裴一涵,王書平,2,張金由頁,畢云彥,張文

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部,山東 濟(jì)南 250021;2.濟(jì)南市萊蕪人民醫(yī)院,山東 濟(jì)南 271100)

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示,肺癌發(fā)生率在全球居第二位,死亡率居全球首位,肺癌仍是癌癥死亡的主要原因,其中小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)屬于神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤的一種亞型,具有增殖迅速、早期易轉(zhuǎn)移、預(yù)后較差的特點(diǎn),約占全部肺癌的13%～15%[1-3]。SCLC分為局限期和廣泛期,其5年總生存率分別為14.7%～27.3%和2.8%[4]。化療在SCLC治療中占有重要地位,一線方案為依托泊苷聯(lián)合鉑類(常用卡鉑或順鉑);雖然SCLC多數(shù)情況下對(duì)化療敏感,但易出現(xiàn)耐藥復(fù)發(fā)進(jìn)展,復(fù)發(fā)后中位生存期僅4～5個(gè)月,迫切地需要探索新的治療方法。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)的出現(xiàn)為臨床治療提供了新的選擇,其中程序性細(xì)胞死亡受體 1(programmed cell death-1,PD-1)及其配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑在SCLC治療中顯示出良好的活性[5]。根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)小細(xì)胞肺癌診療指南2022》推薦,局限期標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案推薦依托泊苷聯(lián)合鉑類為代表的化療,廣泛期標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案中除推薦化療外,還包括化療聯(lián)合ICI治療,PD-L1抑制劑推薦阿替利珠單抗或度伐利尤單抗,PD-1抑制劑推薦斯魯利單抗。

目前國內(nèi)尚未有真實(shí)世界中3種方案治療SCLC的成本-效果分析,本研究回顧性分析了我院近3年收治的SCLC患者的臨床資料,評(píng)價(jià)其臨床療效并進(jìn)行成本-效果分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象回顧性分析山東省立醫(yī)院2020年1月—2023年4月收治的小細(xì)胞肺癌患者,按治療方案的不同分為化療組(依托泊苷+順鉑/卡鉑)、化療聯(lián)合PD-L1組(化療+阿替利珠單抗/度伐利尤單抗)、化療聯(lián)合PD-1組(化療+斯魯利單抗)3組。其中化療組48例,化療聯(lián)合PD-L1組30例,化療聯(lián)合PD-1組16例。3組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病以及病理分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

表1 3組治療方案一般資料比較(n)

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為小細(xì)胞肺癌的患者;②所采用的治療方案為本次比較的3種方案之一,且治療滿4個(gè)周期;③在醫(yī)院信息系統(tǒng)中可以查詢到患者完整的病歷信息。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝腎功能存在嚴(yán)重障礙以及妊娠或哺乳期的患者;②合并其他惡性腫瘤的患者;③存在化療禁忌證或?qū)ρ芯克幬镞^敏的患者。

1.3 給藥方法化療組:依托泊苷注射液(齊魯制藥有限公司,規(guī)格:5 mL:0.1 g/支,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20143143,單價(jià):18 元/支),每周期第1～3天靜脈滴注,滴注時(shí)間不少于30 min,每天60～100 mg·m-2,每隔3～4周重復(fù)用藥;注射用順鉑(凍干型)(齊魯制藥有限公司,規(guī)格:20 mg/支,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20023461,單價(jià):17.14 元/支),每周期第1天靜滴50～100 mg·m-2,每3～4周靜滴1次;注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司,規(guī)格:0.1 g/支,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H10920028,單價(jià):26.46 元/支),每周期第1天靜滴,按藥-時(shí)曲線下面積為5 mg·min·mL-1計(jì)算劑量,每3～4周給藥1次?；熉?lián)合PD-L1組:化療藥加阿替利珠單抗(商品名:泰圣奇,Roche Diagnostics GmbH公司,規(guī)格:20 mL:1 200 mg/支,批準(zhǔn)文號(hào):S20200004,單價(jià):32 800/支),每周期第1天靜脈注射1 200 mg,第1次靜脈注射時(shí)間至少持續(xù)60 min,每3周給藥1次;度伐利尤單抗(商品名:英飛凡,AstraZeneca UK Limited公司,規(guī)格:10 mL:500 mg/支,批準(zhǔn)文號(hào):S20190038,單價(jià):18 088 元/支),每周期第1天靜脈注射1 500 mg,每3周給藥1次,每次輸注需超過60 min。化療聯(lián)合PD-1組:化療藥加斯魯利單抗(商品名:漢斯?fàn)?上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司,規(guī)格:10 mL:100 mg/支,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字S20220013,單價(jià):5 588 元/支),每周期第1天靜脈輸注4.5 mg·kg-1,每3周給藥1次。

