戴莉莉 周 濤 哈斯也提·依不來音

新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其臨床上起病隱匿、不可逆轉(zhuǎn)，主要表現(xiàn)為持續(xù)進(jìn)展的認(rèn)知功能和記憶力的減退，最終導(dǎo)致患者完全喪失生活自理能力。隨著人口老齡化，癡呆已成為老年人的常見病，其中AD占60%～80%，是老年人失能和死亡的主要原因［1］。因AD 發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，臨床中無有效的治療手段。迄今為止，對(duì)于AD 的發(fā)病機(jī)制仍未明確，其起病原因眾說紛紜，包括β-淀粉樣蛋白（amyloid βprotein，Aβ）淀粉樣假說、tau 蛋白過度磷酸化假說、突觸障礙假說、神經(jīng)炎癥反應(yīng)假說、氧化應(yīng)激假說、基因突變假說、膽堿能假說等。Aβ 組成的老年斑和過度磷酸化tau 蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)是目前AD 公認(rèn)的兩個(gè)病理特征［2］。除此之外，越來越多的研究表明，神經(jīng)炎癥在AD 的發(fā)展中也起著十分重要的作用。白介素-33（interleukin-33，IL-33）是IL-1 家族的一個(gè)成員，可表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞［3］，通過IL-33/ST2 通路發(fā)揮中樞神經(jīng)炎癥及神經(jīng)保護(hù)作用。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)IL-33 可作為AD 的保護(hù)性因素。現(xiàn)就IL-33 在AD中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 IL-33

1.1 IL-33的發(fā)現(xiàn)及命名IL-33 最初是1999 年在一種犬血管痙攣?zhàn)祫?dòng)脈中作為克隆體DVS27 被發(fā)現(xiàn)的［4］。后來2003 Baekkevold 等［5］首次在人體組織中觀察到內(nèi)源性IL-33 蛋白，并將其命名為“來自高內(nèi)皮小靜脈的核因子（NF-HEV）”。2005 年發(fā)現(xiàn)IL-33與IL-1 的其他成員具有相似的β-三葉結(jié)構(gòu)，因此IL-33被歸類為IL-1家族的第11個(gè)成員，也被命名為IL-1F11［6］。2009年Chapuis 等［7］利用轉(zhuǎn)錄組和遺傳學(xué)技術(shù)研究了與AD 有關(guān)聯(lián)的基因，發(fā)現(xiàn)AD 患者腦內(nèi)的IL-33表達(dá)顯著減少，與AD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1.2 IL-33的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能人類IL-33基因位于9p24.1 染色體上，編碼270 個(gè)氨基酸，而小鼠IL-33基因位于同線染色體19qC1 區(qū)域，編碼266 個(gè)氨基酸，在氨基酸水平上，人和小鼠的IL-33 有55%是相同的［8］。IL-33 可作為核內(nèi)細(xì)胞因子，具有抑制轉(zhuǎn)錄作用。在蛋白的N 端區(qū)域內(nèi)，IL-33 含有保守的類似同域蛋白的螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋，這個(gè)區(qū)域在體內(nèi)與異染色質(zhì)和有絲分裂染色質(zhì)相聯(lián)系，起著轉(zhuǎn)錄抑制因子的作用［9］。此外IL-33 也可以發(fā)揮細(xì)胞因子的作用。IL-33 廣泛表達(dá)于各種組織，如皮膚、腦、肺、胃、腎、小腸、陰道、淋巴器官等。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)IL-33 的主要細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞［10］。當(dāng)組織損傷、刺激、應(yīng)激時(shí)，IL-33作為一種警報(bào)素被釋放［11-12］。該細(xì)胞因子以全長(zhǎng)或被裂解的形式釋放，但其與IL-1β 不同，不被半胱氨酸天冬氨酸酶-1（cystein asparate protease-1，caspase-1）裂 解，反 而 會(huì) 在caspase-1、caspase-3 和caspase-7的作用下失活［13-14］；除此之外，IL-33 還能被中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶、組織蛋白酶G、彈性蛋白酶、蛋白酶3（recombinant proteinase 3，PR3）、胃促胰酶和類胰蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生更高的生物活性［8，10］。

