陳凱佳 （指導：劉小斌）

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學鄧鐵濤研究所，廣東廣州 510405）

先天性肌無力綜合征（congenital myasthenia syndrome，CMS）是一種臨床罕見病，為遺傳性神經肌肉傳遞障礙性疾病，發(fā)病率在1/50萬~1/20萬。CMS 在嬰兒期或兒童期即可出現癥狀，主要表現為肌肉易疲勞、無力，可出現呼吸困難，對重復神經電刺激的反應逐漸遞減。由于CMS 與重癥肌無力一樣有肌肉疲勞的表現，臨床上二者容易被混淆。二者的區(qū)別在于發(fā)病時間：CMS 患者的發(fā)病年齡早，一般嬰兒期即出現癥狀，而重癥肌無力在出生后1年內發(fā)病是非常罕見的。此外，CMS患者常有家族史，但血清乙酰膽堿受體抗體和骨骼肌特異性酪氨酸受體激酶抗體陰性。已有報道[1]顯示，可導致CMS 的致病基因達30 余個，通過神經肌肉病基因檢測可得到相關的目的基因。必要時，可以進行肌肉活檢來確診。用于治療CMS 的藥物主要有4 類，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）如溴吡斯的明、新斯的明等，鉀通道阻滯劑如3，4-二氨基吡啶等，β2-腎上腺素能受體激動劑如麻黃堿、沙丁胺醇等，以及乙酰膽堿受體（AChR）的通道阻滯劑如氟西汀、奎尼丁等。CMS 經早期診斷和治療后，部分病例可取得一定的治療效果[2]。不同類型的CMS的臨床表現有一定差異，但通常具有一些共同臨床表現：起病早，常于出生后或嬰幼兒時期即出現癥狀；臨床主要表現為肌無力和易疲勞，可出現眼部、軀干、肢體肌肉力量弱，常出現喂養(yǎng)困難、吞咽困難，飲水嗆咳、眼瞼下垂和運動發(fā)育遲滯等癥狀；不耐受疲勞，癥狀可能在發(fā)熱、感染等誘因下突然加重，心肌和平滑肌通常不受累[2]。

根據CMS 的肌肉無力、肢體乏力等臨床表現，中醫(yī)將其歸屬“痿病”的范疇。目前尚未見中醫(yī)藥診治先天性肌無力綜合征的臨床報道。劉小斌教授為第七批全國老中醫(yī)藥繼承工作指導教師、第五屆廣東省名中醫(yī)、國醫(yī)大師鄧鐵濤教授的代表性傳承人。劉小斌教授臨證40 余年，擅長于肌無力疾病的診療。 張子和《儒門事親》曰：“夫四末之疾……弱而不用者，為痿”[3]，指出“痿”的特點是無力、虛弱、功能不足或喪失。劉小斌教授參考中醫(yī)體質學說理論及鄧鐵濤中醫(yī)五臟相關理論，認為CMS 的病機關鍵在于“先天不足，腎元虧損”以及“脾胃虛損，五臟相關”，通常采用加減麻附細辛湯治療。以下整理劉小斌教授治療先天性肌無力綜合征經驗，并附驗案兩則。

1 CMS的病因病機

1.1 先天不足，腎元虧損CMS患者出生后或嬰幼兒時期即出現癥狀，為遺傳性疾病，可歸于中醫(yī)的稟賦之疾，具有先天性和家族性。遺傳性疾病與生俱來，顯性遺傳者通常因發(fā)病而被診斷，而隱性遺傳則需檢測方能發(fā)現。中醫(yī)認為，先天稟賦疾病多因先天不足、腎元虧損而致?！端貑枴に臍庹{神大論》曰：“冬三月，此謂閉藏。水冰地坼，無擾乎陽，早臥晚起，必待日光，使志若伏若匿，若有私意，若已有得，去寒就溫，無泄皮膚，使氣亟奪。此冬氣之應，養(yǎng)藏之道也。逆之則傷腎，春為痿厥，奉生者少?！蹦I與冬天相應，主藏精，筋骨肌肉均需要腎精的充養(yǎng)，腎傷則筋骨痿軟，肌肉瘦削，發(fā)為痿病?！鹅`樞·經脈》曰：“腎足少陰之脈，起于小指之下，邪走足心，出于然谷之下，循內踝之后，別入跟中，以上踹內，出腘內廉，上股內后廉，貫脊，屬腎，絡膀胱；……是主腎所生病者：……脊脧內后廉痛，痿、厥，嗜臥，足下熱而痛?！弊闵訇幠I經的循行是從足小趾出發(fā)，經足底、小腿內側、大腿內側上行，足少陰腎之經脈病變可致下肢肌肉萎縮、行走不便等足痿之證。CMS 患者表現的行走困難、容易跌倒與先天不足、腎元虧損有關。

