實(shí)體器官移植受者侵襲性真菌病的臨床治療管理

Arnoux Robenson Jean 周佩軍

隨著器官移植技術(shù)的發(fā)展，聯(lián)合用藥與個(gè)體化用藥在免疫抑制療法中成功應(yīng)用，實(shí)體器官移植（solid organ transplantation，SOT）得以廣泛開展。而SOT 受者術(shù)后侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）則可能因漏診或誤診而被低估。美國移植相關(guān)監(jiān)測(cè)網(wǎng)（https://www.transnet.net）顯示，在16 808 例SOT 受者中，IFD 的累積發(fā)生率為3.1%[1]。侵襲性假絲酵母病則是最常見的IFD 類型，而肺移植受者侵襲性曲霉病更常見[1]。加拿大一項(xiàng)研究表明，SOT 受者中IFD 總體年發(fā)生率為8.3‰，在IFD 發(fā)生后1年內(nèi)病死率高達(dá)34.3%[2]。其中，肺移植術(shù)后1年內(nèi)IFD 發(fā)生率最高，為7.4%，病死率高達(dá)40.2%；腎移植術(shù)后1年內(nèi)IFD 發(fā)生率為1.1%，病死率高達(dá)30.4%[2]。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，在肝移植受者中，IFD 發(fā)生率為18.8%，其中白假絲酵母占55.3%，非白假絲酵母占26.4%，曲霉屬占18.4%[3]。

IFD 的外科治療主要通過穿刺引流、手術(shù)切除或清創(chuàng)等手段處理局部感染灶或清除壞死組織，并最大限度恢復(fù)器官解剖和生理功能[4]。腎移植術(shù)后IFD 一旦發(fā)生移植腎動(dòng)脈破裂，原則上需急診行移植腎切除，對(duì)于IFD 引起的腹腔大出血，需立即行急診手術(shù)[4]。近年來，我國SOT 受者IFD 評(píng)估、預(yù)防與治療等方面取得了較大進(jìn)展。但隨之出現(xiàn)的真菌耐藥問題、藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）、藥物肝腎毒性等，是臨床醫(yī)師所面臨的巨大挑戰(zhàn)[5]。本文將對(duì)SOT 受者抗真菌治療領(lǐng)域臨床醫(yī)師密切關(guān)注的兩大問題——抗真菌藥物與免疫抑制藥的DDI 和SOT 受者IFD 的防治策略進(jìn)行探討。

1 抗真菌藥物與免疫抑制藥的DDI

SOT 受者長(zhǎng)期使用免疫抑制藥治療，以避免排斥反應(yīng)的發(fā)生。一方面，三唑類藥物與免疫抑制藥之間可能存在較大DDI，對(duì)免疫抑制藥血藥濃度造成嚴(yán)重影響；另一方面，SOT 受者與移植物能否長(zhǎng)期存活，也應(yīng)在預(yù)防排斥反應(yīng)與降低免疫抑制強(qiáng)度之間獲得平衡，這對(duì)維持免疫抑制藥濃度的穩(wěn)態(tài)提出了較高要求。鑒于此，須謹(jǐn)慎選擇抗真菌藥物。

1.1 三唑類

三唑類藥物通過抑制14-α-去甲基化酶合成，從而抑制真菌細(xì)胞膜合成，達(dá)到抑菌作用[5]；此外，三唑類藥物還抑制細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）家族的其他同工酶，從而導(dǎo)致其與免疫抑制藥之間存在顯著的DDI，增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。

因此，根據(jù)《器官移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術(shù)規(guī)范（2019 版）》（以下簡(jiǎn)稱《診療規(guī)范》）建議，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）與三唑類抗真菌藥物聯(lián)用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，并及時(shí)調(diào)整劑量[9]。

1.1.1 氟康唑 氟康唑可使CNI 類藥物濃度增加、清除率降低[9]，有研究比較了單用CNI 類藥物環(huán)孢素和氟康唑聯(lián)合環(huán)孢素的血藥濃度，結(jié)果顯示用藥5 d后，聯(lián)合用藥組的患者環(huán)孢素血藥濃度較單藥組高178.0%[10]。Emoto 等[11]建議使用氟康唑時(shí)將他克莫司和環(huán)孢素劑量降低25%。氟康唑還可使mTORi 血藥濃度增加，腎移植受者口服氟康唑200 mg，西羅莫司血藥濃度明顯增髙[9]。

