周蒙蒙 駱宏

焦慮障礙是以焦慮綜合征為主要臨床表現(xiàn)的精神障礙，主要表現(xiàn)為持續(xù)的焦慮和擔心，伴有明顯的自主神經(jīng)功能紊亂及運動性不安，通常持續(xù)6 個月以上，且女性患病率較高。隨著社會環(huán)境的變化和生活節(jié)奏的加快，焦慮障礙的患病率逐年增加，嚴重影響患者的軀體、心理及社會功能。目前全球焦慮障礙的患病率為7.3%～28.0%，其中中國地區(qū)的12 個月患病率為5.0%，終生患病率為7.6%，嚴重增加了全社會的疾病總負擔。WHO 已將焦慮障礙列為全球殘疾的第六大疾病[1]?！毒裾系K診斷與統(tǒng)計手冊（第5 版）》（DSM-5）將焦慮障礙分為廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）、社交焦慮障礙(social anxiety disorder，SAD）、驚恐障礙(panic disorder, PD）、分離焦慮障礙、選擇性緘默癥、特定恐怖癥、廣場恐怖癥、由其他軀體疾病所致的焦慮障礙和物質(zhì)/藥物所致的焦慮障礙等[2]。

由于焦慮障礙是一種多維度的異質(zhì)性疾病，不同個體在發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后等方面存在顯著差異，目前對其病因和發(fā)病機制的了解仍然有限。近些年，越來越多的神經(jīng)影像學(xué)工具用來研究不同類型的焦慮障礙，有助于改善疾病的診斷、治療與預(yù)后。其中功能性近紅外光譜（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）是一種基于神經(jīng)血管耦合機制的新型腦成像技術(shù)，可以檢測神經(jīng)活動引起的血流動力學(xué)變化。由于近紅外光線在人體組織內(nèi)有良好的穿透能力，fNIRS 通過計算波長在700～900 nm 的近紅外光進入顱內(nèi)衰減前后的光譜變化，利用修正朗伯比爾定律定量分析得到腦組織內(nèi)氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的相對濃度，以達到觀察局部腦功能變化的目的[3]。與其他成像方法相比，fNIRS 具有安全、無創(chuàng)、易操作、對身體運動不敏感、適用所有可能的研究群體和實驗場景等方面的優(yōu)點，而且與血氧水平依賴功能MRI 得到的結(jié)果有高度相關(guān)性[4]。國內(nèi)外從基本的感覺運動映射到高級認知功能的諸多研究中，fNIRS被證明是腦功能神經(jīng)成像技術(shù)中最安全、最可靠的工具之一，并已廣泛應(yīng)用于人腦功能研究領(lǐng)域[5-6]。本文就fNIRS 在焦慮障礙的診斷及療效評估中的應(yīng)用研究進展作一綜述。

1 fNIRS 用于GAD 的研究

GAD是焦慮障礙的常見亞型，又稱慢性焦慮障礙，臨床特征主要表現(xiàn)為過度、反復(fù)、長久、無法控制的擔憂和持久、內(nèi)容寬泛的焦慮，伴有易激惹、坐立不安、肌肉緊張、注意力不集中、睡眠紊亂等癥狀，嚴重影響日常社會功能[7]。目前，關(guān)于GAD的發(fā)病機制尚未達成統(tǒng)一定論。國內(nèi)外研究人員從遺傳、神經(jīng)病理、神經(jīng)生化、內(nèi)分泌及免疫等多個方面進行探索，旨在進一步理解該疾病，為臨床的診治尋找有效的科學(xué)依據(jù)。