CMS 影響呼吸肌時，可出現呼吸困難、氣息將停等癥，中醫(yī)認為此乃“大氣下陷”之表現。《醫(yī)學衷中參西錄·治大氣下陷方》曰：“大氣者，充滿胸中，以司肺呼吸之氣也。……天一生水，腎臟先成，而腎系命門之中有氣息息萌動，此乃乾元資始之氣，《內經》所謂‘少火生氣’也。此氣既由少火發(fā)生，以徐徐上達。培養(yǎng)于后天水谷之氣，而磅礴之勢成?？冑A于膺胸空曠之府，而盤踞之根固。是大氣者，原以元氣為根本，以水谷之氣為養(yǎng)料，以胸中之地為宅窟者也”[4]。該段論述指出了大氣下陷與腎、脾、肺相關：先天不足，腎不納氣，后天失養(yǎng)，脾不升清，胸中大氣不足以息而致氣喘、氣息將停。

1.2 脾胃虛損，五臟相關眼瞼下垂為CMS患者的主要臨床表現之一。元代眼科專著《原機啟微》[5]在論述“眼睫無力，常欲垂閉”時提出，“足陽明胃之脈，足太陰脾之脈，為戊己二土，生生之原也……此病起自七情五賊、勞役饑飽，故使生意下陷，不能上升”，明確將眼瞼下垂的病機歸結為脾虛下陷，不能升清。上瞼屬脾，脾主升清，若脾虛不升清，則上眼瞼不能維持正常位置而下垂。

肢體乏力為CMS 患者的另一主要臨床表現?！端貑枴ぬ庩柮髡摗诽岢觯捌⒉t四支（肢）不用”，并闡述其原理是“四支皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液，四支不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉”[6]。四肢需由胃之水谷精氣來充養(yǎng)，但胃中的水谷精氣，必須通過脾的轉運，才能到達四肢。若脾病則運化失常，四肢得不到水谷精氣的滋養(yǎng)，筋骨肌肉均無氣以生，筋骨肌肉萎縮，身體四肢不能隨意運動?！端貑枴ぬ庩柮髡摗吠瑫r提出：“足太陰者，三陰也，其脈貫胃屬脾絡嗌，故太陰為之行氣于三陰；陽明者，表也，五藏六府之海也，亦為之行氣于三陽。藏府各因其經而受氣于陽明，故為胃行其津液。四支不得稟水谷氣，日以益衰，陰道不利，筋骨肌肉無氣以生，故不用焉。”足太陰脾經屬陰，主要功能是把津液輸送至陰經；足陽明胃經屬陽，主要功能是把津液輸送至陽經。脾胃相互為用，胃受納水谷，胃氣是生命之根，但胃氣功能的正常發(fā)揮有賴于脾氣的運化?！端貑枴ぎ惙ǚ揭苏摗吩唬骸爸醒胝?，其地平以濕，天地所以生萬物也眾。其民食雜而不勞，故其病多瘺厥寒熱。其治宜導引按蹺。”中央屬土，與脾胃相關。脾主肌肉四肢，脾虛則氣血生化乏源。《素問·痿論》曰：“脾主身之肌肉……脾氣熱，則胃干而渴，肌肉不仁，發(fā)為肉痿”；“有漸于濕，以水為事，若有所留，居處相濕，肌肉濡漬，痹而不仁，發(fā)為肉痿。”濕邪浸淫，脾運不健而致痿?？梢?，肢體無力、肌肉瘦削與脾胃虛損、濕邪濡漬相關。

根據鄧鐵濤國醫(yī)大師五臟相關理論，脾虛則亦可致其他臟腑受損。脾虛損及肝血及肝腎之精，則CMS 患者出現復視、斜視、眼球活動受限等臨床表現。復視可歸屬中醫(yī)的“目視一物為兩候”病癥?！吨T病源候論》認為“目視一物為兩候”的產生機制為：“目為五臟六腑之精華。凡人臟腑不足，精虛而邪氣乘之則精散，故視一物為兩也”[7]。斜視及眼球活動功能受限具有“不能視上視下”的特征。清末民初名醫(yī)劉耀先所撰的《眼科金鏡》記載不能視上視下癥：“不痛不癢，不紅不腫。不能上視，屬氣虛也；不能下視，屬血虛也；眼睫無力，屬中氣不足；眼目上吊，血虛受風”[8]?？梢?，復視、斜視、視物模糊等與肝血不足、肝腎之精虧損有直接的因果關系。