1.1.2 伊曲康唑 伊曲康唑與CNI 類藥物同用時(shí)，CNI 類藥物濃度增加，并可能持續(xù)至伊曲康唑停藥后一段時(shí)間[9]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑停藥后，他克莫司每日總劑量平均增幅可達(dá)76%[12]。因此用藥期間需監(jiān)測(cè)CNI 類藥物血藥濃度，觀察其療效及不良反應(yīng)，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)減量。伊曲康唑還可使mTORi 血藥濃度增加，故應(yīng)謹(jǐn)慎合用[9]。

1.1.3 伏立康唑 伏立康唑可使CNI 類藥物峰值濃度（Cmax）和濃度的曲線下面積（area under the curve，AUC）均升高[9]。故伏立康唑與他克莫司同用時(shí)，他克莫司的劑量應(yīng)減至標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/3 左右，且在大多數(shù)患者中可減量更多[12]；與環(huán)孢素同用時(shí)，環(huán)孢素劑量減半，并監(jiān)測(cè)血藥濃度；停用伏立康唑后，仍需監(jiān)測(cè)CNI 類藥物濃度[9]。若CNI 類藥物和伏立康唑同用時(shí)出現(xiàn)CNI 類藥物濃度急劇升高，應(yīng)同時(shí)停用CNI 類藥物和伏立康唑。伏立康唑與mTORi 同用時(shí)，mTORi 的Cmax和AUC 均升高，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)mTORi 血藥濃度[9]。

1.1.4 泊沙康唑 泊沙康唑可使CNI 類藥物濃度增加，藥物清除率降低[9]。與他克莫司同用時(shí)，泊沙康唑可使他克莫司Cmax升高1 2 1%，A U C 升高358%（P=0.001）[9]；接受環(huán)孢素治療的受者，口服泊沙康唑可使環(huán)孢素的血藥濃度顯著升高45%～455%[13]，藥物清除率降低16%～33%[9]；故泊沙康唑與他克莫司同用時(shí)，建議將他克莫司劑量減少60%～75%；與環(huán)孢素同用時(shí)，建議將環(huán)孢素劑量減少14%～29%[14]。與mTORi 合用時(shí)，mTORi 的Cmax和AUC 均升高，建議應(yīng)用泊沙康唑時(shí)，西羅莫司劑量減少55%～70%[15]。需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CNI 類藥物的血藥濃度[9]。

1.1.5 艾沙康唑 艾沙康唑與其他三唑類藥物相比，顯著的DDI 較少[16]。艾沙康唑與免疫抑制藥聯(lián)用對(duì)AUC 的影響表現(xiàn)為，與環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司聯(lián)用的AUC0-∞升高2 倍或以上。《艾沙康唑臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2023 版）》對(duì)于免疫抑制藥與艾沙康唑聯(lián)用的建議：雖然接受艾沙康唑治療的患者無需調(diào)整CNI 類藥物（環(huán)孢素、他克莫司）和mTORi（西羅莫司）的起始劑量，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)免疫抑制藥的血藥濃度變化，并及時(shí)調(diào)整劑量[17]。

1.2 棘白菌素類

棘白菌素類藥物并非是CYP450 系統(tǒng)明顯底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，因此耐受性較好。但在臨床中，卡泊芬凈產(chǎn)生不良反應(yīng)及DDI 的可能性略高，米卡芬凈在體外則是CYP3A4 的底物和弱抑制劑[18-20]。另外，環(huán)孢素和卡泊芬凈都是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1 轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，兩藥的DDI 仍有待進(jìn)一步研究明確[19]。

基于以上事實(shí)，根據(jù)《診療規(guī)范》建議，CNI、mTORi 與棘白菌素類藥物聯(lián)用時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度并及時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整[9]。如卡泊芬凈與他克莫司同用時(shí)，可使他克莫司12 h 血藥濃度下降26%，建議監(jiān)測(cè)并調(diào)整他克莫司劑量；與環(huán)孢素同用時(shí)，卡泊芬凈AUC 增加約35%，若兩者同用，出現(xiàn)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，不推薦繼續(xù)同用；卡泊芬凈對(duì)mTORi 的影響暫未發(fā)現(xiàn)。而米卡芬凈與環(huán)孢素同用時(shí)，環(huán)孢素濃度升高；與西羅莫司同用時(shí)，西羅莫司濃度升高[9]。

