梁柯 呂伯東

固有免疫系統(tǒng)是機(jī)體防御病原體或危險(xiǎn)信號(hào)入侵的第一關(guān)，既可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)以及吞噬細(xì)胞快速識(shí)別和清除入侵的微生物作用，也可以誘導(dǎo)并激活機(jī)體獲得性免疫反應(yīng)，繼而維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)[1]。固有免疫系統(tǒng)通過模式識(shí)別受體識(shí)別病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）來激活炎癥信號(hào)通路，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)。模式識(shí)別受體主要包括Toll 樣受體、RIG-I 樣受體和NOD 樣受體（NOD-like receptor，NLR）。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)中的NLR 被激活后，進(jìn)行炎癥小體激活及組裝。近年來研究發(fā)現(xiàn)前列腺組織中存在多種炎癥小體，主要包括NLRP1、NLRP3 和NLRC4 等[2]，廣泛參與炎癥反應(yīng)，在前列腺疾病發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。因此，本文從炎癥小體概述，其與前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌的關(guān)系以及主要炎癥小體在前列腺疾病中的作用機(jī)制展開，對(duì)炎癥小體在前列腺疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 炎癥小體概述

炎癥小體是近年來新發(fā)現(xiàn)的固有免疫系統(tǒng)中的多蛋白復(fù)合物，其基本結(jié)構(gòu)是NLR 等蛋白質(zhì)家族作為受體蛋白、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）作為接頭蛋白、胱天蛋白酶（caspase）-1 作為效應(yīng)蛋白。由于ASC 和caspase-1 結(jié)構(gòu)較為固定，而受體蛋白種類復(fù)雜，因此按照受體蛋白對(duì)炎癥小體進(jìn)行分類，目前發(fā)現(xiàn)的主要有5 類，即NLRP1 炎癥小體、NLRP3 炎癥小體、NLRC4 炎癥小體、冰蛋白酶激活因子炎癥小體和黑色素瘤缺乏因子2 炎癥小體。目前關(guān)于NLRP1 炎癥小體、NLRP3 炎癥小體和NLRC4 炎癥小體的研究較多。炎癥小體最初被發(fā)現(xiàn)參與家族性周期性自身炎癥反應(yīng)、2 型糖尿病、阿爾茨海默病和動(dòng)脈粥樣硬化癥等疾病的發(fā)生、發(fā)展[3]。隨著近年來對(duì)炎癥小體的不斷深入研究，其致病機(jī)制有了進(jìn)一步明確，主要通過caspase-1 來促進(jìn)IL-6、IL-18 表達(dá)，從而在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。經(jīng)典的炎癥小體反應(yīng)途徑主要是活化的caspase-1 誘導(dǎo)產(chǎn)生活性亞基p10 和p20，促使IL-1β、IL-18 等炎癥細(xì)胞因子成熟，啟動(dòng)炎癥相關(guān)的細(xì)胞程序性死亡，即細(xì)胞焦亡[4]。活化的caspase-1 通過釋放成熟的細(xì)胞因子和去除受感染或受損的細(xì)胞，為宿主細(xì)胞提供雙重防御機(jī)制。炎癥小體在受到感染性或無菌性損傷后，會(huì)啟動(dòng)適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，以抵御病原性損傷并避免對(duì)宿主造成損害。在慢性炎癥反應(yīng)的維持和消退過程中，伴隨著多種炎癥小體的參與。

2 炎癥小體與前列腺疾病的關(guān)系

據(jù)統(tǒng)計(jì)，一半以上的男性受到前列腺疾病的困擾，部分患者的生活質(zhì)量已受到嚴(yán)重的影響[5]。對(duì)于前列腺疾病的發(fā)生機(jī)制，目前尚不清晰，多數(shù)認(rèn)為與炎癥反應(yīng)、年齡、遺傳、激素水平、飲食習(xí)慣等因素有關(guān)。以下主要介紹炎癥小體與前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌的關(guān)系。