IL-33/ST2 信號(hào)通路，是通過白介素-1 受體輔助蛋 白（interleukin-1 receptor accessory proteins，IL-1RAcP）招募并激活骨髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）和白介素-1受體相關(guān)激 酶4（interleukin-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4）、白 介 素-1 受 體 相 關(guān) 激 酶1（interleukin-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor-associated factor 6，TRAF6），進(jìn)一步誘導(dǎo)IκB-α 和IκB 激酶（IkB kinase，IKK）下游磷酸化，激活核因子-κB（nuclear factor kappa-B ，NF-κB）通路和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK，也叫應(yīng)激活化蛋白激酶）［15-16］。此外，激活的MyD88 誘導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular-regulated kinase，ERK）和p38 絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，與JNK 一起構(gòu)成絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信 號(hào) 通 路［8，10，16-17］，最 終 導(dǎo) 致 激 活 蛋 白-1（activator protein 1，AP-1）的激活［18］。細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)選擇性地激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，觸發(fā)炎癥通路。

1.3 IL-33的受體IL-33 的特異性受體是生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2，也叫IL-1RL1），屬于TOLL-IL-1受體的超家族成員，存在4 種亞型：跨膜型ST2L、可溶型ST2（sST2）、ST2V 和ST2LV。目前，尚無IL-33 與ST2V 或ST2LV相互作用的文獻(xiàn)報(bào)道。因此，與IL-33 結(jié)合的受體主要是ST2L和sST2。ST2L是主要的功能受體，但sST2作為誘餌受體可以減少IL-33 與ST2L 的結(jié)合，抑制IL-33/ST2 信號(hào)通路［19-20］。Saresella 等［13］曾報(bào)道IL-33在AD 和輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者血清中較正常人減少，誘餌受體sST2 在血清中升高，同樣AD及MCI患者sST2高水平表達(dá)的結(jié)果也被再次被驗(yàn)證［21］，這說明在AD、MCI 患者中IL-33/ST2L 信號(hào)通路可被sST2 所調(diào)控。除sST2 外，其他因子也被報(bào)道通過調(diào)控ST2 抑制IL-33/ST2 信號(hào)通路。例如，單個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域IL-1r 相關(guān)分子在IL-33刺激下與ST2形成復(fù)合物，隨后抑制IL-33介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)；另一個(gè)負(fù)調(diào)控因子是Fbox 和富亮氨酸重復(fù)蛋白19，介導(dǎo)ST2的泛素化和降解［8］。

ST2 主要表達(dá)于CNS 的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，但也表達(dá)于肥大細(xì)胞、第2 組先天淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell 2，ILC2）、調(diào) 節(jié) 性T 細(xì) 胞（regulatory T cells，Treg）、輔助性T 細(xì)2（T-helper 2，Th2）、少突膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和神經(jīng)元等［10，22-23］。ST2 在神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)提示其可能在CNS 的功能調(diào)節(jié)與疾病發(fā)生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Xiong 等［24］通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，AD 患者在淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)附近發(fā)現(xiàn)IL-33和ST2水平升高。Wang 等［25］發(fā)現(xiàn)ST2 在海馬區(qū)高度表達(dá)，證明IL-33 在AD 認(rèn)知功能中的重要作用。IL-33 與表達(dá)ST2 的細(xì)胞上的受體結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和潛在的神經(jīng)毒性物質(zhì)，如IL-4、IL-5、IL-13、IL-6、IL-10、IL-1β、腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、趨 化 因 子 配 體2（ C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和活性氧（reactive oxygen species，ROS），這些介質(zhì)在發(fā)揮神經(jīng)炎癥和神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并與AD 癥狀有關(guān)［17］。

2 IL-33與阿爾茨海默病

目前，多項(xiàng)遺傳學(xué)研究結(jié)果證明IL-33 與AD 有關(guān)。一項(xiàng)高加索人群的大型前瞻性研究［7］證實(shí)，SIL-33基因中的rs1157505、rs11792633和rs7044343多態(tài)性與AD 風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)，這些多態(tài)性與大腦中較少的腦淀粉樣血管病變（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相關(guān)，這與AD病理密切相關(guān)。這些snp 進(jìn)一步在北方漢族人群［26］及湖南漢族人群［27］中進(jìn)行了研究，均指出IL-33 單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)rs11792633 多態(tài)性與晚發(fā)型阿爾茨海默?。╨ateonset AD，LOAD）風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，其等位基因T 及單倍體型TC 可減低LOAD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是針對(duì)SIL-33基因rs7044343、rs11792633多態(tài)性仍有不同結(jié)論，于是一項(xiàng)僅限于歐洲或亞洲人群的薈萃分析［28］證實(shí)，IL-33 多態(tài)性rs11792633 和rs7044343 與LOAD 風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