1.3 多烯類

多烯類以兩性霉素B 為代表，兩性霉素B 與CYP450 酶家族無相互作用，因此無相關(guān)DDI 問題。但其較強(qiáng)的腎毒性及輸液反應(yīng)導(dǎo)致了兩性霉素B 臨床應(yīng)用受限[21]。兩性霉素B 脂質(zhì)體相較兩性霉素B 脫氧膽酸鹽大大減少了腎毒性及輸液相關(guān)不良反應(yīng)等[22]，與傳統(tǒng)或者其他兩性霉素B 脂質(zhì)制劑相比，由于兩性霉素B 脂質(zhì)體清除速率更慢，故其達(dá)到的血藥谷濃度更高。可以觀察到肝臟和脾臟中的兩性霉素B 脂質(zhì)體濃度更高，而肺組織和腎組織中的濃度較低[23]，國際多部指南也將兩性霉素B 脂質(zhì)體作為兩性霉素B 類藥物同類產(chǎn)品不同制劑中的優(yōu)先推薦[24-27]。

2 SOT 受者IFD 的預(yù)防建議

SOT 受者一旦合并IFD，病死率高，故IFD 的預(yù)防極為重要[28]。SOT 受者IFD 的預(yù)防包括一般預(yù)防和靶向預(yù)防，一般預(yù)防包括：（1）對(duì)SOT 受者圍手術(shù)期與術(shù)后的免疫抑制方案進(jìn)行優(yōu)化；（2）在術(shù)后盡早拔除留置導(dǎo)管，靜脈通道保留時(shí)間也應(yīng)該縮短，同時(shí)應(yīng)考慮盡量減少不必要的侵入性操作等；（3）嚴(yán)格控制院內(nèi)、院外環(huán)境因素，減少真菌的病原體來源；（4）對(duì)于免疫抑制強(qiáng)化治療的住院患者，應(yīng)將其置于防護(hù)環(huán)境以降低曲霉暴露；（5）避免暴露于建筑施工場(chǎng)所，避免接觸綠色植物、鮮花、潮濕土壤，禁忌園藝活動(dòng)，以減少真菌孢子的暴露，另外減少侵入性操作、嚴(yán)格控制院內(nèi)院外環(huán)境因素來源的病原體等[29-30]。

SOT 受者出現(xiàn)某些特定情況時(shí)，應(yīng)使用靶向預(yù)防[10]。如肺移植受者氣管或支氣管檢測(cè)到曲霉定植應(yīng)使用兩性霉素B 類藥物進(jìn)行靶向預(yù)防[29,31-32]。《診療規(guī)范》強(qiáng)調(diào)，SOT 受者預(yù)防性抗真菌藥物的使用應(yīng)根據(jù)移植器官特性，選擇抗菌譜廣、療效顯著、與免疫抑制藥相互作用小以及肝腎毒性小的藥物[9]。