2.1 前列腺炎 前列腺是一個(gè)復(fù)雜的免疫功能器官，細(xì)菌或病毒感染、激素水平失調(diào)、自身免疫功能低下以及精神心理刺激等均可引發(fā)前列腺炎，使前列腺間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變[6]，從而影響器官功能，促進(jìn)前列腺炎的發(fā)生。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌患者中，炎癥反應(yīng)廣泛存在[7]。同樣在前列腺增生大鼠模型的前列腺組織中，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)與前列腺組織增生同時(shí)存在，炎癥反應(yīng)可促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的增殖，而且其對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的影響較激素水平改變的影響更為顯著[8]。另有研究表明，前列腺炎患者IL-1β、IL-18 等炎癥因子水平與前列腺液WBC 呈正相關(guān)，且IL-18 水平明顯高于非感染組；相較于常規(guī)前列腺檢測(cè)指標(biāo)，炎癥小體及其調(diào)控因子的檢測(cè)效能更為靈敏，特異度較好[9]。前列腺組織活檢亦證實(shí)炎癥小體下游促炎細(xì)胞因子IL-18、IL-1α、IL-1β、IL-5 和IL-17A 水平均明顯升高，炎癥小體在前列腺炎中持續(xù)存在且發(fā)揮作用[10]，但對(duì)于其具體激活機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 前列腺增生 前列腺炎與前列腺增生相互作用，相互促進(jìn)。在前列腺增生患者的前列腺組織中廣泛存在炎癥反應(yīng)[11]，其作用機(jī)制可能是前列腺局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子被釋放，從而引起前列腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞過度生長(zhǎng)[12]。而炎癥小體在此過程中發(fā)揮重要作用，可通過激活細(xì)胞因子IL-8 進(jìn)而直接促進(jìn)上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增殖[13]。而增殖的上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞可以充當(dāng)抗原呈遞細(xì)胞，繼續(xù)分泌IL-8 和相關(guān)細(xì)胞因子[14]，促進(jìn)前列腺免疫細(xì)胞對(duì)下游細(xì)胞因子的上調(diào)，進(jìn)而募集更多淋巴單核細(xì)胞，而同源受體CXCR1 和CXCR2 可通過自分泌或旁分泌作用和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生來誘導(dǎo)前列腺細(xì)胞進(jìn)一步增殖[15]。由此可見，炎癥小體在前列腺增生的發(fā)生、發(fā)展中起促進(jìn)作用。

2.3 前列腺癌 目前關(guān)于前列腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳背景、年齡、種族、生活習(xí)慣、飲食方式、慢性感染和炎癥反應(yīng)等有關(guān)。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)與前列腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。臨床上未經(jīng)治療的慢性下尿路和生殖系統(tǒng)感染可能導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生[16]。Gurel 等[17]在慢性炎癥反應(yīng)及前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，前列腺內(nèi)慢性感染與前列腺癌有關(guān)，且與高級(jí)別惡性腫瘤的關(guān)系較強(qiáng)，即便在前列腺特異性抗原prostate specific antigen，PSA）完全正常的男性中亦是如此，且在PSA 升高的前列腺組織活檢患者中，慢性炎癥反應(yīng)較為常見。炎癥小體參與癌癥的機(jī)制可能與病原體識(shí)別受體、細(xì)胞因子、炎癥因子和NF-κB 等有關(guān)。Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）是DAMP/PAMP 模式中的關(guān)鍵性因素，TLR-4 參與慢性炎癥反應(yīng)，可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的形成，促使腫瘤細(xì)胞增殖[18]。被炎癥小體所激活的IL-6 和IL-8 受到NF-κB 的調(diào)控，可激活雄激素受體誘導(dǎo)PSA 表達(dá)[19]。IL-6 與雄激素受體相互作用，可能在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。關(guān)于免疫細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞因子的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥小體下游信號(hào)因子NFκB、IL-6、IL-1β、TNF-α 可促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展，而IL-21、IL-15、IL-18、IL-10 可抑制腫瘤進(jìn)展[20]。