IL-33 與AD 的相關(guān)性也在動(dòng)物模型及患者中得到證實(shí)，可作為潛在的治療靶點(diǎn)［3，29-33］。Nishizaki等［29］報(bào)道，在水迷宮試驗(yàn)（morris water maze，MWM；一種評(píng)估空間學(xué)習(xí)和記憶的行為方法）中，與野生型對(duì)照小鼠相比，IL-33 缺陷小鼠的獲得潛伏期明顯延長(zhǎng)，提示IL-33 在空間學(xué)習(xí)和記憶中的作用。IL-33 缺陷小鼠的海馬Schaffer 側(cè)支/CA1 長(zhǎng)期增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP，一種測(cè)量海馬記憶的模型）被顯著抑制，而LTP的抑制作用可通過添加IL-33來中和；在髓樣分化因子88（MyD88）缺陷的小鼠中，Schaffer 側(cè)支/CA1 LTP 被消除；但在ST2 缺陷小鼠中沒有顯著影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，IL-33 和MyD88 是LTP 表達(dá)的關(guān)鍵因子。而IL-33 也可以通過不依賴ST2 的方式激活MyD88 延緩疾病的發(fā)展，這已被Nishizaki 等［30］繼續(xù)的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。進(jìn)一步在AD 小鼠模型AD 患者中進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大腦中IL-33 mRNA 和蛋白水平較低，且IL-33 高表達(dá)患者認(rèn)知功能較好［19］，且IL-33 的表達(dá)可保存MCI 或AD 患者的認(rèn)知功能，降低MCI 進(jìn)展為AD 的風(fēng)險(xiǎn)［3］。與此相同的是，在不同程度的AD 患者中，IL-33 水平與AD 的嚴(yán)重程度呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，且隨病情程度加重，IL-33的水平呈降低趨勢(shì)［31］。近年來，IL-33 參與AD 的過程成為研究熱點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)IL-33 是AD 的保護(hù)因素，但具體機(jī)制尚不十分清楚。

2.1 IL-33與Aβ Aβ 在神經(jīng)毒性和神經(jīng)功能中起著重要作用，其異常沉積會(huì)導(dǎo)致患者神經(jīng)功能失調(diào)。當(dāng)?shù)矸蹣忧绑w蛋白（amyloid precursor protein，APP）的代謝發(fā)生異常時(shí)，會(huì)被β-分泌酶和γ-分泌酶裂解，形成不溶性的Aβ，最終在腦內(nèi)大量沉積形成神經(jīng)炎性斑塊。這種斑塊會(huì)導(dǎo)致激酶的激活，從而導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化；可以誘導(dǎo)ROS 增多，損害線粒體，激活細(xì)胞凋亡途徑，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；還促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和局部炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)毒性等。這些改變又可促進(jìn)Aβ 生成增多和異常沉積，產(chǎn)生正反饋的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元減少，遞質(zhì)異常，引發(fā)AD 癥狀。綜合目前的研究，IL-33 是通過增強(qiáng)抗炎型小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬、清除和降解來消除Aβ的積累［19，33-38］。

2.2 IL-33與tau蛋白研究表明IL-33 會(huì)抑制tau蛋白過度磷酸化，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。tau 蛋白是一種微管狀神經(jīng)元蛋白，其參與了微管組裝的聚合和穩(wěn)定，以維持細(xì)胞骨架的完整性。這種結(jié)合是由多種激酶磷酸化絲氨酸/蘇氨酸殘基來調(diào)節(jié)，如糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase3β，GSK-3β）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5（cyclin-dependent kinase 5，CDK5）、Fyn 激酶、ERK2［32］。在野生型小鼠的海馬切片中，發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白Aβ1-40可顯著降低GSK-3β在Ser9 位點(diǎn)的磷酸化，并增強(qiáng)了tau 蛋白在Ser202/Thr205/Ser396 位點(diǎn)的磷酸化［33］。這表明Aβ1-40 誘導(dǎo)GSK-3β 激活，促進(jìn)AD 患者大腦中tau 蛋白過度磷酸化。當(dāng)tau 蛋白過度磷酸化時(shí)，使其對(duì)微管的親和力降低，與微管分離，形成不溶性原纖維即成對(duì)螺旋絲，聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)并沉積在細(xì)胞質(zhì)中，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。這一過程還會(huì)導(dǎo)致突觸功能障礙，破壞突觸中的線粒體運(yùn)輸和功能，并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的吞噬作用［40］。

