《2023年國際胰腺病協(xié)會京都指南： 胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤的管理》意見要點

李家速， 孫洪鑫， 李兆申

海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內科， 消化內鏡中心， 上海 200433

2023年12月，國際胰腺病協(xié)會（IAP）在線發(fā)布了修訂版管理胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）的京都指南［1］。新版指南基于2019年版蘇格蘭校際指南網絡（SIGN）推薦的證據(jù)水平和推薦等級，主要聚焦5個主題：關于“高危征象（high risk stigmata，HRS）”和“擔憂特征（worrisome feature，WF）”的修訂、未切除IPMN的監(jiān)測、IPMN切除后的監(jiān)測、對病理學方面的修訂和對囊液分子標志物的研究。

該指南重要的修訂之處是納入了超聲內鏡（EUS）/對比增強EUS的影像學發(fā)現(xiàn)和由EUS引導下細針抽吸（EUS-FNA）技術獲得的細胞學結果，以評估HRS和WF。EUS尤其有助于檢出提示高度異型增生（HGD）/浸潤性癌（IC）的發(fā)現(xiàn)，比如證實壁結節(jié)的存在及其大小、對囊液取樣和對實性成分活檢等。其他修訂還包括簡化了對未切除IPMN的監(jiān)測方案，對監(jiān)測5年后仍保持穩(wěn)定的小的分支胰管型IPMN（BD-IPMN）停止監(jiān)測可能性的探討等。

IPMN主要分為主胰管型IPMN（MD-IPMN）、BD-IPMN和混合型IPMN。近年來放射診斷方式的使用增加和發(fā)展提高了偶然性診斷的胰腺囊腫包括IPMN的檢出率?；谌丝趯W研究報道的胰腺囊腫發(fā)病率為2.2%～2.6%，并隨著年齡增長而增加。約80%偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺囊腫被認為是BD-IPMN。

懷疑IPMN的患者應通過體格檢查、血液檢查、斷層成像等進一步評估，如有必要，還應進行內鏡檢查伴或不伴細胞學評估。大多數(shù)小的BD-IPMN無癥狀，部分患者的相關癥狀包括腹脹/疼痛、背痛（與胰腺炎有關）、黃疸等。血液檢查包括血細胞計數(shù)、肝功能、膽胰酶、腫瘤標志物等。主要的斷層成像方法包括對比增強MRI/磁共振胰膽管成像（MRCP）和多排增強CT等，以及高級內鏡檢查EUS和ERCP/胰管鏡等。

常見胰腺囊腫的典型臨床和影像學特征見表1，應與BD-IPMN鑒別。

表1 常見胰腺囊腫的典型臨床和影像學特征Table 1 Typical clinical and imaging features of common pancreatic cysts

1 關于HRS和WF的修訂

HRS包括（1）胰頭囊性病變患者的梗阻性黃疸，（2）強化的壁結節(jié)≥5 mm或實性成分，（3）主胰管直徑擴張≥10 mm，或（4）細胞學檢查結果可疑或陽性。

WF包括（1）急性胰腺炎，（2）血清CA19-9水平升高，（3）過去1年內新發(fā)或急性加重的糖尿病，（4）囊腫直徑≥30 mm，（5）強化的壁結節(jié)＜5 mm，（6）囊壁增厚/強化，（7）主胰管直徑≥5 mm且＜10 mm，（8）胰管口徑不連貫性改變伴遠端胰腺萎縮，（9）淋巴結病，（10）囊腫直徑增長速度≥2.5 mm/年。其中（3）和（10）為新增因素。

臨床問題1-1：如何區(qū)分壁結節(jié)或實性成分？

推薦意見1-1：IPMN的術前影像學檢查很難清楚區(qū)分壁結節(jié)和實性成分。在臨床實踐中，壁結節(jié)和實性成分都被視為IPMN的高危發(fā)現(xiàn)。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

臨床問題1-2：壁結節(jié)怎樣的靜態(tài)和動態(tài)特征可考慮為WF和HRS？

推薦意見1-2：大多數(shù)研究建議將5～10 mm的壁結節(jié)作為診斷IPMN伴HGD/IC的最佳臨界值。弱推薦將強化的壁結節(jié)≥5 mm作為HRS。（證據(jù)水平2++，推薦等級C）

