妊娠期糖尿病對(duì)于子代新生兒B族鏈球菌感染免疫功能的影響研究

鄭晨 朱瑩雯 石嫻靜 張黛佳 沈秋萍

感染性疾病是新生兒期死亡的主要病因之一, 其中B 族鏈球菌(group B streptococcus, GBS)是臨床最為常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性球菌之一, 同時(shí)也是引起新生兒敗血癥的主要病原體, 可導(dǎo)致肺炎、腦炎等嚴(yán)重感染, 甚至多器官功能衰竭。目前已證實(shí)與血糖正常的女性相比, 妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)患者的外陰陰道感染率和陰道生態(tài)失調(diào)率更高［1］。流行病學(xué)證據(jù)表明, 在GDM 孕婦泌尿生殖器標(biāo)本中分離出的最常見(jiàn)細(xì)菌是GBS, 北美孕婦中經(jīng)菌落調(diào)整后的比例為21%～25%, 全球?yàn)?8%［2］。因此, 孕母存在GDM 為其子代新生兒發(fā)生GBS 感染的高危因素之一［3］。目前GDM 已成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。但目前對(duì)于新生兒存在GBS 感染時(shí)GDM 孕母對(duì)子代免疫功能的影響需更多研究。因此, 本研究通過(guò)將GBS 感染新生兒分為孕母GDM 新生兒感染組以及孕母非GDM 新生兒感染組, 另選同期單純性高膽紅素血癥住院新生兒作為非感染對(duì)照組, 應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)三組新生兒的外周血CD3+、CD4+、CD8+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)以及CD4+/CD8+水 平, 炎 癥 因 子IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 以 及CD3-CD56+CD16+NK 細(xì)胞的水平。探討GDM 孕母分娩新生兒在先天性感染的情況下其免疫系統(tǒng)變化以及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇蘇州大學(xué)附屬常熟市第一人民醫(yī)院新生兒科自2020 年12 月～2023 年3 月期間GBS感染的住院新生兒102 例, 其中細(xì)菌性肺炎新生兒50 例, 敗血癥新生兒52 例；將48 例母親存在GDM的新生兒納入孕母GDM 新生兒感染組, 其余54 例母親孕期血糖監(jiān)測(cè)正常的新生兒納入孕母非GDM 新生兒感染組, 另選擇同期住院?jiǎn)渭冃愿吣懠t素血癥新生兒52 例為非感染對(duì)照組。三組新生兒均為足月產(chǎn)新生兒, Apgar 評(píng)分：1 min 評(píng)分均≥8 分, 5 min 評(píng)分均為10 分。三組間孕母年齡、新生兒性別、出生胎齡、出生體重、分娩方式比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；孕母GDM 新生兒感染組孕母體質(zhì)量指數(shù)(BMI)高于孕母非GDM 新生兒感染組和非感染對(duì)照組, 差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較(n, ±s)

表1 三組一般資料比較(n, ±s)

注：與孕母GDM 新生兒感染組比較, aP<0.05

項(xiàng)目 孕母GDM 新生兒感染組(n=48) 孕母非GDM 新生兒感染組(n=54) 非感染對(duì)照組(n=52)新生兒性別(男/女) 25/23 28/26 27/25新生兒出生體重(g) 3885±503 3268±476 3503±417分娩方式(順/剖) 32/16 37/17 40/12新生兒出生胎齡(周) 38.68±1.32 38.33±1.56 38.75±1.69孕母BMI(kg/m2) 25.17±4.52 18.23±2.51a 20.45±3.28a孕母年齡(歲) 33±5 32±7 31±6

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) GBS 感染新生兒納入標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒早發(fā)型GBS 肺炎：生后出現(xiàn)氣促、呻吟、吐沫、發(fā)紺、呼吸暫停等肺炎的臨床表現(xiàn), 影像學(xué)檢查符合肺炎表現(xiàn), 氣管內(nèi)分泌物或生后1 h 內(nèi)胃液培養(yǎng)GBS陽(yáng)性［4］；②新生兒早發(fā)型GBS 敗血癥［5］：存在敗血癥相關(guān)臨床表現(xiàn), 血液非特異性感染指標(biāo)≥2 項(xiàng)陽(yáng)性, 且血培養(yǎng)或無(wú)菌腔體內(nèi)培養(yǎng)出GBS 病原體；③母親孕期陰道分泌物GBS DNA 陽(yáng)性。其中母親孕期GDM 診斷符合2014 年《妊娠合并糖尿病診治指南》［6］以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)后續(xù)發(fā)布的《妊娠期高血糖診治指南(2022)》［7］。GBS 感染新生兒排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕母孕前糖尿病者；②孕母孕前有免疫系統(tǒng)疾病及家族史；③孕母同時(shí)有其他妊娠期合并癥及并發(fā)癥者；④孕母孕周<37 周。非感染對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：新生兒血總膽紅素以間接膽紅素值升高為主, 無(wú)窒息、感染、肝功能異常, 膽紅素水平未達(dá)換血指征, 非溶血性疾病所致黃疸, 新生兒TORCH 以及巨細(xì)胞病毒脫氧核糖核酸(CMV-DNA)檢查陰性, 孕母孕期及圍生期未患感染性疾病, 無(wú)不良孕產(chǎn)史、無(wú)基礎(chǔ)疾病及慢性疾病(包括GDM), 無(wú)特殊藥物使用史, 父母均無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏性疾病, 無(wú)家族遺傳性疾病史。本研究經(jīng)常熟市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,所有新生兒家屬簽署知情同意書。

