2型糖尿病發(fā)病機(jī)制及藥物研究進(jìn)展

甘露,趙永,羅丹

2017年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,全球大約有4.51億成年人患有糖尿病,患病率近1/11,其中,以2型糖尿病(T2DM)為主,約占90%[1]。以目前的增長(zhǎng)速度預(yù)估,至2045年,全球T2DM患者將增至6.93億,每年死亡人數(shù)高達(dá)500萬(wàn)人,與T2DM及其并發(fā)癥有關(guān)的醫(yī)療支出將增至8 500億美元[2]。心血管并發(fā)癥是T2DM患者最主要的死亡原因,發(fā)生率最高,幾乎每4個(gè)死于糖尿病的患者中就有3個(gè)死于心血管并發(fā)癥[3]。不僅如此,流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)還顯示,糖尿病患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4倍,肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加3倍,癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[4-6],而心力衰竭更是一種與糖尿病相關(guān)的主要共病[7]。導(dǎo)致糖尿病在全球范圍內(nèi)流行的因素有很多,包括人口老齡化、久坐不動(dòng)、肥胖與不健康的日常飲食[2]。雖然改善不健康的生活方式對(duì)預(yù)防T2DM的發(fā)生和發(fā)展具有重要作用[8],但藥物干預(yù)降低患者血漿葡萄糖水平及改善組織器官對(duì)胰島素的敏感性,仍然是T2DM的常規(guī)治療方法。隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,對(duì)T2DM的發(fā)病機(jī)制研究逐漸深入,相應(yīng)的糖尿病治療藥物的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用也在不斷進(jìn)步。

1 T2DM發(fā)病機(jī)制

研究顯示,T2DM具有一定的遺傳易感性,患者一級(jí)親屬的發(fā)病率為3.76%,而健康人群一級(jí)親屬的發(fā)病率僅為1.10%[9]。除患者自身因素外,環(huán)境因素在T2DM的發(fā)生中不可或缺[10],超重、肥胖、年齡增加、職業(yè)壓力、飲食習(xí)慣、吸煙與飲酒等因素均可顯著促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展[11]。因此,具有T2DM遺傳背景的個(gè)體,如果在生活中處于易誘發(fā)糖尿病的環(huán)境中,T2DM的發(fā)病率將顯著增加。遺傳因素與環(huán)境因素在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中具有協(xié)同作用,如家族中有T2DM患者,生活中應(yīng)盡量避免誘發(fā)T2DM不良因素的刺激,以期減少T2DM的發(fā)生。

胰島素抵抗是T2DM的重要病理特征,已有研究表明,胰島素受體功能缺陷是胰島素抵抗發(fā)生的直接原因[12]。胰島素受體主要表達(dá)于胰島素靶細(xì)胞的膜上,屬于受體酪氨酸激酶家族成員,特異性結(jié)合胰島素,激活細(xì)胞內(nèi)受體使其磷酸化,轉(zhuǎn)導(dǎo)胰島素信號(hào),導(dǎo)致靶細(xì)胞生理結(jié)構(gòu)與功能改變,促進(jìn)細(xì)胞外的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi),與此同時(shí)糖代謝相關(guān)的酶被激活,調(diào)節(jié)靶細(xì)胞內(nèi)糖的合成代謝,維持血液中葡萄糖的動(dòng)態(tài)平衡。胰島素受體功能缺陷導(dǎo)致正常分泌的胰島素不能有效作用于胰島素受體以激活靶細(xì)胞,導(dǎo)致血糖無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)被利用,從而導(dǎo)致血液中游離的葡萄糖水平升高,引發(fā)T2DM[13]。