臨床問題1-3：哪些主胰管直徑特征可考慮為WF和HRS？

推薦意見1-3：盡管主胰管直徑單獨的診斷性能不高，但當主胰管直徑≥10 mm時，診斷IPMN伴HGD/IC的優(yōu)勢比（OR）往往較高。因此，弱推薦將主胰管直徑≥10 mm作為HRS，5～9 mm作為WF。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

臨床問題1-4：哪些囊腫直徑特征可考慮為WF和HRS？

推薦意見1-4：據(jù)報道惡性IPMN的平均囊腫直徑為30～40 mm，弱推薦結合其他因素伴囊腫直徑≥30 mm作為WF。推薦采用“囊腫直徑增長速度為2.5 mm/年或以上”作為WF考慮因素。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

臨床問題1-5：多個WF或HRS的意義是什么？

推薦意見1-5：HRS和WF的數(shù)量增加了HGD/IC的可能性。如果HRS/WF中的多個因素是陽性的，弱推薦使用列線圖等診斷性工具決定外科手術指征。（證據(jù)水平2-，推薦等級C）

HRS是HGD/IC的非常強的預測因子，但不具有完美的特異度。建議不僅基于對HGD/IC的懷疑程度，還要根據(jù)患者的一般情況、合并癥、預期壽命和偏好，謹慎決定手術指征。

臨床問題1-6：EUS在IPMN的HGD/IC診斷中的作用是什么？

推薦意見1-6：如果臨床條件允許，推薦對懷疑HGD/IC的IPMN病例進行EUS檢查，包括EUS-FNA和對比增強EUS。（證據(jù)水平2++，推薦等級C）

2 未切除IPMN的監(jiān)測

可疑BD-IPMN的管理流程見圖1。

圖1 可疑BD-IPMN的管理流程Figure 1 Algorithm for the management of suspected BD-IPMN

臨床問題2-1：IPMN囊腫的大小標準是否有助于確定監(jiān)測周期？

推薦意見2-1：應根據(jù)囊腫大小，考慮不同的增長速度和進展時間，優(yōu)化包括監(jiān)測周期在內的監(jiān)測方案。（證據(jù)水平2++，推薦等級B）

臨床問題2-2：應多久進行1次監(jiān)測？

推薦意見2-2：推薦在起始的短期（6個月）隨訪后，對測量直徑＜2 cm、≥2 cm且＜3 cm、≥3 cm的BD-IPMN的監(jiān)測間隔分別為18、12和6個月。（證據(jù)水平2+，推薦等級B）

臨床問題2-3：何時應停止監(jiān)測？

推薦意見2-3：考慮到患者的病情和預期壽命，對于囊腫直徑＜2 cm、監(jiān)測5年后無形態(tài)學改變及無WF/HRS的患者，或可停止監(jiān)測。停止監(jiān)測的建議可能不適用于患有BD-IPMN的年輕患者和具有家族或遺傳風險的患者，因為胰腺癌的風險似乎是隨著時間的推移而累積的。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

臨床問題2-4：監(jiān)測期間列線圖有助于預測HGD/IC嗎？

推薦意見2-4：通過對臨床和影像學特征的全面評估，列線圖可以成為監(jiān)測期間預測IPMN是否伴發(fā)HGD/IC的有用工具。然而，還需要更多的研究和新的方法來提高預測HGD/IC的診斷準確性。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

3 非浸潤性IPMN切除后的監(jiān)測

IPMN的手術原則和術后監(jiān)測見圖2。

圖2 IPMN的手術原則和術后監(jiān)測Figure 2 Operative principles and postoperative surveillance for IPMN

臨床問題3-1：非浸潤性IPMN切除后監(jiān)測的目的是什么？

推薦意見3-1：接受非浸潤性IPMN切除術的患者發(fā)生具有臨床意義的殘余胰腺病變的風險增加（超過基線IPMN）。中位5年發(fā)生風險為10%（范圍：0～21%）。在這種背景下進行術后監(jiān)測的目的是主動識別高危病變，以便在發(fā)展為IC前進行及時的潛在可治愈性干預。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