不同類型的SOT 受者，其預(yù)防指征也各不相同。SOT 受者肺孢子菌肺炎的危險(xiǎn)因素為總淋巴細(xì)胞和CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低、患者年齡較大、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、低丙種球蛋白血癥及移植物排斥反應(yīng)，預(yù)防方案為甲氧芐啶-磺胺甲噁唑80 mg/400 mg 或160 mg/800 mg，每日1 次或每周3 次，持續(xù)6～12 個(gè)月，某些情況下延長(zhǎng)至終身[33]。由于心臟移植后侵襲性假絲酵母病并不常見，單腎移植后侵襲性假絲酵母病發(fā)生率低，美國移植學(xué)會(huì)感染分會(huì)2019年發(fā)布的指南不推薦對(duì)這些患者進(jìn)行常規(guī)抗假絲酵母感染預(yù)防[1]。本綜述結(jié)合現(xiàn)有國內(nèi)外指南總結(jié)了SOT 受者假絲酵母和曲霉感染的預(yù)防方案[1,9,31,33-37]。（1）肺移植或心肺聯(lián)合移植：曲霉感染可使用霧化兩性霉素B 脂質(zhì)體25 mg 至支氣管吻合口愈合，每周3 次[9]；存在如使用阿倫單抗或抗胸腺細(xì)胞球蛋白、急性排斥反應(yīng)、單肺移植、曲霉定植（移植前或移植后1年內(nèi)）、獲得性低丙種球蛋白血癥時(shí)，還可使用伏立康唑、艾沙康唑進(jìn)行預(yù)防[9,33]；假絲酵母感染發(fā)生率較低，在移植后的前30 d 內(nèi)使用廣譜抗生素、抗生素使用時(shí)間較長(zhǎng)、留置中心靜脈導(dǎo)管以及需要腎臟替代治療時(shí)可考慮進(jìn)行預(yù)防[1]。（2）心臟移植：高危移植受者合并如急性排斥反應(yīng)、血液透析、移植后再次手術(shù)、氣道內(nèi)曲霉大量定植、入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）、機(jī)械通氣、體外膜肺氧合時(shí)，可使用伊曲康唑至少3 個(gè)月、伏立康唑50～150 d，或棘白菌素最多120 d 進(jìn)行曲霉感染預(yù)防[9,33]。（3）肝移植：再次移植、腎衰竭需透析、涉及胸腔或腹腔的再次手術(shù)是曲霉感染的高危因素，可選擇棘白菌素、伏立康唑或兩性霉素B 脂質(zhì)體針對(duì)性預(yù)防治療14～21 d[33]。如果存在假絲酵母定植，建議持續(xù)使用1～4 周氟康唑[9]。（4）腎移植：由于曲霉感染發(fā)生率＜ 5%，指南沒有一般預(yù)防方案推薦[33]；當(dāng)術(shù)后＞24 h 使用血管活性胺、高劑量糖皮質(zhì)激素、再次入住ICU、＞1 次細(xì)菌感染時(shí)，需根據(jù)患者實(shí)際情況選擇藥物預(yù)防[33]。若存在腸內(nèi)引流、血管血栓形成、灌注后胰腺炎，則有假絲酵母感染可能，可選擇氟康唑，而在非白假絲酵母菌種流行率較高的醫(yī)療中心首選其他敏感藥物[1]。（5）胰腺移植：與腎移植受者有相同的假絲酵母感染高危因素和預(yù)防建議，高危因素需注意還有腎臟替代治療的情況[1]；如出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)、初期移植物功能障礙、再次剖腹手術(shù)、CMV 感染、腎臟替代治療需警惕曲霉感染，預(yù)防推薦氟康唑[33]。

3 SOT 受者IFD 的治療策略

3.1 侵襲性假絲酵母病

假絲酵母感染通常發(fā)生在移植術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)[35]，是肝移植術(shù)后IFD 最常見的致病菌之一[36]。在侵襲性假絲酵母病治療方面，美國感染病學(xué)會(huì)指南推薦棘白菌素類藥物作為一線用藥；但對(duì)于累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者，該指南推薦兩性霉素B 脂質(zhì)體 5 mg/（kg·d）作為一線治療方案，可聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg/（kg·d）[37]。對(duì)于SOT 受者，不同類型或不同部位侵襲性假絲酵母病的治療有所不同，具體治療方法如下。

腎移植受者建議使用棘白菌素類如卡泊芬凈與米卡芬凈治療至少2 周，具體劑量和療程根據(jù)病情而定[1]；對(duì)可疑三唑類和棘白菌素類耐藥的侵襲性假絲酵母病患者，可使用兩性霉素B 脂質(zhì)體 3～5 mg（kg·d），而中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏的SOT 受者，一旦出現(xiàn)侵襲性假絲酵母病，需使用棘白菌素類或兩性霉素B 脂質(zhì)體治療[9]；肝移植受者的治療同腎移植受者，或使用氟康唑100～400 mg/d[1,9]。肺移植受者可選擇兩性霉素B 脫氧膽酸鹽、兩性霉素B 脂質(zhì)體、卡泊芬凈或米卡芬凈[9,29]。心臟移植合并血管內(nèi)裝置者首選兩性霉素B 脂質(zhì)體3～5 mg（kg·d），替代方案可選擇卡泊芬凈或米卡芬凈150 mg/d[1]。