2 治療T2DM經(jīng)典藥物

2.1 二甲雙胍 自1957年二甲雙胍作為降血糖藥首次應(yīng)用于臨床,歷經(jīng)了半個(gè)多世紀(jì)的反復(fù)驗(yàn)證,其一線首選藥的地位愈發(fā)牢固[14]。在近年的國(guó)際和中國(guó)的糖尿病診療指南中,二甲雙胍為T(mén)2DM患者的一線首選藥,并且推薦能與其他各類口服藥聯(lián)合使用。二甲雙胍作用于肝臟,降低葡萄糖的合成,使葡萄糖的吸收利用增加,其在降糖作用上還具有多靶點(diǎn)效應(yīng),如激活蛋白激酶,提高胰島素的敏感性,減少環(huán)磷酸腺苷的形成,以抑制葡萄糖生成酶的合成[15]。同時(shí),其在使用過(guò)程中可抑制糖異生并增加胰島素介導(dǎo)的外周葡萄糖利用率,因此,降糖效果良好,長(zhǎng)期安全性較為穩(wěn)定[16-17],不會(huì)導(dǎo)致低血糖發(fā)生,還有一定的減肥作用[18]。此外,有證據(jù)顯示二甲雙胍能夠減少尿白蛋白排出,具有保護(hù)腎臟功能的作用[19]。相比二甲雙胍的同類藥物苯乙雙胍,流行病學(xué)研究顯示,二甲雙胍在治療T2DM中極少引起乳酸中毒現(xiàn)象,發(fā)病率低至6/100 000(每年)[20]。二甲雙胍在T2DM治療中對(duì)降低患者空腹血糖和餐后血糖均具有顯著效果,同時(shí)能使糖化血紅蛋白平均降低1.5%左右,即使單獨(dú)給予二甲雙胍亦可獲得良好的臨床效應(yīng)[21]。研究表明,二甲雙胍治療T2DM的同時(shí)結(jié)合健康的生活方式能更加有效地降低血糖水平,在不導(dǎo)致不良反應(yīng)的情況下,適量增加使用劑量,或者增加使用次數(shù)其降低和穩(wěn)定血糖的效果更佳,可有效預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[22]。二甲雙胍推薦起效最小劑量為500 mg/d,最佳功效劑量為2 000 mg/d,而成年患者的最大推薦劑量為2 550 mg/d[23]。

2.2 磺酰脲類降糖藥 磺酰脲類藥物治療糖尿病已有50余年歷史,胰腺β細(xì)胞膜表達(dá)磺酰脲類藥物受體,該受體與ATP敏感的鉀通道相偶聯(lián),磺酰脲類藥物結(jié)合受體,抑制鉀離子外流,導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化,引起胰腺β細(xì)胞生理功能發(fā)生改變,促進(jìn)胰島素分泌[23]。使用磺酰脲類藥物會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加,這是比較顯著的不良反應(yīng),磺酰脲類藥物也可能因β細(xì)胞失效而失去降血糖的療效[24]。磺酰脲類藥物可能會(huì)引起嚴(yán)重低血糖發(fā)生,此不良反應(yīng)可能在老年人或腎功能受損患者中比較常見(jiàn),這在一定程度上限制了磺酰脲類藥物的廣泛使用[25-26]。

2.3 噻唑烷二酮類降糖藥 噻唑烷二酮類藥物是治療T2DM的經(jīng)典口服降糖藥,通過(guò)作用靶點(diǎn)在肌肉、脂肪和肝臟組織中的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs),是經(jīng)典的增加胰島素敏感的藥物,既往所指的胰島素增敏藥即此類藥物。噻唑烷二酮類藥物作用于靶器官PPARs,下游基因轉(zhuǎn)錄被啟動(dòng),葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子和c-Cbl基因表達(dá)增加,使靶細(xì)胞攝取利用外周組織的葡萄糖,降低血液中葡萄糖水平,糖脂代謝紊亂得以改善,從而起到治療T2DM的作用[27]。第一代噻唑烷二酮類藥物包括曲格列酮、恩格列酮與環(huán)格列酮,這幾種藥物降低血糖的效果顯著,但存在諸多不良反應(yīng),如某些患者在使用過(guò)程中可能導(dǎo)致肥胖,加劇心力衰竭等,因此第一代藥物已經(jīng)基本被淘汰退市[28]。目前,應(yīng)用于臨床的噻唑烷二酮類藥物主要為第二代,代表藥物為羅格列酮和吡格列酮,其臨床療效顯著,能夠很好改善T2DM患者的胰島素抵抗,恢復(fù)糖脂代謝,同時(shí)能改善高血糖引起的心腦血管疾病,且具有顯著效果。目前,臨床對(duì)吡格列酮與羅格列酮降低血糖的作用機(jī)理研究已比較全面,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)該類藥物的其他藥理作用,如降低血漿三酰甘油等,因此,羅格列酮和吡格列酮在未來(lái)仍有較大的應(yīng)用前景[29]。