1.4 評(píng)估指標(biāo)

1.4.1 臨床療效參考實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1)[6]評(píng)估治療4個(gè)周期后的臨床療效,分為完全緩解(complete response,CR):患者腫瘤均消失;部分緩解(partial response,PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少≥30%,且無新病灶發(fā)生;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):腫瘤最大直徑總和縮小≤30%,增大≤20%;疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):腫瘤最大直徑總和增加≥20%,或治療后出現(xiàn)病變。療效標(biāo)準(zhǔn)中將PR+CR定義為有效,SD + PD為無效,本研究將治療4個(gè)周期后的有效率作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[7]。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(SD+PR+ CR)例數(shù)/總例數(shù)×100% ,客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(PR+CR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,客觀緩解率即為有效率。

1.4.2 不良反應(yīng)參考常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE 5.0版)[8],對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)及記錄。

1.4.3 成本-效果分析(cost-effectiveness analysis,CEA)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本,考慮到研究的可比性,本研究只計(jì)算直接醫(yī)療成本。將3組治療方案的抗腫瘤藥物費(fèi)用、輔助用藥及不良反應(yīng)干預(yù)費(fèi)、檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、護(hù)理費(fèi)和床位費(fèi)等均記作成本。直接成本C包括C藥=抗腫瘤藥物費(fèi)用+輔助用藥及不良反應(yīng)干預(yù)費(fèi),C檢=檢查費(fèi)+化驗(yàn)費(fèi),C住=床位費(fèi)+護(hù)理費(fèi),所有費(fèi)用數(shù)據(jù)均來源于我院醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(東華HIS系統(tǒng))。將ORR作為臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)(E),計(jì)算成本-效果比(cost-effectiveness ratio,CER)和增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),CER=C/E=治療總成本/ORR,ICER=(C1-C2)/(E1-E2)=增量成本/ORR調(diào)整比例。C表示3組方案的成本,單位為元,E表示對(duì)應(yīng)的總有效率,單位為%。成本-效果比越小表示每獲得一個(gè)單位效果所需要的成本越低,說明該方案越具有經(jīng)濟(jì)性;增量成本-效果比一般以最低成本為參照,比值越低說明增加一個(gè)單位效果所需要的成本費(fèi)用就越低[9-10]。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較3組方案的客觀緩解率和疾病控制率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表2),治療4周期后3組方案的有效率分別是56.25%、63.33%和62.50%。

表2 3組治療方案臨床療效比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較3組方案治療后患者常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常,其中白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常不良反應(yīng)發(fā)生情況無顯著差異(P>0.05),胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生情況有差異(P<0.05),其發(fā)生率為化療組>化療聯(lián)合PD-L1組>化療聯(lián)合PD-1組;未觀察到明確的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。常見的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少(見表3),總體上3組方案Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率均較低,未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的病例。

表3 3組治療方案不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 成本-效果分析通過3組方案的直接成本數(shù)據(jù)對(duì)比可知,化療組的總成本最低,其次是化療聯(lián)合PD-1組,最后是化療聯(lián)合PD-L1組(見表4)。3組方案的成本-效果比分別是480.88、2 026.80和1 001.47,可見化療組的成本-效果比最優(yōu)。以化療組為參照,化療聯(lián)合PD-L1組和化療聯(lián)合PD-1組的客觀緩解率調(diào)整比例分別是7.08%和6.25%,增量成本-效果比分別是14 309.06和5 686.81(見表5)。

表4 3組治療方案平均治療成本數(shù)據(jù)(元)

