李亞青，汪小毅，王燦，苗明三

（河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，鄭州 450046）

眩暈（vertigo）是一種運動性或位置性錯覺，是由前庭神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起機體平衡功能障礙和對空間定位障礙所導(dǎo)致的[1]。 一般表現(xiàn)是感覺自身或外部物體在某一方向上的突然旋轉(zhuǎn)、漂浮、漂移或滾動[2]。 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，眩暈只是一種癥狀，但病因復(fù)雜，梅尼埃病、椎基底動脈供血不足、頸椎病是最常見的病因[3]，且分為周圍性眩暈和中樞性眩暈[4]，其中，周圍性眩暈占30% ～50%，中樞性眩暈占20% ～30%，綜合內(nèi)科學(xué)疾病占10% ～25%，還有15% ～25%眩暈的原因尚不明確[5]。 周圍性眩暈對受體位置的影響較大，癥狀相對較重，急性迷路炎、耳石癥、梅尼埃病、前庭神經(jīng)炎和其他疾病的患者常會出現(xiàn)聽力障礙等其他并發(fā)癥[6]：中樞性眩暈影響受體位置因素較少，以及伴有動脈粥樣硬化和腦血管痙攣的腦血管疾病患者則因相應(yīng)腦組織缺氧和缺血而頭暈?zāi)垦2]。 中醫(yī)認(rèn)為，眩暈病位在腦，疾病性質(zhì)為“虛實夾雜、本虛標(biāo)實”，虛證多是肝、脾、腎三個臟器的虛損[7-8]，實證多是風(fēng)、火、痰、瘀為患引起[9]，其中醫(yī)基本病機（即發(fā)生、發(fā)展與變化的機理）是清竅失養(yǎng)[10]。 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中稱其為“眩”“眩撲”“腦轉(zhuǎn)”等；宋代嚴(yán)用和在《嚴(yán)氏濟(jì)生方·眩暈門》第一次命名為眩暈，并給眩暈下定義：所謂眩暈者，眼花屋轉(zhuǎn)，起則眩倒是也[11]。 中醫(yī)臨床主要分肝陽上亢、肝火上炎、痰濁上蒙、瘀血阻竅、氣血虧虛、肝腎陰虛六個證型。 眩暈是涉及神經(jīng)與耳鼻喉的復(fù)雜綜合癥狀，還涉及內(nèi)科、骨科和其他學(xué)科的各種臨床表現(xiàn)，臨床診斷比較困難[12]，在臨床問診中易與頭暈混淆，眩暈是指視線的旋轉(zhuǎn)或閉目發(fā)黑，頭暈是感覺到自己或外部景物的旋轉(zhuǎn)，而二者常同時出現(xiàn)。 目前國內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)西醫(yī)治療效果欠佳，中醫(yī)辨證論治有潛在優(yōu)勢[13]，但在臨床觀察中多為小樣本試驗或個案舉例，存在缺乏統(tǒng)一的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，因而建立科學(xué)的大樣本的實驗動物，尋找可行的觀察指標(biāo)，對眩暈的臨床治療藥物的研發(fā)意義重大[13]，因此，本研究旨在分析各模型與中西醫(yī)臨床的符合程度及優(yōu)缺點，以期建立更規(guī)范的中西醫(yī)病證結(jié)合動物模型，為其相關(guān)研究提供實驗支撐，促進(jìn)臨床治療[14]。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

以“眩暈”和“動物模型”為主題，在中國知網(wǎng)、維普、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索[15]；以“vertigo”“motion sickness”“l(fā)aboratory animal model”“models animal”“experimental animal model”“animal model” 為關(guān)鍵詞， 在 Web of Science、 PubMed、Embase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，收集從2000 年1 月～2023 年3 月內(nèi)有關(guān)“眩暈動物”的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）關(guān)于眩暈動物模型的實驗性文獻(xiàn)；（2）造模刺激因子和方法等信息完整的文獻(xiàn)[16]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）剔除科技成果、會議論文、綜述類型、臨床試驗的文獻(xiàn)；（2）剔除無法獲取全文的文獻(xiàn)；（3）剔除重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 評價方法

