黃李霞,葉勇

萬古霉素是臨床常用的糖肽類抗菌藥物,主要用于革蘭陽性球菌感染,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染(MRSA)的一線治療[1]。萬古霉素臨床應(yīng)用廣泛,但藥品不良反應(yīng)(ADR)也較多。筆者對醫(yī)院萬古霉素ADR 95例進(jìn)行回顧性分析,為臨床合理安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2014年1月—2023年9月廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院上報國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)的注射用鹽酸萬古霉素ADR報告。納入標(biāo)準(zhǔn):注射用萬古霉素導(dǎo)致的ADR;排除標(biāo)準(zhǔn):填報不完整及無法分析的報告。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)ADR分析原則:(1)用藥與ADR出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系;(2)臨床反應(yīng)是否符合該藥已知的ADR類型;(3)停藥或減量后,臨床反應(yīng)是否消失或減輕;(4)再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣臨床反應(yīng);(5)臨床反應(yīng)是否可用合并用藥、病情進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。上述5個原則,前4個選項都選擇“是”為“肯定”,有3個選擇“是”為“很可能”,有2個選擇“是”為“可能”。萬古霉素嚴(yán)重ADR判斷按國家ADR監(jiān)測中心制訂的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》第29條規(guī)定的嚴(yán)重ADR標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 研究方法 采用回顧性分析法,收集患者年齡、性別、萬古霉素用法用量、ADR出現(xiàn)時間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等信息,使用Excel表格進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況 95例ADR患者中,男49例(51.58%),女46例(48.42%),男女比例為1.07∶1?；颊吣挲g10個月～85歲,其中>60歲患者ADR發(fā)生率最高,共28例(29.47%),見表1。

表1 ADR患者性別、年齡分布情況

2.2 萬古霉素用藥情況 95例ADR中,萬古霉素單次劑量0.15～2 g,日劑量0.25～4 g。日劑量2 g者例數(shù)最多(用法用量:1 g,每12小時1次或0.5 g,每6小時1次),見表2。萬古霉素的溶媒均選擇0.9%氯化鈉注射液,溶媒量有50 ml、100 ml、200 ml、250 ml。根據(jù)萬古霉素藥品說明書要求,有32例藥物濃度過高,其中31例為萬古霉素1 g溶于50或100 ml 0.9%氯化鈉注射液,1例為萬古霉素2 g溶于250 ml 0.9%氯化鈉注射液。95例ADR中,有37例要求靜脈滴注1 h以上,余未見明確描述。

表2 萬古霉素用藥日劑量分布情況

2.3 ADR發(fā)生時間 ADR發(fā)生最多的時間段為用藥后1～24 h,最少的時間段是>1～7 d,見表3。ADR發(fā)生最快的是用藥后1 min,最慢的是用藥第27 d。

表3 ADR發(fā)生時間分布情況

2.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) 萬古霉素所致ADR共累及8個系統(tǒng)/器官,以皮膚及附件最多,見表4。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2.5 ADR處理及轉(zhuǎn)歸 ADR發(fā)生后,32例(33.68%)停用;54例(56.84%)停用并給予抗過敏、升高白細(xì)胞、護(hù)腎等對癥處理;9例(9.47%)予減量、減慢滴速、增加溶媒量等處理。95例ADR中,痊愈及好轉(zhuǎn)89例(93.68%);未好轉(zhuǎn)2例(2.11%);因患者出院,結(jié)果不詳4例(4.21%)。95例中嚴(yán)重ADR共14例(14.74%),其臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸,見表5。

表5 嚴(yán)重ADR臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

3 討 論

3.1 ADR與年齡、性別 95例ADR中男女比例為1.07∶1;>60歲者發(fā)生率最高,占29.47%。一方面是老年人肝腎功能減退,蛋白合成減少,導(dǎo)致對藥物的代謝、排泄能力下降,抗菌藥物蛋白結(jié)合率降低。而萬古霉素靜脈給藥時幾乎全部以原形經(jīng)腎排泄,因此老年人用藥時易發(fā)生體內(nèi)藥物蓄積,游離藥物濃度升高,增加ADR發(fā)生風(fēng)險[2]。另一方面,老年人常合并多種基礎(chǔ)疾病,同時服用多種藥物,使得藥物相互作用增多,也會增加ADR發(fā)生風(fēng)險[3]。既往研究發(fā)現(xiàn),老年人群、長療程、萬古霉素谷濃度過高(30～65 mg/L)是萬古霉素引起腎毒性的危險因素[4]。因此,用藥時要結(jié)合老年患者實際情況,制定個體化給藥方案,建議測定內(nèi)生肌酐清除率并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測,據(jù)以調(diào)整給藥方案,最大限度地降低用藥風(fēng)險。