蛋白激酶B（prtein kinase B，PKB 或Akt）通過一個(gè)沿著受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）/胰島素受體底物1（insulin receptor substrat-1，IRS-1）/磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphat idylinositol 3 kinase，PI3K）/磷 酸 肌 醇 依 賴 性 蛋 白 激 酶-1（phosphoinositide-dependent protein kinase-1，PDK1）/Akt軸的主要途徑被激活，通過在Ser9位點(diǎn)磷酸化使GSK-3β 失活。一些證據(jù)已經(jīng)指出了IL-33 誘導(dǎo)的PI3K 激活或Akt 激活相關(guān)的途徑［18］。與此相同的是，一項(xiàng)小鼠的基礎(chǔ)研究中表明，IL-33以獨(dú)立ST2的MyD88/TRAF6/RIP/PI3K/Akt 通 路 激 活A(yù)kt 并 抑 制GSK-3β的激活，從而抑制tau蛋白的磷酸化［30］。

2.3 IL-33與神經(jīng)炎性神經(jīng)炎性是機(jī)體大腦的一種保護(hù)性反應(yīng)，以清除病變，限制其面積，并保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然而，不受控制的或長(zhǎng)時(shí)間的神經(jīng)炎癥會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、T 細(xì)胞、肥大細(xì)胞等激活釋放炎性因子及毒性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或死亡［41］，這與認(rèn)知障礙有關(guān)［42］。Aβ 和tau蛋白是淀粉樣斑塊（amyloid plaques，APs）和神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）的主要成分，這是AD 大腦的兩個(gè)核心病理特征，而神經(jīng)炎癥則被認(rèn)為是AD 大腦除APs 或NFTs 以外的第三個(gè)核心病理特征［43］。神經(jīng)炎癥在AD 的發(fā)病機(jī)制中起著十分重要的作用，可與Aβ 和tau 蛋白通路相互作用，進(jìn)一步導(dǎo)致惡性循環(huán)［44］。

IL-33 已被證明可以增強(qiáng)體外培養(yǎng)的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力，通過誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗炎型而發(fā)揮保護(hù)作用的。小膠質(zhì)細(xì)胞來源于單核吞噬細(xì)胞，是大腦中的特征性免疫細(xì)胞，可被激活為促炎表型（M1）和抗炎表型（M2）［45］。小膠質(zhì)細(xì)胞分化為M1 或M2 表型取決于組織中的細(xì)胞因子環(huán)境。小膠質(zhì)細(xì)胞在1 型細(xì)胞因子和微生物產(chǎn)物（如IFN-γ、IL-2 和LPS）的作用下發(fā)展為促炎M1 表型，而抗炎M2表型則由2型細(xì)胞因子（包括IL-4、IL-21和IL-13）誘導(dǎo)［45-46］。M1小膠質(zhì)細(xì)胞可促進(jìn)促炎介質(zhì)和神經(jīng)毒性物質(zhì)的釋放，如TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-18、IL-6、CCL2、ROS和NO，這些物質(zhì)與吞噬功能受損有關(guān)，導(dǎo)致神經(jīng)損傷和死亡［45-47］。相反，M2 小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放抗炎介質(zhì)，如IL-13、IL-4 和IL-10，抑制1 型免疫反應(yīng)，使吞噬功能增強(qiáng)，從而清除大腦中的細(xì)胞碎片，發(fā)揮治療作用［48］。

在AD 中，IL-33 促進(jìn)M2 小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎作用以保護(hù)認(rèn)知［19，35-39］。在APP/PS1 小鼠的大腦皮層中，IL-33 可增加Aβ 周圍吞噬小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，IL-1β和IL-6等促炎基因被顯著誘導(dǎo)，且IL-33處理的APP/PS1 小鼠皮層中可溶性Aβ 的數(shù)量顯著減少［19］，說明外源性IL-33 通過使小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化M2 表型并顯著抑制了這些促炎基因的表達(dá)，從而防止認(rèn)知能力下降［35-36］。相反，阻斷IL-33/ST2 通路可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1 表型，從而增加神經(jīng)炎癥和損傷［37］。例如IL-33 缺乏導(dǎo)致小鼠神經(jīng)退行性變和異常tau 蛋白沉積，包括過度磷酸化、PHFs和不溶性tau蛋白，并出現(xiàn)社交新奇認(rèn)知缺陷等AD 癥狀［38-39］。綜上所述，IL-33 通過將小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2 表型而具有保留認(rèn)知功能的治療潛力，M2 表型表現(xiàn)出增強(qiáng)的吞噬作用以增加Aβ和tau蛋白的消除。