神經(jīng)成像技術(shù)可通過靜息態(tài)或任務(wù)態(tài)下的大腦活動成像，來觀察GAD 患者大腦神經(jīng)活動的異常反應(yīng)和特異的功能連接，以探索相關(guān)的大腦區(qū)域和神經(jīng)環(huán)路。由于前額葉位于大腦額葉前區(qū)，參與思考、任務(wù)執(zhí)行、情緒產(chǎn)生與調(diào)控等高級功能，是構(gòu)成情緒調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵部位，因此被認為與GAD 的發(fā)病存在重大關(guān)聯(lián)[8]。Fitzgerald 等[9]發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，GAD患者前額葉激活方面存在明顯不足，前額葉對杏仁核“自上而下”的抑制作用減弱，同時焦慮癥狀的嚴重程度與前額葉的激活程度呈負相關(guān)。Chen 等[10]研究發(fā)現(xiàn)GAD 患者前額葉皮層的局部血流灌注、代謝等方面發(fā)生了改變，但結(jié)果存在顯著的異質(zhì)性。有些表現(xiàn)為雙側(cè)前額葉一致性減退，而有些則表現(xiàn)為右側(cè)激活與左側(cè)激活明顯不對稱。類似的情況也存在于背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的研究中。有研究顯示DLPFC 表現(xiàn)為低激活或失活狀態(tài)[11]，另有研究則顯示為過度激活狀態(tài)[12-13]。既往通過功能MRI 技術(shù)探討GAD 的神經(jīng)生物學(xué)機制時，更多地關(guān)注情緒相關(guān)的實驗任務(wù)，而對于記憶、注意和語言處理等認知相關(guān)任務(wù)則較少[14]。在fNIRS 研究中，語言流暢性任務(wù)（verbal fluency test，VFT）作為一種認知任務(wù)，被廣泛應(yīng)用于引發(fā)前額葉激活[15-16]。Hu 等[17]通過在VFT 期間使用fNIRS 測量前額葉的激活情況，來闡明GAD、重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）和兩者共病患者共同和獨特的神經(jīng)生物學(xué)特征。結(jié)果表明與健康對照組相比，MDD、GAD 和兩者共病患者的左側(cè)腹外側(cè)前額葉（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC）和左側(cè)DLPFC 均有明顯的低激活，表現(xiàn)為氧合血紅蛋白濃度水平的降低。這些腦區(qū)共同的異常表現(xiàn)可能與MDD 和GAD 患者的注意力維持障礙、工作記憶受損和各種語言過程功能障礙有關(guān)，同時也有可能與其共同癥狀相關(guān)，如煩躁、不安、注意力困難、失眠和疲勞。有些GAD 患者不愿意接受心理治療或藥物治療，而研究發(fā)現(xiàn)非侵入性腦刺激比藥物治療更有效、更容易被接受。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是一種非侵入性腦刺激治療，通過在頭皮上放置兩個相反的電極來調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性，以緩解焦慮癥狀。Wu 等[18]采用fNIRS觀察tDCS 治療1 例GAD 共病抑郁患者后大腦皮層血流的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第一次tDCS 治療后雙側(cè)前額葉部分通道功能連接明顯減弱，且焦慮、抑郁癥狀減輕，但第二次治療后的效果不明顯。由于樣本量有限且受藥物等因素影響，尚未明確tDCS 治療是否對fNIRS 觀察到的大腦皮層活動產(chǎn)生影響，但這項研究為進一步探索GAD 的發(fā)病機制和治療方法提供了新的思路。盡管目前fNIRS 用于GAD 診斷和治療的血流學(xué)相關(guān)研究有限且不全面，但仍可以證明fNIRS 有望成為臨床診治的輔助工具。

2 fNIRS 用于SAD 的研究

SAD 是指個體由于面對可能被他人審視的環(huán)境或多種社交情境時而產(chǎn)生過度的擔心與恐懼，并常伴隨著一些植物神經(jīng)性癥狀，導(dǎo)致社交、職業(yè)或其他重要功能方面的損害[19]。臨床上多起病于青春期，可一直持續(xù)到成年。

盡管對于SAD 的神經(jīng)生物學(xué)機制尚不完全清楚，但神經(jīng)影像學(xué)研究揭示了一些潛在的異常模式。Mizzi 等[20]發(fā)現(xiàn)面對社交情境時，SAD 患者在額葉-邊緣（恐懼）回路中存在功能障礙，且邊緣區(qū)域（如杏仁核、海馬體和副海馬體）表現(xiàn)過度活躍，而認知控制區(qū)域（如前扣帶回皮層、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層和DLPFC）則顯示激活不足。Yokoyama 等[21]使用fNIRS 來比較SAD患者和健康個體在認知任務(wù)中前額葉皮質(zhì)激活的差異。結(jié)果顯示，與健康對照組相比，SAD 患者在VFT期間VLPFC 區(qū)域的氧合血紅蛋白濃度相對減少，并且右側(cè)VLPFC 氧合血紅蛋白濃度的變化與社交焦慮的嚴重程度之間存在顯著的負相關(guān)。隨后，Kir 等[22]在一項視頻模擬社交接受和拒絕條件下的握手研究中，使用多通道fNIRS 監(jiān)測SAD 患者的大腦皮層活動變化，結(jié)果顯示在顳中上回、額葉眼動區(qū)和DLPFC 區(qū)域，SAD 患者在上述兩個條件下誘導(dǎo)的氧合血紅蛋白濃度水平變化明顯小于健康對照組，提示SAD 患者對社交壓力的生物靈敏性較高，對社交情境的處理更加敏感。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在前運動皮層、輔助運動區(qū)和顳中下回中，SAD 患者在社交拒絕條件下引起的含氧血紅蛋白濃度水平較社會接受條件下的更高。這可能意味著SAD 患者對社交線索的處理存在差異，即可能存在注意偏差。SAD 患者的注意偏差使其在日常生活中更容易關(guān)注與焦慮相關(guān)的信息，從而加劇焦慮癥狀并促使回避行為的發(fā)生[23-24]。Cisler 等[25]發(fā)現(xiàn)焦慮個體對相關(guān)威脅刺激的注意力控制不足可能與DLPFC 內(nèi)部功能整合降低相關(guān)。刺激DLPFC 可增強注意皮層的控制功能，減少杏仁核對威脅刺激的注意偏向，這一認知神經(jīng)機制可能是tDCS 對情緒障礙有治療效果的原因[26]。為了探究tDCS 治療是否影響SAD 患者的注意偏向和皮質(zhì)控制功能，Kimmig 等[27]對12 例SAD 患者進行為期6～8 周的近紅外神經(jīng)反饋訓(xùn)練。研究結(jié)果顯示，訓(xùn)練后的SAD 患者在面對焦慮相關(guān)圖像時，DLPFC 的氧合血紅蛋白濃度水平變化相對較大，自主調(diào)節(jié)活動的能力顯著提高，并且社會焦慮嚴重程度有所降低，與社會威脅相關(guān)的注意偏差問題得到改善。因此DLPFC 在SAD 的注意力偏差中的因果作用有待進一步擴展研究來發(fā)現(xiàn)。