IPMN是胰腺導管腺癌的一個危險因素。殘余胰腺發(fā)生病變有3種不同的機制：（1）獨立于原發(fā)病變的殘余胰腺中新發(fā)的多灶性IPMN或多灶性未經治療的IPMN進展；（2）起初切除的IPMN在殘余胰腺中復發(fā)，例如在切緣陽性情況下的局部復發(fā)或在切緣陰性情況下的跳躍式進展；（3）伴隨IPMN發(fā)生的胰腺導管腺癌。只有（2）是真正的復發(fā)，而（1）和（3）是多灶性獨立的病變，但在日常實踐中通常很難區(qū)分這兩種實體。這些病變包括各種良性和惡性病變，如果這些病變有切除的指征，則被稱為“具有臨床意義的殘余胰腺病變”。

臨床問題3-2：IPMN切除后監(jiān)測的適當間隔、持續(xù)時間和方式是什么？

推薦意見3-2：考慮到具有臨床意義的殘余胰腺病變的風險，只要患者仍然適合接受追加的治療性干預，就建議持續(xù)進行監(jiān)測。雖然最佳監(jiān)測方案仍有爭議且部分由資源可用性決定，但建議對沒有額外危險因素的患者每年進行1次影像學監(jiān)測。對有胰腺癌或HGD家族史即具有臨床意義的殘余胰腺病變危險因素的患者，建議每6個月進行1次影像學監(jiān)測。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

臨床問題3-3：監(jiān)測期間的哪些影像學特征可以預測殘余胰腺中IPMN是否伴發(fā)HGD/IC？

推薦意見3-3：實性成分、主胰管擴張和囊性病變增長是預測殘余胰腺中IPMN是否伴發(fā)HGD/IC的影像學特征。監(jiān)測期間應仔細檢查主胰管擴張的發(fā)展情況，以確定其是否由MD-IPMN的進展或其他原因引起，包括胰腸吻合口狹窄。（證據(jù)水平2+，推薦等級D）

臨床問題3-4：哪些因素會增加非浸潤性IPMN切除術后發(fā)生具有臨床意義的殘余胰腺病變的風險？

推薦意見3-4：初次手術病理示HGD和胰腺導管腺癌家族史是非浸潤性IPMN切除后監(jiān)測期間殘余胰腺發(fā)生病變的高危特征。具有這些特征的患者應接受嚴格的影像學監(jiān)測。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

4 病理學方面

臨床問題4-1：當提到“HGD”時，可以使用術語“原位癌”和/或“惡性IPMN”嗎？

推薦意見4-1：“原位癌”可作為IPMN中HGD的同義詞。由于缺乏明確性，不鼓勵使用“惡性IPMN”這一術語。（證據(jù)水平無，推薦等級無）

臨床問題4-2：IPMN形態(tài)學亞型在預后和復發(fā)風險評估中的作用是什么？

推薦意見4-2：IPMN形態(tài)學亞型與患者預后相關。低級別的胃型IPMN是同時發(fā)生高級別病變（包括胰膽管型和腸型病變伴HGD或IC）的前體，這表明低級別的胃型IPMN不能被忽視，認為沒有風險。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

IPMN的3種形態(tài)學亞型為胃型、腸型和胰膽管型。分型與術后預后相關，比如胃型IPMN最常見為低級別BD-IPMN，預后最好，其次為腸型IPMN，最后是胰膽管型IPMN，腫瘤進展風險最高。該分型也與IPMN的IC病理類型有關，比如腸型IPMN多與膠質癌相關，而胃型和胰膽管型IPMN大多與管狀導管腺癌相關。此外，該分型還與殘余胰腺發(fā)生HGD或IC的風險有關。

臨床問題4-3：胰腺導管內嗜酸性乳頭狀腫瘤（IOPN）是否應該與IPMN區(qū)分開，作為一種獨立的疾??？

推薦意見4-3：IOPN是一種在形態(tài)、分子和臨床上與IPMN不同的腫瘤，應區(qū)分開。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