此外，IL-33 作為細(xì)胞核內(nèi)因子參與了AD 的抗炎機(jī)制。IL-33 可作為轉(zhuǎn)錄因子與NF-κB 的p65 亞單位結(jié)合，阻斷p65 與NF-κB 的結(jié)合，負(fù)向調(diào)控NF-κB的活性，從而抑制NF-κB 下游的促炎信號(hào)通路［49］。同樣，一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，重組IL-33 在正常對(duì)照組的單核細(xì)胞中顯著降低NF-kB 核易位，而在AD 和MCI 患者中未見明顯變化［14］。這些結(jié)果說明，這可能是IL-33 抗炎的關(guān)鍵機(jī)制，在正常人存在而參與神經(jīng)保護(hù)，但在AD、MCI患者中消失。

2.4 IL-33與突觸功能突觸功能障礙表現(xiàn)在多種方面，如突觸喪失、突觸功能降低和突觸可塑性受損，這些都是與認(rèn)知障礙相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和慢性炎癥的結(jié)果［50-51］。各種形式的突觸損傷不僅是帕金森病和AD 等晚期神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志，也是癡呆癥早期進(jìn)展的一個(gè)特征［51］。在神經(jīng)炎癥過程中會(huì)過度表達(dá)細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-18 和IL-6，以及其他分子如ROS、NO和前列腺素E2，會(huì)影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，最終通過α-鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ、MAPK 和ERK 通路或直接影響突觸記憶過程影響突觸功能［17］。

IL-33 也影響神經(jīng)元的突觸可塑性［7，52-53］。突觸可塑性，即神經(jīng)元改變突觸結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度的能力，對(duì)于記憶的形成和鞏固非常重要，海馬體中持續(xù)的突觸重塑對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶的編碼和保留至關(guān)重要［17］。通過IL-33 的神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞通信是遠(yuǎn)期精確記憶所必需的，IL-33 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞功能以優(yōu)化經(jīng)驗(yàn)依賴的神經(jīng)回路可塑性，表明IL-33 可能在記憶鞏固中發(fā)揮作用［54］。IL-33治療顯著逆轉(zhuǎn)了APP/PS1小鼠的LTP損傷和記憶缺陷，同時(shí)也改善了對(duì)新環(huán)境的習(xí)慣化，證實(shí)了IL-33 治療逆轉(zhuǎn)了APP/PS1 小鼠海馬突觸可塑性的降低和認(rèn)知缺陷［7，19］。

2.5 其他IL-33 可能影響神經(jīng)元的修復(fù)。在老年小鼠中，星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-33 的表達(dá)顯著增加了高達(dá)74%，這可能對(duì)老年神經(jīng)元的修復(fù)至關(guān)重要［17，39］。相反，IL-33 缺陷小鼠在中年時(shí)由于修復(fù)失敗，會(huì)出現(xiàn)一種不受控制的神經(jīng)元老化激增，并最終在老年時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)退行性變和遲發(fā)性AD 樣癥狀，其具體表現(xiàn)是大腦皮質(zhì)和海馬體的tau 蛋白沉積和大量神經(jīng)元丟失，并伴有認(rèn)知和記憶損傷［39］。這些發(fā)現(xiàn)表明IL-33 在衰老和應(yīng)激神經(jīng)元的維持和修復(fù)中起著關(guān)鍵作用。

IL-33 缺乏也可損害淋巴引流，影響水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）的功能。AQP4 與AD 的Aβ 和tau 蛋白清除和改善神經(jīng)元功能有密切關(guān)系［54］。研究表明，IL-33 是調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞中AQP4 表達(dá)所必需的，尤其是面向神經(jīng)元的膜結(jié)構(gòu)域，而IL-33 缺陷小鼠在中年后會(huì)表現(xiàn)出星形膠質(zhì)細(xì)胞中面向神經(jīng)元的膜結(jié)構(gòu)域的AQP4 顯著丟失［55］，這與神經(jīng)元中tau 蛋白異常的快速積累及其的向外周組織的引流減少一致［56］。因此推測(cè)IL-33 可能參與AQP4 在AD中的作用。

3 小結(jié)與展望

目前研究顯示，IL-33 可能會(huì)通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎表型的轉(zhuǎn)化和增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬活性以清除Aβ 和tau 蛋白，激活MyD88/TRAF6/RIP/PI3K/Akt 通路并抑制GSK-3β 的活性從而抑制tau 蛋白的磷酸化，維持突觸可塑性、AQP4 的功能及修復(fù)神經(jīng)元等途徑來限制神經(jīng)損傷和減緩AD 進(jìn)展，這可能是一種可靠的治療策略。但要確定CNS 組織中IL-33在AD 中的信號(hào)機(jī)制，還需要進(jìn)一步的深入研究，為研發(fā)AD的靶向藥物提供理論依據(jù)。