3 治療T2DM新藥

3.1 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1 RA) 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種參與維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的天然多肽,由腸道內(nèi)葡萄糖增加而誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌,能夠促進(jìn)胰腺β細(xì)胞表達(dá)分泌胰島素,使α細(xì)胞表達(dá)分泌胰高血糖素受到抑制,能增加飽腹感,延緩胃排空,降低進(jìn)食欲望,減少食物攝入[30]。GLP-1是二肽基肽酶-4(DPP-4)的底物,生理?xiàng)l件下被DPP-4迅速酶解,導(dǎo)致GLP-1在體內(nèi)的維持時(shí)間很短[31]。GLP-1 RA功能與GLP-1相似,能夠刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素,但對(duì)DPP-4具有抗性,不會(huì)被酶解。除此之外,GLP-1 RA能夠降低糖化血紅蛋白水平,但不會(huì)導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn),其多效性作用還體現(xiàn)在改善血壓、血脂及減輕體質(zhì)量方面。GLP-1 RA治療糖尿病同時(shí)有良好的減重作用,研究顯示,3組超重、肥胖、嚴(yán)重肥胖的T2DM患者在接受GLP-1 RA治療3～29周后,體質(zhì)指數(shù)均顯著下降[32]。盡管GLP-1 RA在治療T2DM中有諸多益處,但誘發(fā)胃腸不適是其最為常見(jiàn)的不良反應(yīng),有報(bào)道稱GLP-1 RA的使用增加了胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。目前上市的常見(jiàn)GLP-1 RA主要為利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽等,具有相似的藥理作用[33]。

3.2 DPP-4抑制劑(DPP-4i) DPP-4是一種絲氨酸蛋白酶,主要在腸道細(xì)胞膜上表達(dá)分布,在胰腺、肝臟和胸腺中也有少量表達(dá),其主要作用是通過(guò)酶解GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP),使GLP-1和GIP減少。DPP-4i通過(guò)特異性抑制DPP-4,使GLP-1和GIP的降解減少,使GLP-1和GIP的水平提高,發(fā)揮降血糖的作用[34]。DDP-4i的使用可增加腸道中GPL-1和GIP濃度,從而改善空腹和餐后血糖濃度。GIP表達(dá)分泌在進(jìn)食數(shù)分鐘后即可發(fā)生,其作用是促進(jìn)β細(xì)胞增殖分化并誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞表達(dá)分泌胰島素[35]。在血液循環(huán)中GPL-1和GIP被DDP-4快速降解,從而導(dǎo)致其促胰島素分泌功能顯著降低,而DDP-4通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DDP-4活性部位,從而抑制其酶活性,增加GPL-1和GIP在血液循環(huán)中的水平,維持胰腺β細(xì)胞的功能,促進(jìn)胰島素分泌[36]。西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀、吉格列汀和替格列汀等是已經(jīng)上市的DPP-4i藥物,對(duì)于肝功能不全患者不推薦使用西格列汀,禁止使用維格列汀[37]。對(duì)于肝腎功能不全的T2DM患者,可使用利格列汀,其主要經(jīng)膽汁由腸道排出體外,經(jīng)腎臟排泄的量約為5%,不會(huì)產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)[38]。

3.3 鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑(SGLT-2i) SGLT-2是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,主要表達(dá)于腎近端小管,其作用是介導(dǎo)葡萄糖在腎小管的重吸收,研究表明SGLT-2在T2DM患者中表達(dá)高于正常人,從而導(dǎo)致血糖濃度升高[39]。腎臟中葡萄糖的重吸收大約90%由SGLT-2介導(dǎo),進(jìn)食后血糖濃度迅速上升,腎臟中的葡萄糖重吸收也隨之增加,當(dāng)血糖濃度超過(guò)腎臟重吸收負(fù)荷時(shí),有些T2DM患者中的尿液葡萄糖濃度增加,導(dǎo)致尿糖[40]。在T2DM患者中,腎臟葡萄糖的重吸收增強(qiáng)會(huì)加劇患者血糖的升高。SGLT-2i通過(guò)抑制SGLT-2對(duì)葡萄糖的重吸收,導(dǎo)致葡萄糖隨尿液排出,從而使血糖降低[41]。大量SGLT-2i對(duì)血壓、體質(zhì)量的研究證實(shí):SGLT-2i不僅能持續(xù)降低血糖,還能降低血壓與體質(zhì)量。其減輕體質(zhì)量作用可能與葡萄糖隨尿排出引起的熱量損失有關(guān)[42]。有研究報(bào)道,SGLT-2i在治療患有T2DM的肥胖患者的臨床試驗(yàn)中,患者體質(zhì)量下降2～4 kg[43],因此,SGLT-2i適用于T2DM的肥胖型患者。SGLT-2i的降血壓作用則是與排泄葡萄糖引起滲透性利尿,從而減少血容量有關(guān)[39]。此外,SGLT-2i還能降低心血管事件的發(fā)病率和病死率,心力衰竭患者使用SGLT-2i獲益也愈發(fā)明顯。SGLT-2i主要不良反應(yīng)是增加女性患者的念珠菌性陰道炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(發(fā)生率增加6%),增加男性患者生殖系統(tǒng)炎癥的發(fā)生率。此外,有研究顯示,SGLT-2i還有增加糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn),但這種不良事件發(fā)生率極低且可預(yù)測(cè)和預(yù)防。目前,已上市的SGLT-2i有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈等。