IOPN先前被稱為嗜酸性亞型IPMN，在該腫瘤中反復發(fā)現(xiàn)涉及PRKACA和PRKACB的融合基因。

臨床問題4-4：IPMN組織的分子分析在診斷、治療和監(jiān)測中的作用是什么？

推薦意見4-4：KRAS和GNAS突變（最常見的突變）與切除的IPMN預后的關聯(lián)并不可靠。需要更多關于其他突變與預后關聯(lián)的數(shù)據(jù)，特別是為了明確基因突變對切除組織異型增生程度的預測價值。基因遺傳學研究強調了IPMN的多灶性和多克隆性，表明它可能是整個胰腺的疾病。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

切除標本基因突變的鑒定有助于IPMN與其他病變的鑒別診斷，而不是為了預測預后或改變治療方案。IPMN最常發(fā)生的突變?yōu)镵RAS（60%～70%）、GNAS（50%～70%）和RNF43（15%）。

臨床問題4-5：臨床實踐中，如何區(qū)分IPMN相關癌和伴發(fā)癌？

推薦意見4-5：在大多數(shù)情況下，臨床和病理學特征可以準確區(qū)分IPMN相關癌和伴發(fā)癌。對于臨床實踐中具有挑戰(zhàn)性的病例，一致性的或不一致性的基因改變可能有助于進行這種區(qū)分。IPMN的相似病變可能與胰腺導管腺癌共同發(fā)生，應在病理學上與真正的IPMN區(qū)分。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

IPMN的相似病變包括MCN、導管內管狀乳頭狀腫瘤（ITPN）、潴留性囊腫和大的導管型胰腺導管腺癌。

臨床問題4-6：IPMN術中冷凍切片診斷在指導追加手術治療中的作用是什么？

推薦意見4-6：切緣的低級別異型增生（LGD）并不能表明追加胰腺切除術是合理的。如果切緣的HGD或IC值得臨床考慮，可進行追加切除。切緣上皮細胞缺失不應被解釋為切緣陰性，如有可能，應考慮追加切除。在原發(fā)性腫瘤的評估中，HGD和IC通常與LGD難以區(qū)分。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

臨床問題4-7：目前的T分期系統(tǒng)在伴發(fā)IPMN的癌腫中應如何實施？

推薦意見4-7：浸潤性成分的大小應與IPMN分開測量和報告。推薦顯微鏡下測量（cm）。（證據(jù)水平無，推薦等級無）

浸潤性成分與患者的預后密切相關。Verona共識建議不要使用“微浸潤”一詞，而是應記錄T1的亞分期（1a、b、c；分別為≤0.5 cm、＞0.5 cm和≤1 cm、＞1 cm）。

臨床問題4-8：胰腺囊腫的細胞學評估在術前風險分層中的作用是什么？

推薦意見4-8：IPMN的術前細胞學評估或診斷為胰腺囊腫患者的風險評估和臨床管理增加了價值。胰腺囊腫細胞學檢查的標準化報告對臨床管理很重要。（證據(jù)水平2+，推薦等級C）

5 囊液中的分子標志物

囊液分子評估的主要目的是區(qū)分黏液性囊腫（IPMN、IOPN、ITPN和MCN，它們是HGD/IC的前體，因此需要切除或監(jiān)測）和其他囊腫，并區(qū)分LGD和HGD/IC。

臨床問題5-1：囊液分子標志物能將IPMN/MCN與其他類型的囊腫區(qū)分開嗎？

推薦意見5-1：當胰腺囊腫的診斷不明確并將改變監(jiān)測方案時，可以使用包括KRAS、GNAS和vHL在內的分子標志物。（證據(jù)水平1+，推薦等級B）

使用囊液中的標志物診斷黏液性囊腫的敏感度和特異度分別為79%和98%（KRAS和/或GNAS突變）、58%和87%（CEA，臨界值＞192 ng/mL）以及93%和89%（葡萄糖，臨界值＜50 ng/mL）。vHL突變既不伴KRAS也不伴GNAS對漿液性囊性腫瘤的敏感度＞99%。

臨床問題5-2：囊液分子標志物能將伴有LGD的IPMN/MCN與HGD/IC區(qū)分開嗎？

推薦意見5-2：TP53、SMAD4、CDKN2A和PIK3CA突變有助于鑒定HGD和IC的存在。（證據(jù)水平1+，推薦等級B）

上述突變的敏感度低（9%～39%），但特異度高（92%～98%）。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李家速、孫洪鑫負責摘譯；李兆申負責審校。