3.2 侵襲性曲霉病

侵襲性曲霉病可累及幾乎所有SOT 受者。在一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究中，侵襲性曲霉病是腎移植受者中最常見的IFD[38]。曲霉也是肺移植受者中最常見的真菌感染來源之一[39]，肺移植受者發(fā)生侵襲性曲霉病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括CMV 感染、既往真菌定植和單肺移植[40]。根據(jù)美國感染病學(xué)會(huì)及歐洲臨床微生物與感染病學(xué)會(huì)指南，伏立康唑?yàn)橹委烻OT 受者侵襲性曲霉病的一線藥物[32,41]，出現(xiàn)三唑類預(yù)防后突破、DDI、三唑類耐藥或不耐受等情況下，推薦兩性霉素B 脂質(zhì)體3 mg/（kg·d）；其他二線或替代方案包括艾沙康唑（2 0 0 m g 每日3 次）或泊沙康唑300 mg（首日2 次，后每日1 次），典型療程通常為12 周，可能因疾病進(jìn)展、臨床療效和潛在的免疫抑制等原因延長(zhǎng)[42]；對(duì)于伏立康唑耐藥、DDI 較大、新生兒患者建議首選兩性霉素B 脂質(zhì)體[32,41]，療程通常為12 周。口服或靜脈滴注艾沙康唑同樣被推薦用于侵襲性曲霉病治療[31]。此外，《耐唑類煙曲霉感染管理國際專家共識(shí)》推薦對(duì)耐唑類煙曲霉導(dǎo)致的侵襲性肺曲霉病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染以及慢性肺曲霉病患者使用兩性霉素B 脂質(zhì)體[43]。

3.3 隱球菌病

隱球菌病可發(fā)生于所有SOT 受者。據(jù)估計(jì)，約2.8%的SOT 受者會(huì)發(fā)生隱球菌感染，中位發(fā)生時(shí)間為移植術(shù)后16～21 個(gè)月[37,44]。在一項(xiàng)對(duì)腎移植受者進(jìn)行的研究中，隱球菌腦膜炎病例的癥狀包括頭痛、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征、發(fā)熱和嘔吐[45]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病對(duì)抗真菌藥物的腦組織濃度的要求更高。中日友好醫(yī)院孔旭東等[24]指出，兩性霉素B 脂質(zhì)體在腦組織中的濃度顯著高于兩性霉素B 其他制劑，輸液反應(yīng)與腎毒性也更小。對(duì)預(yù)肺移植受者，《中國肺移植受者侵襲性真菌病臨床診療規(guī)范》指出，無論是否存在臨床癥狀，一旦考慮隱球菌感染，均需啟動(dòng)治療[29]。在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者隱球菌腦膜炎的治療中，誘導(dǎo)期首選兩性霉素B 聯(lián)合氟胞嘧啶治療2 周[46]，并將嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法推遲至少4 周[47]。目前SOT 受者開展的抗真菌藥物治療隱球菌病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有限，有待進(jìn)一步的探索[48]。

美國器官移植學(xué)會(huì)感染分會(huì)指南推薦，SOT 受者若出現(xiàn)隱球菌感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、播散性疾病、中重度肺病，誘導(dǎo)期首選兩性霉素B 脂質(zhì)體3～4 mg/（kg·d）或兩性霉素B 脂質(zhì)體聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg（kg·d），持續(xù)2 周；替代方案為兩性霉素B 脂質(zhì)體3～4 mg/（kg·d）或兩性霉素B 脂質(zhì)體5 mg/（kg·d），持續(xù)4～6 周；鞏固期選擇氟胞嘧啶400～800 mg/d，持續(xù)8 周；維持期氟胞嘧啶200～400 mg/d，持續(xù)6～12 個(gè)月[49]；對(duì)于重癥肺隱球菌肺病或三唑類耐藥或不耐受的患者，其推薦同中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療方案；對(duì)于無癥狀或輕癥患者，推薦使用氟康唑400 mg/d，持續(xù)6～12 個(gè)月[49]。

3.4 毛霉病

隨著抗真菌預(yù)防治療廣泛應(yīng)用于臨床，IFD 的流行病學(xué)變遷，毛霉病發(fā)生率逐年升高[50]。印度的一篇綜述表明，在新型冠狀病毒疫情暴發(fā)期間，腎移植受者比從前更早罹患毛霉病[51]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)多項(xiàng)研究中肺毛霉病的病死率相似，為57.1%[52]。毛霉病的治療包括手術(shù)和藥物治療。兩性霉素B 脂質(zhì)體是毛霉病的一線治療藥物，此外，泊沙康唑及艾沙康唑具有抗毛霉活性。