CMS 患者還可出現因吞咽肌受累而致的吞咽困難、咀嚼困難癥狀?！端貑枴に疅嵫ㄕ摗吩唬骸澳I者，胃之關也”。腎為司胃吞咽受納之關，腎氣虛則胃飲食受納功能減弱?！鹅`樞·經脈》曰：“脾足太陰之脈，……，屬脾，絡胃，上膈，挾咽，連舌本，散舌下。腎足少陰之脈……其支者，從肺出，絡心，注肺中，循喉嚨，挾舌本。足厥陰肝經……挾胃，屬肝，絡膽，上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后，……。足陽明胃經……其支者，從大迎前下人迎，循喉嚨，入缺盆，下膈，屬胃，絡脾?！睆慕浢}循行來看，腎、脾、肝、心4 條經脈均循喉舌。脾虛損及腎、肝、心，則出現吞咽困難與咀嚼困難。此外，CMS 患者面部表情因肌無力而呆滯，出現苦笑面容。中醫(yī)認為，心主血脈，其華在面，脾土虛不能化生氣血上榮于心；面色無華，表情呆滯，乃心脾兩虛之證候。

2 CMS的辨治用藥

劉小斌教授認為，CMS 患者雖與重癥肌無力癥狀相似，均有肢體乏力等癥，但本病為先天稟賦不足疾病，腎元虧損為本，而重癥肌無力為后天失養(yǎng)疾病，故在辨治側重上有所區(qū)別。CMS 的治療當以溫陽補腎、健脾益損為主。方選麻黃附子細辛湯（即“麻附細辛湯”）合甘草干姜湯加減，常用藥物如下：麻黃5 g，細辛3 g，干姜10 g，甘草6 g，山藥15 g，稻芽30 g，茯苓10 g，桑螵蛸5 g；熟附子（淡附片或黑順片）5 g視病情酌情加入。

CMS 緣于先天不足，腎元虧損，天一生水，陰寒內生，肌肉失于溫煦，經絡不暢，筋骨失養(yǎng)而致肢體乏力、行走不便，其治療首當補坎中之陽氣，非重劑溫陽之劑不能起沉疴，故選麻黃附子細辛湯加減，以溫陽氣、通腠理。麻黃附子細辛湯出自《傷寒論》?！秱摗返?01 條：“少陰病，始得之，反發(fā)熱，脈沉者，麻黃附子細辛湯主之?！逼渲新辄S發(fā)汗解太陽之表，附子溫扶少陰之陽，細辛既解表寒，又能散少陰寒邪，原治少陰病兼有太陽表邪的陽虛外寒證。近代張錫純認為麻黃附子細辛湯可用于太陽與少陰合?。骸吧w少陰之脈微細，微細原近于沉也。故用附子以解里寒，用麻黃以解外寒，而復佐以辛溫香竄之細辛，既能助附子以解里寒，更能助麻黃以解外寒，俾其自太陽透入之寒，仍由太陽作汗而解，此麻黃附子細辛湯之妙用也”[9]。清代錢潢的《傷寒溯源集》記載：“此言少陰之表證也?！碚撸闾柊螂滓?；里者，足少陰腎也。腎與膀胱，一表一里而為一合，表里兼治，故以麻黃發(fā)太陽之汗，以解其在表之寒邪；以附子溫少陰之里，以補其命門之真陽；又以細辛之氣溫味辛，專走少陰者，以助其辛溫發(fā)散。三者合用，補散兼施，雖發(fā)微汗，無損于陽氣矣。故為溫經散寒之神劑云”[10]?？梢?，麻黃用于此處主要并非發(fā)汗解表，而是散寒開腠理，使得邪有出路。附子為烏頭的子根，助新生之陽氣，“少火生氣”，補坎中之陽，命門之火。細辛入少陰，散寒通竅，溝通內外。

