFC）、后扣帶回、楔前葉、海馬及雙側(cè)顳頂端交界處等區(qū)域組成，涉及自我參照的心理活動、走神和自傳式回憶等多個認(rèn)知功能[14-15]。相關(guān)研究證實(shí)，ID 長期存在會對DMN 功能造成影響。Pang 等[16]使用ReHo 評估ID 患者與健康對照者腦區(qū)活動情況，結(jié)果顯示ID 組右側(cè)mPFC、左側(cè)楔前葉的ReHo 降低。Huang 等[17]將右側(cè)小腦前葉作為種子點(diǎn)，比較ID 患者與健康對照者其他腦區(qū)與種子點(diǎn)FC 的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ID 患者右側(cè)mPFC 的FC 明顯下降。Pang 等[18]比較ID 患者與健康對照者的全腦活動，結(jié)果顯示全腦FC 下降最顯著的區(qū)域位于DMN、mFPC 和后扣帶回的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之間，同時發(fā)現(xiàn)mPFC 和小腦之間的FC 也明顯下降。另有研究發(fā)現(xiàn)，ID 患者前部DMN 與后部DMN 之間的FC 均明顯下降[19]，進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)ID 患者前部DMN 的FC 密度增加，而后部DMN 的FC 密度減少，尤其是楔前葉[20]。以上結(jié)果提示ID 患者前、后部DMN 之間存在不平衡的自發(fā)活動。綜上所述，雖然不少研究結(jié)果提示ID 患者DMN 存在異?；顒樱詿o法就ID 對DMN 的具體影響作出明確的結(jié)論。

2.2 FPN FPN 又稱為執(zhí)行注意網(wǎng)絡(luò)，主要由背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）、額上回、額中回、顳中回等區(qū)域組成，與工作記憶、決策制定等執(zhí)行功能相關(guān)[21]。dlPFC 作為FPN 的關(guān)鍵區(qū)域之一，與執(zhí)行功能、決策、工作記憶和社會認(rèn)知等認(rèn)知功能密切相關(guān)[22]。Huang 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，ID 患者dlPFC 與右側(cè)小腦前葉之間的FC 下降。Li 等[23]以頂葉上葉作為種子點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ID 患者dlPFC 與種子點(diǎn)之間的FC明顯下降。另有研究表明，相較于健康對照者，ID 患者dlFPC 的ALFF 明顯降低；經(jīng)4 周皮耳迷走神經(jīng)刺激治療后，ID 患者dlFPC 的ALFF 明顯升高，且減弱了dlFPC 與雙側(cè)mFPC 之間的FC[24]。需要注意的是，ID 對FPN 內(nèi)子區(qū)域的影響并非是一致的，ID 患者額上回的ReHo 升高，也可能是額上回補(bǔ)償了ID 引起的其他額葉皮層功能異常的緣故。

2.3 SN SN 主要由杏仁核、前腦島、前扣帶回等邊緣腦區(qū)組成，是協(xié)調(diào)認(rèn)知、情感、疼痛和軀體動作之間的重要場所，同時也參與感覺運(yùn)動等信息處理過程[25]。Cheng 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，ID 患者SN 與dlFPC、額上回之間的FC 增加，并且與匹茲堡睡眠質(zhì)量評分呈正相關(guān)。前腦島和前扣帶回作為SN 的核心區(qū)域，其在情緒的處理和注意力的調(diào)節(jié)中起到至關(guān)重要的作用[27]。Li 等[28]對健康對照者進(jìn)行靜息態(tài)fMRI 檢查發(fā)現(xiàn)，與無ID 者比較，ID 患者雙側(cè)前腦島間的VMHC 值明顯增加，且前扣帶回的VMHC 值與睡眠障礙評分呈正相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者比較，ID 患者雙側(cè)前扣帶回的VMHC 值增加，且VHMC 值與入睡時間和抑郁自評量表評分均呈正相關(guān)；同時發(fā)現(xiàn)ID 患者左側(cè)前扣帶回與右丘腦之間的FC 增加[29]。Wang 等[30]以腦島為種子點(diǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ID 患者左側(cè)腦島與右側(cè)前扣帶回、雙側(cè)丘腦和左側(cè)楔前葉之間的FC 增加，與左側(cè)顳中回及右側(cè)梭狀回之間的FC 降低，有趣的是這些FC增加的區(qū)域與情感功能相關(guān)，而FC 減少的區(qū)域與認(rèn)知功能相關(guān)。綜上所述，ID 患者SN 的功能呈增強(qiáng)趨勢，且與ID 引起的情感障礙相關(guān)。