表5 3組治療方案成本-效果分析

2.4 3組治療方案的敏感度分析敏感度分析可以檢驗(yàn)參數(shù)的不確定性對(duì)成本-效果分析結(jié)果的影響程度,若參與分析的數(shù)據(jù)在一定限度內(nèi)的改變并不影響分析的結(jié)論,就可認(rèn)為目前的分析是可信的。近年來藥品價(jià)格不斷下調(diào),而各種診療費(fèi)用卻有所上升,現(xiàn)假設(shè)藥品費(fèi)用下調(diào)10%,檢查化驗(yàn)費(fèi)和住院費(fèi)等其他費(fèi)用上調(diào)10%,且有效率不變進(jìn)行敏感度分析。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),化療組的成本-效果比最低,其次是化療聯(lián)合PD-1組,化療聯(lián)合PD-L1組最大;以化療組為參照,化療聯(lián)合PD-L1組的增量成本-效果比遠(yuǎn)大于化療聯(lián)合PD-1組,該結(jié)果與上述成本-效果分析的結(jié)論一致(見表6)。由此可知,藥費(fèi)、檢查化驗(yàn)費(fèi)等參數(shù)的變化對(duì)成本-效果比和增量成本-效果比的影響不大。

表6 3組治療方案的敏感度分析

3 討論

SCLC作為一種難治性腫瘤,其治療一直未取得明顯進(jìn)展,嚴(yán)重影響了人類的生命健康。對(duì)于SCLC患者,依托泊苷聯(lián)合鉑類是一線治療的經(jīng)典方案,最常用的鉑類藥物是順鉑和卡鉑,與其他化療方案相比,該方案的總生存率更高,不良反應(yīng)更少,聯(lián)合順鉑或卡鉑在SCLC一線治療中的療效相似[11-12]。許多患者在化療后短時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)耐藥,為克服該現(xiàn)象,免疫治療提供了一種新的治療思路[2]。其中PD-1和PD-L1抑制劑應(yīng)答能力強(qiáng)、持久性長,使SCLC患者的生存獲益情況得到一定改善。IMpower133試驗(yàn)評(píng)估了廣泛期SCLC患者使用依托泊苷+卡鉑聯(lián)合阿替利珠單抗的治療效果,研究結(jié)果顯示,與單獨(dú)化療方案相比,聯(lián)合阿替利珠單抗后可使中位總生存期(overall survival,OS)延長2個(gè)月(12.3個(gè)月 vs 10.3個(gè)月),中位無進(jìn)展生存期(progression-free-survival,PFS)延長1個(gè)月左右(5.2個(gè)月 vs 4.3個(gè)月),且兩組方案中患者3級(jí)或4級(jí)不良事件(adverse events,AE)發(fā)生率相似(67.7% vs 63.3%)[13]。在度伐利尤單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC的CASPIAN研究中,發(fā)現(xiàn)該方案的中位OS顯著優(yōu)于單獨(dú)化療方案(13.0個(gè)月 vs 10.3個(gè)月),兩組中位PFS(5.1個(gè)月 vs 5.4個(gè)月)和AE發(fā)生率(98.1% vs 97.0%)相似[14]。以上兩項(xiàng)研究均證明與單獨(dú)化療相比,化療聯(lián)合PD-L1抑制劑可以延長SCLC患者的總生存期。斯魯利單抗是中國自主研發(fā)的PD-1抑制劑,一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期臨床研究(ASTRUM-005)比較了斯魯利單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期SCLC患者的安全性與有效性,發(fā)現(xiàn)斯魯利單抗聯(lián)合化療組的中位OS達(dá)到15.4個(gè)月,相比于安慰劑組的10.9個(gè)月延長了4.5個(gè)月,兩組的中位PFS分別為5.7個(gè)月和4.3個(gè)月,3級(jí)或以上AE發(fā)生率分別為33.2%和27.6%,而且斯魯利單抗組的2年OS率約為安慰劑組的5倍,這一結(jié)果超越了目前已獲批的其他ICI[15]。