《中國肺移植受者侵襲性真菌病臨床診療規(guī)范（2021）》推薦發(fā)生毛霉病的肺移植受者應(yīng)起始足劑量使用兩性霉素B 脂質(zhì)體，起始5 mg/（kg·d），甚至可高達(dá)10 mg/（kg·d），不推薦小劑量起始，逐漸增加劑量的方案。難治性或危重癥毛霉病初始治療可以聯(lián)合兩種或以上抗真菌藥物，但其協(xié)同效應(yīng)和不良反應(yīng)尚需臨床進(jìn)一步評(píng)估[29]。

3.5 耶氏肺孢子菌肺炎

耶氏肺孢子菌易感染免疫力低下的SOT 或造血干細(xì)胞移植受者[53]。由于耶氏肺孢子菌可通過空氣傳播，S O T 術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)是耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis jiroveciipneumonia，PJP）的高發(fā)期[54]。

肺移植受者是PJP 的高風(fēng)險(xiǎn)人群，需及時(shí)啟動(dòng)PJP 特異性治療[29]，首選藥物為甲氧芐啶-磺胺甲噁唑；對(duì)于磺胺不耐受者，建議靜脈滴注噴他脒；輕-中癥PJP 患者可口服阿托伐醌；使用伯氨喹聯(lián)合克林霉素進(jìn)行治療時(shí)，需注意長(zhǎng)期使用克林霉素可增加艱難梭菌感染；若通過乙胺嘧啶聯(lián)用磺胺嘧啶治療，可口服葉酸（10 mg/d，每日1 次）以減少毒性；大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合甲氧芐啶-磺胺甲噁唑使用時(shí)可能發(fā)揮協(xié)同作用；卡泊芬凈建議與甲氧芐啶-磺胺甲噁唑聯(lián)合使用，但僅有動(dòng)物模型試驗(yàn)證據(jù)；三甲曲沙根據(jù)身高或體質(zhì)量確定劑量進(jìn)行靜脈滴注，療程中患者需補(bǔ)充葉酸。針對(duì)低氧受者可選用糖皮質(zhì)激素類藥物（如甲潑尼龍）[29]。PJP 標(biāo)準(zhǔn)藥物治療療程為3 周，輕癥感染療程至少2 周，若臨床癥狀無明顯改善，治療應(yīng)至少持續(xù)3 周[55]。

腎移植并發(fā)PJP 的發(fā)生率為5%～15%[53]，但因醫(yī)療水平各異，病死率差異較大，為3.7%～50.0%[55-60]，對(duì)于腎移植術(shù)后并發(fā)PJP 的患者，有報(bào)道在甲氧芐啶-磺胺甲噁唑治療的基礎(chǔ)上加用卡泊芬凈具有一定的療效[54]。

4 結(jié) 語

綜上所述，對(duì)于SOT 受者這一類特殊人群，尤其需要考慮在免疫抑制藥使用的情況下，DDI 及肝腎損害的情況。因此，臨床使用抗真菌藥物時(shí)需要監(jiān)測(cè)血藥濃度以及患者的各項(xiàng)生理、生化指標(biāo)，及時(shí)調(diào)整用藥。SOT 術(shù)后，應(yīng)對(duì)受者進(jìn)行一般預(yù)防，預(yù)防環(huán)境中病原體感染。在出現(xiàn)特定預(yù)防指征后，則應(yīng)使用相應(yīng)抗真菌藥物進(jìn)行靶向預(yù)防。此外，盡管預(yù)防治療在一定程度上降低了IFD 的發(fā)生率，但仍有部分患者會(huì)發(fā)生突破性IFD，有研究顯示，接受伏立康唑、泊沙康唑或伊曲康唑預(yù)防的患者中突破性侵襲性曲霉病的發(fā)生率為2%～11%，接受兩性霉素B 脂質(zhì)體預(yù)防的患者中突破性侵襲性曲霉病的發(fā)生率為1.1%～7.5%[42]。有學(xué)者認(rèn)為出現(xiàn)突破性IFD 時(shí)應(yīng)選擇兩性霉素B 脂質(zhì)體作為基礎(chǔ)的治療方案[61-62]。目前SOT 受者抗真菌治療相關(guān)研究仍顯不足，尚需進(jìn)一步開展更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，助力SOT 受者IFD 的臨床管理。