4 小結(jié)與展望

隨著人們生活水平的提高,T2DM發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年上升,僅在我國(guó)就有約1.3億T2DM患者,其慢性并發(fā)癥以心臟、腦、腎、視網(wǎng)膜等為主要靶器官,急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥高滲性昏迷等,嚴(yán)重危害人們的身心健康,降低人們的生活質(zhì)量,引發(fā)極大的社會(huì)關(guān)注。T2DM的主要病理特征為胰島素抵抗,導(dǎo)致葡萄糖不能被人體充分?jǐn)z取利用,致使患者血糖升高,因此治療T2DM的關(guān)鍵是如何逆轉(zhuǎn)患者胰島素抵抗和降低血糖。

治療T2DM的經(jīng)典藥物如二甲雙胍、磺酰脲類藥物和噻唑烷二酮等。二甲雙胍是治療T2DM的一線口服藥物,其主要作用是抑制肝糖原的產(chǎn)生與提高胰島素的敏感性,從而達(dá)到降低血糖的作用。二甲雙胍主要不良反應(yīng)包括腹痛、皮疹、頭痛頭暈、周身乏力等癥狀;磺酰脲類藥物主要作用是促進(jìn)胰島素分泌,提高葡萄糖的利用,起到降低血糖的作用,其不良反應(yīng)主要為低血糖、體質(zhì)量增加和消化道不適等;噻唑烷二酮類藥物主要通過(guò)增加周圍組織(骨骼肌、肝臟、脂肪組織)對(duì)胰島素的應(yīng)答反應(yīng)的敏感性,從而增加肌肉對(duì)葡萄糖的利用達(dá)到降低血糖的效果,其不良反應(yīng)是可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加,加劇心力衰竭。在T2DM的傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行新型藥物的研發(fā)應(yīng)用,以期彌補(bǔ)傳統(tǒng)藥物的不足,目前已上市并已穩(wěn)定應(yīng)用的新型藥物包括GLP-1 RA、DPP-4i和SGLT-2i等,其作用機(jī)制各異。GLP-1 RA通過(guò)激活GLP-1受體,增強(qiáng)胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,從而達(dá)到降低血糖作用。GLP-1 RA在降低血糖的同時(shí)還有減輕患者體質(zhì)量、調(diào)血脂、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。DPP-4i作用機(jī)制和效果與GLP-1 RA類似,其作用是抑制DPP-4降解內(nèi)源性GLP-1的作用,能增加胰島素分泌,間接達(dá)到降低血糖的作用;SGLT-2i除降糖療效確切外,在減重、降壓、調(diào)節(jié)血脂、降尿酸和心腎保護(hù)方面的優(yōu)勢(shì)尤為突出,是口服降糖藥的“跨界明星”。

目前治療T2DM的常規(guī)藥物,根據(jù)上市時(shí)間將藥物分為經(jīng)典藥物及新藥。不論是經(jīng)典藥物還是新藥,在治療T2DM效果方面都具有明確的降糖作用,由于作用靶點(diǎn)的差異,不同類型藥物的作用機(jī)制、起效時(shí)間、藥效強(qiáng)度及藥物不良反應(yīng)等有所差異。因此,在用藥時(shí)應(yīng)采取個(gè)體化給藥,根據(jù)空腹、餐后血糖,以及患者體質(zhì)量、血脂、血尿酸、心腎功能、疾病伴發(fā)情況等選擇不同藥物或聯(lián)合多種藥物進(jìn)行治療,以期增強(qiáng)治療效果、相互抵消藥物不良反應(yīng)及更好保護(hù)靶器官。希望本綜述能夠?yàn)榕R床醫(yī)師和藥物研發(fā)工作者提供幫助,對(duì)T2DM治療藥物有更廣泛、深入的認(rèn)識(shí)。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突