公共演講焦慮（public speaking anxiety，PSA）通常被視為SAD 的一種表現(xiàn)形式，常表現(xiàn)為在社交或表演場合中持續(xù)存在的強烈恐懼或焦慮，擔心自己的行為或表現(xiàn)會被他人評價或批評，導(dǎo)致演講能力受損和相關(guān)的社會心理功能問題。Glassman 等[28]以高、低社會焦慮水平的成年人為研究對象，通過使用fNIRS 測量DLPFC 的血流變化探究狀態(tài)焦慮水平與演講表現(xiàn)之間的相互作用關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低社交焦慮水平且演講表現(xiàn)良好的研究對象顯示出較高的DLPFC 激活水平，高社交焦慮水平但演講表現(xiàn)良好的研究對象則顯示出較低的DLPFC 激活水平，并且在演講表現(xiàn)差的研究對象中，DLPFC 的激活程度隨著社交焦慮水平的增加呈現(xiàn)出逐漸提升。這些發(fā)現(xiàn)表明，社交焦慮程度不同的人可能會使用不同的認知策略，以反映前額腦區(qū)域的不同機制，并強調(diào)fNIRS 在研究焦慮障礙的神經(jīng)生理學(xué)和評估DLPFC 激活對恐懼刺激的反應(yīng)的潛力。除藥物治療外，非藥物療法如認知行為療法（cognitive behavior therapy，CBT）被認為是治療PSA 的有效方法之一。Glassman 等[29]研究CBT 和接納行為療法（acceptance-based behavioral treatment，ABBT）對PSA患者演講表現(xiàn)和焦慮水平的療效，同時檢測前額葉腦活動的變化，結(jié)果顯示接受ABBT的患者主觀焦慮水平存在較明顯的下降，并且左側(cè)DLPFC 的含氧血紅蛋白也顯著降低。這提示ABBT可能幫助釋放更多認知資源，從而在客觀評價的行為表現(xiàn)方面取得更大的改善。

隨著科技的不斷發(fā)展，虛擬現(xiàn)實（virtual reality，VR）技術(shù)正逐漸成為一種有潛力治療SAD 的工具。通過在虛擬環(huán)境中模擬社交情境里能引起焦慮的情景，SAD 患者能夠在安全的環(huán)境中暴露真實的反應(yīng)。在可控的虛擬環(huán)境中，患者可以自由地表達，從而更容易在公告場合中進行言語交流，而不會增加焦慮程度[30]。這種治療方法可以幫助患者逐步克服社交焦慮，提高在現(xiàn)實生活中的社交能力。VR 用于SAD 的療效相關(guān)研究大多都依賴于患者主觀表達的心理測評結(jié)果[31]。Lee 等[32]通過fNIRS 來評估VR 治療對SAD患者的影響。結(jié)果顯示，當SAD 患者以第一人稱視角暴露于社交場景時，與健康對照組相比，右側(cè)眶額極皮層的氧合血紅蛋白濃度較低。然而，在接受VR 治療后，當SAD 患者以第三人稱視角暴露在社交場景時，雙側(cè)額極和眶額葉皮層的氧合血紅蛋白濃度顯著增加。這些研究結(jié)果為VR 治療SAD 的機制提供了線索，并且還開發(fā)了一種VR 程序來增強治療效果。