3.2 萬古霉素用藥情況 萬古霉素常規(guī)推薦劑量為每6小時0.5 g或每12小時1 g,單次靜脈滴注時間≥1 h,可根據(jù)患者年齡、體質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度適量增減。單次劑量≤2 g,一般不超過4 g/d[5]。95例ADR患者使用萬古霉素的單次劑量及日劑量均未超過上限,符合要求。注意:0.5 g萬古霉素要加入10 ml注射用水溶解,再以≥100 ml 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋。溶媒量太少或滴速過快會造成藥物濃度過高,使短時間進(jìn)入體內(nèi)的藥物過多,導(dǎo)致紅人綜合征,或過敏反應(yīng)風(fēng)險升高[6-7]。因此,應(yīng)控制萬古霉素輸注濃度≤5 mg/ml,最大輸注速度≤10 mg/min,滴注時間≥1 h[8]。95例ADR均選擇0.9%氯化鈉注射液作為溶媒,溶媒品種符合要求。其中32例萬古霉素輸注濃度>5 mg/ml,藥物濃度過高。37例要求靜脈滴注1 h以上,余見未明確描述。為減少ADR發(fā)生,臨床應(yīng)規(guī)范用藥,嚴(yán)格控制萬古霉素藥物濃度和滴注速度。

3.3 ADR與出現(xiàn)時間 95例ADR發(fā)生最多的時間段是用藥后1～24 h(31.59%)。出現(xiàn)不良反應(yīng)最快的是用藥后1 min,最慢的是用藥第27 d。由此提示萬古霉素所致ADR兼有速發(fā)型和遲發(fā)型特點[9]。因此,用藥前要明確患者有無藥物過敏史,全程做好用藥監(jiān)護(hù),密切觀察患者癥狀,監(jiān)測生命體征及各項指標(biāo)變化,一旦出現(xiàn)不適應(yīng)及時停用可疑藥物并對癥處理。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) 萬古霉素所致ADR共累及8個系統(tǒng)/器官,累及較多的為皮膚及附件(46.23%)、全身(16.98%)、泌尿系統(tǒng)(12.26%)。臨床表現(xiàn)以紅人綜合征、過敏樣反應(yīng)、腎毒性為主。紅人綜合征是一種非免疫性的、劑量及速度相關(guān)的組胺介導(dǎo)的類過敏反應(yīng),常出現(xiàn)在用藥首次,癥狀常在停藥后1 h消失,繼續(xù)用藥,癥狀也逐漸減輕;過敏樣反應(yīng)是組胺釋放產(chǎn)生的系統(tǒng)性免疫反應(yīng),多發(fā)生在非首次用藥時,與藥品輸液速度、劑量無關(guān),臨床表現(xiàn)與紅人綜合征相似,但結(jié)果較為嚴(yán)重,治療后癥狀消失較慢,后續(xù)不能繼續(xù)用藥[2,10]。紅人綜合征與過敏樣反應(yīng)鑒別困難,一旦發(fā)生應(yīng)及時停藥,予抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素等對癥治療。萬古霉素的腎毒性與其濃度相關(guān),臨床應(yīng)用時建議對兒童、老年人、腎功能不全者等特定人群進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測[8]。萬古霉素其他不良反應(yīng)還包括血細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等,發(fā)生率較低。因此萬古霉素用藥期間,在關(guān)注常見ADR的同時,也要警惕少見ADR的發(fā)生,對患者及家屬加強(qiáng)用藥教育,使其能識別早期ADR并采取相應(yīng)干預(yù)措施。

3.5 ADR處理及轉(zhuǎn)歸 95例ADR中,大部分在停藥或予抗過敏、護(hù)腎、升高白細(xì)胞等對癥處理后治愈及好轉(zhuǎn)(93.68%)。14例嚴(yán)重ADR患者中,年齡8～84歲,ADR出現(xiàn)時間10 min～27 d,主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)、血細(xì)胞減少、肌酐升高。2例未好轉(zhuǎn)患者中,1例為過敏樣反應(yīng),1例為肝功能損害,經(jīng)對癥處理后未好轉(zhuǎn),最終因嚴(yán)重肺部感染、膿毒血癥死亡。萬古霉素治療窗窄,《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南(2020更新版)》推薦,對于入住ICU、接受血管活性藥物治療、嚴(yán)重感染等患者,至少每周重復(fù)進(jìn)行1次血藥濃度監(jiān)測,以保證治療期間持續(xù)達(dá)到PK/PD靶標(biāo)值,提高治療有效率,并降低腎毒性發(fā)生風(fēng)險[1]。因此對特定人群建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測,根據(jù)結(jié)果調(diào)整劑量,可保證用藥安全性和有效性。

4 小 結(jié)

萬古霉素ADR臨床表現(xiàn)多樣,以累及皮膚及附件最常見,藥物濃度過高及靜脈滴注速度過快可增加ADR發(fā)生率。臨床如何規(guī)范合理應(yīng)用萬古霉素,臨床藥師有以下建議:(1)收集患者基本資料,結(jié)合患者實際情況制定個體化給藥方案;(2)嚴(yán)格按照說明書用藥,控制好溶媒量、藥物濃度及滴注時間;(3)做好用藥監(jiān)護(hù)及用藥教育,盡早識別ADR并采取相應(yīng)干預(yù)措施;(4)對特殊人群進(jìn)行腎功能及血藥濃度監(jiān)測,及時調(diào)整給藥劑量或給藥間期;(5)醫(yī)囑點評干預(yù):每月進(jìn)行抗菌藥物專項醫(yī)囑點評,對不合理醫(yī)囑進(jìn)行通報批評并予以處罰;(6)積極主動上報ADR,為臨床安全合理用藥提供參考。

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