依據(jù)公認(rèn)最新的中、西醫(yī)臨床病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并將前者細(xì)分為Ⅰ、Ⅱ類指標(biāo)（主證和次證），后者分為Ⅰ、Ⅱ級指標(biāo)（核心、相關(guān)指標(biāo)），參照綜合權(quán)重法進(jìn)行各自量化積分，依據(jù)積分結(jié)果與臨床病癥進(jìn)行吻合，依此進(jìn)行模型評價[17]。

1.3.1 眩暈的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2021 年發(fā)布的《眩暈急診診斷與治療指南》[18]、2019 年發(fā)布的《眩暈急診診斷與治療專家共識》[19]和2021 年發(fā)布的《老年人頭暈／眩暈診療多學(xué)科專家共識》[20]，總結(jié)出西醫(yī)眩暈診斷標(biāo)準(zhǔn)。眩暈的程度大致有三個級別[21-22]：一級頭下沉仍能自持；二級閉眼睛靜臥則不暈，但運動則感覺自身或環(huán)境在旋轉(zhuǎn)；三級比較嚴(yán)重，閉目靜臥有旋轉(zhuǎn)感覺。 評價標(biāo)準(zhǔn)：符合任一項核心指標(biāo)（Ⅰ）積分10%，符合任一項相關(guān)指標(biāo)（Ⅱ）積分5%，總分100%[23]，見表1。

表1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Diagnostic criteria of Western medicine

1.3.2 眩暈中醫(yī)辯證分型及臨床癥狀

參照2017 年發(fā)布的《眩暈診治多學(xué)科專家共識》[24]和眩暈的診斷依據(jù)、證侯分類、療效評定—中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY／T001.1-94）（2022 年）[25]，眩暈的中醫(yī)辯證主癥主要有：①頭目眩暈；②視線旋轉(zhuǎn)；③輕者閉眼睛；④嚴(yán)重者像暈船，甚至摔倒。 次要癥狀：①惡心、嘔吐；②眼球顫動；③耳鳴、耳聾；④出汗；⑤面色發(fā)白等；每項主癥賦值15%，每項次證賦值8%，總分100%。 中醫(yī)將眩暈辯為6 個證型，見表2。

表2 中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Dialectical standard of traditional Chinese medicine

2 結(jié)果

2.1 眩暈?zāi)Ｐ蛣游?/h3>

共納入有效文獻(xiàn)131 篇，目前研究眩暈多以大鼠、小鼠、家兔、豚鼠等為建模對象[29]，且多選擇SD大鼠和KM 小鼠，因其容易獲得、價格經(jīng)濟(jì)；其中，手術(shù)建模常用大鼠，但術(shù)后護(hù)理難且手術(shù)精度不易把控[30]，易死于術(shù)后感染；小鼠的耐受力比大鼠弱，不適合長期造模和給藥；家兔、豚鼠等受建模成本高、不宜多樣本復(fù)制等限制。 因此需根據(jù)實驗需求和預(yù)期結(jié)果選擇合適的模型動物[14]。

2.2 眩暈動物模型

目前眩暈動物實驗造模方法主要有手術(shù)法、刺激法、注射法等[14]，具體模型與臨床吻合度及模型優(yōu)缺點分析[31]，見表3。

表3 眩暈動物模型分析Table 3 Analysis of vertigo animal model

表3 結(jié)果顯示，各動物模型吻合度高低不一，高低的分級標(biāo)準(zhǔn)為：吻合度高吻合度：西醫(yī)≥60%，中醫(yī)≥60%；中吻合度：50% ≤西醫(yī)＜60%，50% ≤中醫(yī) ＜ 60%； 低吻合度： 西醫(yī) ＜ 50%， 中醫(yī)＜50%[41]。

3 結(jié)論與討論

綜上，目前眩暈動物模型以西醫(yī)疾病模型為主，缺乏中醫(yī)證型模型，中、西醫(yī)臨床吻合度均較高的模型較少，未能突出中醫(yī)藥辨證論治的特色，至今仍無完全公認(rèn)的將中西醫(yī)病證特點結(jié)合的眩暈造模方法。