3 主要炎癥小體在前列腺疾病中的作用機(jī)制

3.1 NLRP1 NLRP1 是首個(gè)被確定的炎癥小體，屬于NLR 蛋白質(zhì)家族，其結(jié)構(gòu)式包含熱蛋白結(jié)構(gòu)域（pyrin domain，PYD）、富含亮氨酸重復(fù)序列（leucine-rich repeats，LRR）結(jié)構(gòu)域以及FIIND 結(jié)構(gòu)域、C 端胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域（caspase recruitment domain，CARD）結(jié)構(gòu)域等，并可獨(dú)立激活caspase-1[21]。NLRP1 中PYD 突變會(huì)導(dǎo)致癌前病變、家族性苔蘚樣角化病等，F(xiàn)IIND 的功能獲得基因突變會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎和角化不良等[22]。在無外界刺激下，NLRP1 可抑制自身寡聚化；一旦受到外界刺激，NLRP1 的N 端PYD 與ASC 結(jié)合并開啟級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終促進(jìn)IL-18、IL-1β 及IL-33 的加工和成熟[9]，再通過調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)參與各種炎癥性疾病。Kashyap 等[20]構(gòu)建前列腺炎和前列腺增生大鼠模型，并觀察到前列腺組織中NLRP1 的組裝和激活可促進(jìn)caspase-1 自身蛋白水解成熟，進(jìn)而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-18。Glinskii 等[23]研究證實(shí)NLRP1 參與前列腺腫瘤的發(fā)生，前列腺癌易感性NLRP1 位點(diǎn)snpRNAs A6 在高度轉(zhuǎn)移的人前列腺癌細(xì)胞系LNCapLN3 中的表達(dá)明顯上調(diào)，前列腺癌易感性NLRP1 在正常人前列腺上皮細(xì)胞系RWPE1 中的表達(dá)水平較低，而在LNCapLN3 中的表達(dá)水平明顯升高。

3.2 NLRP3 NLRP3是目前研究較為廣泛且深入的炎癥小體，亦屬于NLR蛋白質(zhì)家族，能對(duì)PAMP、DAMP 等炎癥反應(yīng)相關(guān)的外源性和內(nèi)源性信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)，從而啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答[24]。在膿毒癥小鼠模型中，NLRP3 表達(dá)明顯升高，而通過抑制NLRP3 信號(hào)通路可降低IL-1β、IL-18 等炎癥因子水平，同時(shí)降低膿毒癥小鼠血清尿素氮和肌酐水平，進(jìn)而保護(hù)其腎功能[23]。由NLRP3誘導(dǎo)的IL-18 可引起可溶性IL-22 受體及IL-22 結(jié)合蛋白表達(dá)下調(diào)，從而導(dǎo)致IL-22 與IL-22 結(jié)合蛋白的比例增加，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[25]。何濤等[26]研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3高表達(dá)可導(dǎo)致IL-1β、IL-18 大量分泌，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)展，加重老年慢性細(xì)菌性前列腺炎患者的臨床癥狀。相關(guān)研究表明，IL-1β 的豐度和過表達(dá)均與前列腺癌進(jìn)展相關(guān)，癌細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡可以改變前列腺微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)促進(jìn)NLRP3 激活和caspase-1、IL-1β 的釋放，促使炎癥反應(yīng)向腫瘤轉(zhuǎn)化[27]。然而，一項(xiàng)人類前列腺樣本的免疫組化實(shí)驗(yàn)表明，無論是良性還是惡性，腫瘤組織和鄰近組織中NLRP3表達(dá)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

3.3 NLRC4 NLRC4 亦屬于NLR 蛋白質(zhì)家族，其結(jié)構(gòu)式包含CARD 結(jié)構(gòu)域、一個(gè)N 端的寡聚化結(jié)構(gòu)域和LRR 結(jié)構(gòu)域。NLRC4 可以通過CARD-CARD 相互作用進(jìn)而直接與caspase-1 前體結(jié)合，從而觸發(fā)caspase-1的處理和激活[29]。此外，由基因Pycard 編碼的接頭分子ASC（包含CARD 的ASC）也可以促進(jìn)這種相互作用。ASC 包含PYD 和CARD 結(jié)構(gòu)域，而CARD 結(jié)構(gòu)域可以活化caspase-1，促進(jìn)IL-1β 前體、IL-18 前體蛋白表達(dá)，同時(shí)通過細(xì)胞凋亡清除感染細(xì)胞[30]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NLRC4 在維持腸道穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用，當(dāng)大腸桿菌病及鼠傷寒沙門菌感染時(shí)可以激活NLR細(xì)胞凋亡抑制蛋白5-NLRC4，進(jìn)而促進(jìn)感染細(xì)胞凋亡[31]。與健康人群和緩解期特發(fā)性血小板減少癥患者比較，活動(dòng)性特發(fā)性血小板減少癥患者IL-18 水平有所升高?？赡芘cNLRC4 激活有關(guān)[32]。既往關(guān)于NLRC4 的研究多集中在維持腸道平衡和免疫性疾病，關(guān)于NLRC4 在前列腺疾病中表達(dá)的相關(guān)研究較少。

4 小結(jié)

炎癥小體與前列腺疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，其作用機(jī)制主要是通過激活caspase-1 來促進(jìn)IL-1β、IL-6和IL-18 等蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)向前列腺增生和癌變轉(zhuǎn)化。