3 fNIRS 用于PD 的研究

PD 是間歇發(fā)作性的焦慮障礙，主要特點是在無明顯危險條件下反復(fù)出現(xiàn)突發(fā)的心慌、胸悶、氣短、出汗等軀體性焦慮，伴有瀕死感和失控感，發(fā)作間期存在預(yù)期性焦慮，為避免再次發(fā)作會有出現(xiàn)心理性回避[33]。國內(nèi)外對PD 的發(fā)病機制進行了許多研究，但腦機制仍然不明確，臨床也缺乏有效的診治手段。目前認為PD 的主要腦機制是Gorman 基于驚恐動物模型提出并修改的神經(jīng)解剖模型——恐懼網(wǎng)絡(luò)的異常。該網(wǎng)絡(luò)以杏仁核為中心，主要結(jié)構(gòu)為額葉-邊緣系統(tǒng)，包括額葉皮質(zhì)、前扣帶回、島葉、海馬、下丘腦、腦干、丘腦、藍斑等，而且感覺相關(guān)腦區(qū)（頂葉、枕葉、顳葉）的異?；顒右才c驚恐發(fā)作相關(guān)[34-35]。一項對伴或不伴有廣場恐怖的PD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，其前額葉皮層活性低下，且與高度活躍的恐懼相關(guān)大腦結(jié)構(gòu)(如杏仁核)呈正相關(guān)，提示前額葉皮層對焦慮相關(guān)刺激的反應(yīng)存在抑制不足[36]。在早期fNIRS 研究中，Nishimura 等[37]報道PD 患者較健康對照組的左側(cè)前額葉皮質(zhì)激活明顯降低。隨后Ohta 等[38]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PD 和MDD 患者雙側(cè)額葉區(qū)域的氧合血紅蛋白濃度水平明顯降低，且以左側(cè)的內(nèi)側(cè)下額葉最為突出。為了探索驚恐發(fā)作的頻率與前額葉激活之間的潛在關(guān)系，Nishimura 等[39]發(fā)現(xiàn)在認知任務(wù)中前額葉皮層外側(cè)區(qū)域較小的激活與更頻繁的恐慌發(fā)作相關(guān)，而且持續(xù)的驚恐發(fā)作會影響PD 患者的認知功能。

在大量隨機實驗中，CBT 已被證明是治療PD 的有效方案，而且從神經(jīng)生理學(xué)角度來看，CBT 的治療效果與前額葉活動水平的增加存在相關(guān)性[40]。Deppermann等[41]探討間斷性θ 脈沖刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）作為CBT 的創(chuàng)新輔助治療方法在PD中的治療效果，并使用fNIRS 評估PD 患者在接受iTBS治療前后在認知任務(wù)和情緒調(diào)節(jié)任務(wù)中的皮質(zhì)活動。研究結(jié)果顯示，PD 患者在情緒調(diào)節(jié)任務(wù)中的前額葉皮層活動明顯減少，而經(jīng)過iTBS 治療后，恐慌相關(guān)刺激引起的雙側(cè)前額葉活動顯著增加。盡管在隨訪期間廣場恐懼癥狀有所減少，但其他臨床指標并沒有顯著差異。研究證實了iTBS 在恢復(fù)PD 患者前額葉功能方面的潛力，但對于焦慮癥狀的改善尚未明確。未來的研究需要進一步探索iTBS 與CBT 聯(lián)合治療的潛力，并系統(tǒng)地調(diào)節(jié)患者在iTBS 過程中的心理活動，如恐懼網(wǎng)絡(luò)的激活。

4 小結(jié)與展望

fNIRS是一種新興的神經(jīng)成像學(xué)技術(shù)，在精神疾病的診斷和治療方面取得了顯著進展。盡管fNIRS相較于其他神經(jīng)影像技術(shù)有一些局限性，比如空間分辨率較低，只能測量大腦皮質(zhì)的深度，并且測量指標主要依賴于氧合血紅蛋白，可能導(dǎo)致檢測結(jié)論的單一和片面。未來可以加強fNIRS在焦慮障礙的各種臨床分型、縱向變化、不同抗焦慮藥物作用、各種任務(wù)范式的比較，跨文化比較以及結(jié)合其他物理治療等方面的研究。同時，需要采用嚴格規(guī)范的方法，以提高fNIRS獲取數(shù)據(jù)的強度和清晰度。這將有助于更好地理解焦慮障礙的神經(jīng)機制，并為個體化的治療提供更精確的指導(dǎo)。

因此，未來需要大樣本量、多中心、統(tǒng)一方法的研究來最大程度地減少差異，以便得出能輔助診斷精神分裂癥的統(tǒng)一的fNIRS 標準。未來可以加強fNIRS 在精神分裂癥不同臨床階段、縱向變化、不同抗精神病藥物作用、各認知任務(wù)范式的比較，跨文化比較及聯(lián)合其他神經(jīng)成像技術(shù)等方面的研究。 應(yīng)用更精細的fNIRS 數(shù)據(jù)分析方法，以尋找更準確的神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)，用于臨床實踐中監(jiān)測患者癥狀、預(yù)測療效以及精神分裂癥患者治療方案的個體化選擇。