理想的動物模型至少需要滿足與人類疾病具有相似的發(fā)病機理（疾病同源性）、相似的行為表象（表象一致性）、相似的藥物治療反應(yīng)（藥物預(yù)見性）這三個一致性驗證。 眩暈是多種疾病的伴隨癥狀，目前現(xiàn)有的眩暈動物模型各有局限，就各模型與臨床病癥吻合情況而言，頸部手術(shù)模型，通過頸源性因素影響頸部血流循環(huán)，使骨質(zhì)增生，壓迫頸動脈而產(chǎn)生眩暈，動物實驗中通過觀察動物步態(tài)變化，以動物站立、移動障礙，或停滯不前、搖晃、調(diào)轉(zhuǎn)方向移動的行為表象來評價造模是否成功[42]，滿足與人類疾病同源性、表象一致性，該模型是臨床上研究抗缺血性眩暈藥物的最常用建模方法；耳源性刺激模型，通過刺激外耳，使神經(jīng)沖動信號經(jīng)過前庭神經(jīng)、前庭核、內(nèi)側(cè)縱束神經(jīng)通路作用動物大腦而產(chǎn)生眩暈，具有疾病同源性，是耳源性反復(fù)發(fā)作眩暈臨床研究的首選模型；硬化劑注射模型是通過注射硬化劑損害椎動脈、降低椎動脈血流且破壞頸椎動力平衡，多普勒、病理學(xué)結(jié)果能證明其更貼近臨床上頸部狹窄引起的眩暈；椎動脈結(jié)扎模型是通過結(jié)扎一側(cè)椎動脈引起椎基底動脈供血不足而造成而制成靜力失衡為主的頸性眩暈?zāi)Ｐ停嗥绽蘸妥祫用}造影結(jié)果驗證模型成功，與臨床頸性眩暈具有疾病同源性；運動刺激模型是通過旋轉(zhuǎn)引起前庭植物神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)加強出現(xiàn)眩暈，符合疾病同源性和表象一致性，是臨床上研究良性陣發(fā)性眩暈的常用模型；飛行變壓模型在外界高壓情況下，中耳相對于外界的高壓， 出現(xiàn)幾秒至幾分鐘的急性變壓性眩暈，該模型與飛行員由于快速爬升、緊急迫降等引起的眩暈相近，滿足急性眩暈的發(fā)病機理；瘀血注射模型，是基于中醫(yī)瘀血阻絡(luò)理論進(jìn)行復(fù)制，符合眩暈中醫(yī)瘀血阻竅的證型病機和表現(xiàn)，也是椎動脈型頸椎病模型。 各模型與臨床病癥吻合情況各有側(cè)重，目前的眩暈?zāi)Ｐ椭饕晕麽t(yī)致病原因為造模依據(jù)，缺少體現(xiàn)中醫(yī)病癥特點的模型。 但至今仍無公認(rèn)的完全成熟的、完全吻合中西醫(yī)病癥的造模方法[43]。 各模型各自的基本優(yōu)缺點由本文分析所示，但存在的主要的共性缺陷是中醫(yī)相關(guān)的檢測指標(biāo)不易把控，例如舌苔脈象難以用于動物模型評判[42]；缺乏與中醫(yī)病因病機完全匹配的評價指標(biāo)；體現(xiàn)的中醫(yī)證候特點不夠完整[44]；未重視與人類疾病的藥物預(yù)見性的驗證等。

現(xiàn)有的模型都各有優(yōu)缺點，在臨床吻合程度和優(yōu)缺點的基礎(chǔ)上，可將模型進(jìn)行相應(yīng)改進(jìn)。 結(jié)合中醫(yī)致病因素，例如給予高脂飼料喂養(yǎng)來助生體內(nèi)濕熱的同時礙胃傷脾[45]，來助生痰阻血瘀[17]；將中醫(yī)四診辯證方法量化應(yīng)用于模型評價指標(biāo)中，例如通過觀察動物毛發(fā)光澤度、精神狀態(tài)、大便軟硬等來評分，來辯體虛證型疾病程度，增加對動物的唇色、舌質(zhì)、皮膚等改變的記錄來進(jìn)行直觀評價；同時，考慮動物模型與人類疾病同源性、表象一致性、藥物預(yù)見性來建立與中西醫(yī)臨床病癥特點緊密結(jié)合的眩暈動物模型，為抗眩暈新藥的研發(fā)、篩選、臨床評價提供更合理更全面的實驗支撐[38]。