CMS 患者后天失養(yǎng)，則脾胃虛損。脾病而四肢不用，肢體乏力，脾虛清氣不升，眼瞼下垂，胸中陽氣不足?！督饏T要略》曰：“肺痿吐涎沫而不咳者，其人不渴，必遺尿，小便數，所以然者，以上虛不能制下故也。此為肺中冷，必眩，多涎唾，甘草干姜湯以溫之。”甘草干姜湯僅甘草和干姜兩味藥?！渡褶r本草經》記載：“甘草：味甘，性平，主五臟六腑寒熱邪氣……干姜：味辛，溫。主胸滿，咳逆上氣，溫中，止血，出汗……甘草味甘補脾，干姜性溫，溫中驅寒”。甘草干姜辛甘合用，專復胸中之陽氣，助脾氣之升，升陽舉陷。

常用藥物中的茯苓可健運脾胃，山藥補脾養(yǎng)陰，補而不燥，稻芽健脾消食，更加桑螵蛸補腎助陽。因方中有細辛，不宜久服。所以在使用一段時間后，可改用紫河車等血肉有情之品以補腎養(yǎng)血。伴眼瞼下垂者，加黃芪、五指毛桃、黨參等益氣升陽之品；伴眼球活動受限、斜視復視者，加制何首烏、枸杞子、熟地黃、黃精等補肝腎養(yǎng)血之品。

3 醫(yī)案舉例

3.1 病案1患者鐘某，女，10 歲，2021 年8 月24 日因“四肢乏力10 年，加重2 年”初診。患者出生后即出現四肢乏力，行走約1 min 后乏力加重，上下樓梯困難。于2021 年8 月17 日中南大學湘雅醫(yī)院查肌電圖，結果提示：上下肢運動神經的復合肌肉動作電位（CMAP）出現主波后可見再發(fā)性反應，副神經低頻電刺激遞減陽性，尺神經低頻重復電刺激M1 波未見遞減，M2 波可見遞減陽性。頭顱及頸椎磁共振成像（MRI）未見異常。中山大學第三附屬醫(yī)院行新斯的明試驗，結果呈陰性。外院查血清MG抗體均陰性。服用溴吡斯的明片后癥狀未見改善。

患兒刻下癥見：四肢乏力，上肢抬舉受限，下肢行走困難，二便調。查體：上下肢肌疲勞試驗陽性，無肌萎縮，左右側股四頭肌周徑38 cm。舌淡苔白，脈弱。

西醫(yī)診斷：肌無力（？）；中醫(yī)診斷：痿?。ㄆ⒛I虧虛證）。治法：補腎健脾。處方用藥如下：黃芪30 g，五指毛桃30 g，黨參30 g，千斤拔30 g，牛大力30 g，地黃20 g，熟地黃20 g，酒肉蓯蓉15 g，鹿角霜15 g（先煎），大棗5 g，茯苓15 g，白術15 g，甘草6 g，牛膝10 g，制何首烏10 g。共7 劑。兩日1劑，每劑藥物用水煎煮兩次，每次煎取藥汁250~300 mL，兩次煎取的藥液混合后分兩天服用，每日服用一次。建議患者完善基因檢測以明確診斷。

2021 年9 月26 日二診?；純喊Y狀無明顯改善，仍四肢乏力，上肢抬舉受限，下肢行走困難，頭易出汗，其他地方無汗，二便調。舌淡苔白，脈弱。2021 年9 月16 日行肌肉疾病的基因檢測，結果示：COLQ 基因罕見變異（C.393+1G>A，C.1354C＞T）。西醫(yī)診斷：先天性肌無力綜合征；中醫(yī)診斷：痿病，脾腎陽虛兼寒邪束表（少陰太陰兼太陽證）。治法：溫陽補腎，健脾益損。處方用藥如下：麻黃3 g，黑順片5 g（先煎），細辛3 g，干姜10 g，山藥15 g，甘草6 g，稻芽30 g，茯苓10 g。共10 劑，兩日1 劑。每劑藥物用水煎煮兩次，每次煎取藥汁200 mL，兩次煎取的藥液混合后分兩次于早晚溫服。根據病情停服溴吡斯的明片，改服沙丁胺醇（2 mg，qd）。

2021年10月26日三診?；颊叻幇雮€月后癥狀有所緩解，之前走100~200 m 即需休息，現已可行走至少500~600 m，之前需有人扶著走，現已可自己行走。仍不易出汗，二便調，舌紅苔白，脈弱。中西醫(yī)診斷如二診。西藥繼續(xù)服用沙丁胺醇（2 mg，qd）。處方用藥如下：麻黃5 g，黑順片5 g（先煎），細辛3 g，干姜10 g，山藥15 g，甘草6 g，稻芽30 g，茯苓10 g，桑螵蛸5 g。共10 劑，兩日1劑，煎服法同前。