2.4 DAN DAN 又稱為視空間注意網(wǎng)絡(luò)，主要由額下回、頂上小葉、頂內(nèi)溝、和中央前溝等區(qū)域組成，提供自上而下的注意定向能力，且在參與注意力測試時與DMN 相互拮抗來保證任務(wù)的完成[31-32]。Dong 等[19]比較ID 患者與健康對照者靜息態(tài)fMRI 結(jié)果，發(fā)現(xiàn)ID 患者DAN 與FPN 之間的FC 增加。Yu 等[20]研究報道，與健康對照者比較，ID 患者DAN 的FC 密度明顯增加。以上研究結(jié)果提示ID 患者DAN 活動增加，符合ID 患者過度覺醒的模型。然而，與FPN 相似的是，ID 對DAN子區(qū)域的影響也并非是一致的。Xie 等[33]將右側(cè)IFC作為種子點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)右側(cè)額下回與眶額葉皮層之間的FC下降，且與額下回灰質(zhì)體積減少有關(guān)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ID 患者額下回與眶額葉皮層之間的FC 下降與睡眠自我評定量表評分呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，健康對照者在經(jīng)歷36 h 的完全睡眠剝奪后，其丘腦與額下回之間的FC 明顯下降[34]。

3 腦網(wǎng)絡(luò)與認(rèn)知功能的關(guān)系

認(rèn)知功能受損是ID 患者最常見的癥狀之一，包括情景記憶下降、工作記憶下降、注意力難以集中和警覺性增加等[35]，但是ID 也并非一定會導(dǎo)致認(rèn)知功能發(fā)生客觀性改變[36]。ID 引起的腦功能改變可能是認(rèn)知功能受損的主要原因。Pang 等[16]將ID 患者分為認(rèn)知功能受損組與認(rèn)知功能正常組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能受損組mFPC 異常活動，可以反映其整體認(rèn)知功能受損。相關(guān)研究顯示，mPFC 結(jié)構(gòu)和功能的異常會破壞個體的記憶系統(tǒng)[37]。此外，mPFC 在介導(dǎo)睡眠和產(chǎn)生慢波振蕩方面同樣具有重要作用，而慢波震蕩與記憶鞏固密切相關(guān)[38]。以上證據(jù)表明，mPFC 的異?；顒涌赡苁菍?dǎo)致ID 患者出現(xiàn)記憶力下降的機(jī)制之一，提示其具備作為識別ID 患者認(rèn)知功能受損特征性標(biāo)志的潛力。Dong 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，ID 患者DAN 和FPN 之間FC 增加與持續(xù)性注意力測驗(yàn)中的反應(yīng)時間增加呈正相關(guān)。Qi 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，健康對照者在經(jīng)歷36 h 的完全睡眠剝奪后，其腦島與額葉（中額葉及下額葉）和前扣帶回之間的FC 明顯增加，并且腦島與額葉之間FC 的增加與持續(xù)性注意力測驗(yàn)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)針對健康對照者睡眠剝奪的研究發(fā)現(xiàn)，與休息狀態(tài)下相比，睡眠剝奪后的受試者DAN 和DMN 之間的FC 明顯增加，F(xiàn)PN 與DMN 之間的FC 明顯下降，且這些改變與受試者在工作記憶任務(wù)表現(xiàn)差有關(guān)[40]。

然而，ID 引起的腦功能改變并非都是不利于認(rèn)知功能的。Pang 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者比較，認(rèn)知功能受損和認(rèn)知功能正常的ID 患者右側(cè)額上回的ReHo 均明顯升高，且與蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分呈正相關(guān)；認(rèn)為可據(jù)此區(qū)分ID 患者是否存在認(rèn)知功能受損。另有研究對ID 患者全腦FC 進(jìn)行研究，結(jié)果顯示ID 患者左側(cè)海馬旁回和同側(cè)額上回之間的FC 增加，且與簡易精神狀態(tài)檢查表評分呈正相關(guān)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，海馬旁回參與調(diào)節(jié)海馬和DMN 之間的連通性[41]，從而推測海馬體和額葉之間連通性增強(qiáng)能減少ID 患者認(rèn)知功能受損。

4 小結(jié)

靜息態(tài)fMRI 作為一種安全、無創(chuàng)的技術(shù)，可直接評估ID 患者大腦功能及結(jié)構(gòu)變化，為進(jìn)一步揭示ID患者認(rèn)知功能受損的潛在機(jī)制提供了方法，也為判斷ID 的發(fā)展和預(yù)后提供了新的思路。總的來說，ID 患者多個腦區(qū)存在異?；顒?，且這些異常與認(rèn)知功能改變存在一定的聯(lián)系。