從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度而言,以上研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但從臨床角度而言,OS的短期延長卻遠(yuǎn)不能滿足腫瘤長期生存獲益需求。ICI在提高臨床療效的同時(shí),藥品費(fèi)用也大幅提升,可能會(huì)限制臨床使用范圍。無論從目前按疾病診斷相關(guān)分組/病種分值付費(fèi)(DRG/DIP)的醫(yī)保支付改革考慮,還是從藥品可負(fù)擔(dān)性的角度出發(fā),用藥方案的選擇不可避免要平衡有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性三者之間關(guān)系,才能使有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源在保障基礎(chǔ)的同時(shí),兼顧不同層次的臨床和患者需求。因此,本研究旨在從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度評(píng)價(jià)3種治療方案的優(yōu)劣。①在本回顧性研究中,3組方案的ORR略有差異,化療聯(lián)合PD-L1組最優(yōu)(63.33%),化療聯(lián)合PD-1組次之(62.50%),單獨(dú)化療組最低(56.25%),但三者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)結(jié)果相比,本研究中PD-L1抑制劑ORR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)相似(阿替利珠單抗60.20%,度伐利尤單抗68.00%),而PD-1抑制劑劣于ASTRUM-005研究中數(shù)據(jù)(84.30%)。②從不良反應(yīng)指標(biāo)來看,除胃腸道毒性以外的其他不良反應(yīng)發(fā)生率3組間無顯著差異;化療聯(lián)合PD-1組的胃腸道毒性反應(yīng)低于其他兩組,究其原因可能與斯魯利單抗說明書要求必須聯(lián)合卡鉑治療有關(guān),卡鉑的消化道反應(yīng)一般低于順鉑[16],而其他兩組均有聯(lián)用順鉑情況。③從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看,每獲得一個(gè)單位的總有效率,化療組需花費(fèi)480.88元,化療聯(lián)合PD-L1組需花費(fèi)2 026.80元,化療聯(lián)合PD-1組需花費(fèi)1 001.47元,表明在3組方案中,化療組的成本-效果比最優(yōu)。增量成本-效果比以成本最低的化療組為參照,將其他兩組的方案與之比較,得出每增加1個(gè)單位效果,化療聯(lián)合PD-L1組和化療聯(lián)合PD-1組分別要多花費(fèi)14 309.06元和5 686.81元,增量-成本效果比以化療聯(lián)合PD-1組更優(yōu)。(本研究中所涉及的ICI費(fèi)用已考慮援助計(jì)劃在內(nèi))。

目前有研究[17-19]通過建立分區(qū)生存模型分別評(píng)價(jià)阿替利珠單抗、度伐利尤單抗以及斯魯利單抗聯(lián)合化療方案對(duì)比單純化療方案一線治療廣泛期SCLC的經(jīng)濟(jì)性,結(jié)論認(rèn)為化療聯(lián)合PD- L1治療廣泛期SCLC在我國不具有成本-效用優(yōu)勢(shì),與本研究結(jié)論一致;而化療聯(lián)合PD-1組具有成本效益,這與本研究結(jié)論不同,分析原因可能與RCT中ORR數(shù)據(jù)更優(yōu)及樣本量差距有關(guān)。需要注意的是,以上3項(xiàng)研究的目標(biāo)人群和成本效果數(shù)據(jù)均來自已發(fā)表RCT數(shù)據(jù),涉及全球多個(gè)國家。本研究的優(yōu)勢(shì)在于結(jié)合SCLC疾病進(jìn)展快且對(duì)一線化療或化療聯(lián)合免疫治療較敏感的生物學(xué)特性,針對(duì)ORR獲益對(duì)延長生存時(shí)間、爭取后續(xù)治療尤為重要的特點(diǎn),采用真實(shí)世界中的療效和成本效果數(shù)據(jù),運(yùn)用成本-效果分析進(jìn)行比較,數(shù)據(jù)更為貼近國情,適用于當(dāng)前DRG/DIP支付方式下的單病種費(fèi)用比較,對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)療、藥事和醫(yī)保管理決策可以給出更加直觀的參考意見。

綜上所述,本研究運(yùn)用成本-效果分析評(píng)價(jià)了治療SCLC 3種不同方案的經(jīng)濟(jì)性,結(jié)果顯示,3組方案的有效性相當(dāng),在成本-效果方面,化療組的總成本最低,成本-效果比最優(yōu);以化療組為參照,化療聯(lián)合PD-1組與化療聯(lián)合PD-L1相比,前者增量成本-效果比更低。對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件一般,耐受性較好的患者可以首選化療方案;經(jīng)濟(jì)條件允許的患者,可以根據(jù)自身情況選擇化療聯(lián)合免疫方案。本研究的局限性在于所納入的樣本量較少且研究周期較短,后續(xù)我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,延長研究時(shí)限,收集更廣泛的數(shù)據(jù)完善該研究,以期為臨床合理用藥提供更可靠的真實(shí)世界證據(jù)支持。