2021 年12 月5 日隨訪，患者持續(xù)服用劉小斌教授處方用藥，病情進一步改善，肢體乏力好轉，可以自行上下樓梯。2022年3月5日復診出示自己跳繩視頻，之后繼續(xù)門診隨診。

3.2 病案2患者郭某，男，7歲。因“四肢乏力1年余”于2022年8月26日就診?；颊?年前出現四肢乏力，逐漸加重，不能行走。查肌無力相關抗體，結果示MUSK-AB、ACHR-AB 均陰性。2021 年11 月9 日行肌肉疾病的基因檢測，結果示：CHRNA1基因7、8、9號外顯子均見拷貝數增加。在上海華山醫(yī)院診斷為先天性肌無力綜合征。服用沙丁胺醇片，效果不明顯而尋求中醫(yī)治療?；純嚎滔掳Y見：輪椅就診，四肢乏力。容易上火而咽痛，但不易出汗。舌淡紅苔白，脈細。

西醫(yī)診斷：先天性肌無力綜合征。中醫(yī)診斷：痿病（脾腎虧虛證，少陰太陰兼太陽證）。處方用藥如下：麻黃5 g，淡附片5 g（先煎），細辛3 g，干姜10 g，山藥15 g，甘草6 g， 茯苓30 g，桑白皮10 g，大棗（紅棗）10 g，黨參10 g，桑螵蛸5 g。共30 劑，每日1 劑。每劑藥物用水煎煮兩次，每次煎取藥汁200 mL，兩次煎取的藥液混合后分兩次于早晚溫服。

2022年10月19日二診。訴服藥后病情明顯緩解，下肢肌力改善，有時可自行上3樓。舌淡紅苔白，脈細。效不更方。共30 劑，每日1 劑。煎服法同前。

2022 年11 月1 日隨訪。目前病情穩(wěn)步好轉，患者自行爬樓梯的時間逐漸增長。之后繼續(xù)隨診。

按：先天性肌無力綜合征（congenital myasthenia syndrome，CMS）雖為遺傳性疾病，但仍為一種可治性疾病。CMS 由于發(fā)病率低，個案報道較少。臨床西醫(yī)治療根據基因檢測結果的不同而分別采用不同的治療方案。劉小斌教授認為，以上兩例患者均見舌淡苔白，脈弱或細，此乃太少二陰合病，均以脾腎陽虛為主，其病在脾，而其病機根本在于腎?；颊卟灰壮龊?，為太陽表邪未去，腠理難以開泄，故均以麻黃附子細辛湯合甘草干姜湯加減而奏效。麻黃附子細辛湯用治重癥肌無力可見諸報道。如王殿華等[11]采用加味麻黃附子細辛湯治療31 例Ⅰ型、ⅡA 型頑固性重癥肌無力患者，療效顯著，認為加味麻黃附子細辛湯適用于頑固性重癥肌無力。況時祥[12]認為無論重癥肌無力屬于何種類型，或疾病處于何種階段，只要辨證屬陽氣不足、邪毒外犯者，皆可用麻黃附子細辛湯治療?？梢娐辄S附子細辛湯用于肌肉類疾病臨床已獲效。但至目前為止，尚未見采用麻黃附子細辛湯治療CMS的報道。

本報道涉及的兩例CMS 患兒均通過麻黃附子細辛湯合甘草干姜湯加減的治療而獲效。方中麻黃性散走竄，通關達絡，能促使臟腑經脈之邪毒濁氣從表而出，同時又兼具溫振陽氣、增強肌力之功?，F代研究表明，麻黃堿可使疲勞的骨骼肌緊張度顯著且持久地升高，可對抗麻黃揮發(fā)油乳劑所致兔全身肌肉癱瘓現象，還可體外增強取自重癥肌無力患者的離體肋間肌的肌張力[13]。細辛通達內外，溫陽散寒，增麻黃宣透散邪及強健肌力之效。CMS 病在肌肉，肌肉屬脾，中焦陽虛，故合甘草干姜湯，復中焦之陽氣。諸藥合用，能取得陽氣復、經絡通之佳效。病案1的患兒初診時按脾腎虧虛證治療，以補脾為主，兼以補腎，未能關注到其為先天不足、腎陽虛衰之證，故效果不顯，后及時調整方藥，以麻附細辛湯重劑起其沉疴，遂取得良好效果。病案2的患兒容易上火，為本虛標實、上熱下寒之證，故加桑白皮清上焦之標熱，防麻黃附子細辛湯過于溫燥。