1.3 研究方法 入組新生兒在入院 24～48 h 內(nèi)用肝素鈉抗凝負(fù)壓真空采血管采取空腹靜脈血2 ml, 在 4 h內(nèi)對(duì)標(biāo)本進(jìn)行標(biāo)記處理。采用流式細(xì)胞術(shù)(流式細(xì)胞 儀 器：安 捷 倫D2060R) 檢 測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD3-CD56+CD16+NK 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)(CD3+、CD4+、CD8+、CD56+、CD16+檢測(cè)試劑：江蘇鹿氏生物科技有限公司)、IL-6、IL-10 水平(細(xì)胞因子聯(lián)合檢測(cè)試劑盒：杭州賽基生物科技有限公司, 批號(hào)：JS-SOP-006)。

1.4 觀察指標(biāo) 比較三組新生兒免疫指標(biāo)水平, 分析NK 細(xì)胞與淋巴細(xì)胞亞群的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 三組資料的比較采用單因素方差分析, 組間兩兩比較采用LSD-t 法；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(第25 百分位數(shù), 第75 百分位數(shù))［M(P25, P75)］表示, 三組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)；相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson 檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組新生兒免疫指標(biāo)水平比較 孕母GDM 新生兒感染組新生兒的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD56+CD16+細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯低于孕母非GDM 新生兒感染組和非感染對(duì)照組, 孕母非GDM 新生兒感染組低于非感染對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；孕母GDM 新生兒感染組新生兒的IL-6、IL-6/IL-10 水平均高于孕母非GDM 新生兒感染組, 孕母GDM 新生兒感染組和孕母非GDM 新生兒感染組新生兒的IL-6、IL-10 水平均高于非感染對(duì)照組, 孕母GDM 新生兒感染組新生兒的IL-6/IL-10 水平高于非感染對(duì)照組, 差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；孕母GDM 新生兒感染組和孕母非GDM 新生兒感染組新生兒的IL-10 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；孕母非GDM 新生兒感染組和非感染對(duì)照組新生兒的IL-6/IL-10 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組新生兒免疫指標(biāo)水平比較［ ±s, M(P25, P75)］

表2 三組新生兒免疫指標(biāo)水平比較［ ±s, M(P25, P75)］

注：與孕母非GDM 新生兒感染組比較, aP<0.05；與非感染對(duì)照組比較, bP<0.05

項(xiàng)目 孕母GDM 新生兒感染組(n=48)孕母非GDM 新生兒感染組(n=54) 非感染對(duì)照組(n=52) F/H P CD3+細(xì)胞計(jì)數(shù)(個(gè)/μl) 2001±790ab 2495±559b 3635±833 14.914 <0.05 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)(個(gè)/μl) 1380(1110, 1618)ab 1682(1460, 1917)b 2969(2017, 3286) 20.809 <0.05 CD8+細(xì)胞計(jì)數(shù)(個(gè)/μl) 546±214ab 651±281b 971±245 12.773 <0.05 CD4+/CD8+ 2.13±0.70ab 2.71±1.09b 3.44±0.73 9.070 <0.05 CD3-CD56+CD16+細(xì)胞計(jì)數(shù)(個(gè)/μl) 119±57ab 206±57b 399±56 93.603 <0.05 IL-6(pg/ml) 149.91(72.12, 478.37)ab 40.73(35.56, 78.89)b 6.98(4.52, 10.12) 37.432 <0.05 IL-10(pg/ml) 17.49(6.60, 21.79)b 10.34(5.73, 21.43)b 1.57(4.52, 10.12) 25.314 <0.05 IL-6/IL-10 13.98(7.43, 21.16)ab 3.96(3.41, 6.44) 3.50(2.84, 4.20) 33.113 <0.05

2.2 相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析, CD3-CD56+CD16+NK 細(xì)胞與CD3+、CD4+以及CD8+T 細(xì)胞呈正相關(guān)(r=0.588、0.580、0.461, P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 NK 細(xì)胞與淋巴細(xì)胞亞群的相關(guān)性分析

3 討論

早發(fā)型GBS 感染的新生兒約90%在出生后12 h內(nèi)進(jìn)展為新生兒肺炎或敗血癥, 晚發(fā)型GBS 感染新生兒中約50%出現(xiàn)腦膜炎［8］。這種年齡特異性易感性原因可能與新生兒的免疫系統(tǒng)特點(diǎn)有關(guān)。研究表明, 孕期母體營(yíng)養(yǎng)的失衡, 無(wú)論是缺乏還是過(guò)量, 都會(huì)對(duì)新生兒出生時(shí)的免疫力和生命早期的免疫成熟產(chǎn)生相當(dāng)大的影響［9］。因此了解影響新生兒先天免疫系統(tǒng)的因素,尤其母體因素的影響, 對(duì)于制定產(chǎn)前干預(yù)以及產(chǎn)后康復(fù)策略至關(guān)重要。

本研究結(jié)果顯示, 孕母GDM 新生兒感染組新生兒的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD56+CD16+細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯低于孕母非GDM 新生兒感染組和非感染對(duì)照組, 孕母非GDM 新生兒感染組低于非感染對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；提示在感染GBS情況時(shí), GDM 孕母娩出新生兒的免疫功能有明顯降低且存在細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)紊亂情況。細(xì)胞因子方面：孕母GDM 新生兒感染組新生兒的IL-6、IL-6/IL-10 水平均高于孕母非GDM 新生兒感染組, 孕母GDM 新生兒感染組和孕母非GDM 新生兒感染組新生兒的IL-6、IL-10 水平均高于非感染對(duì)照組, 孕母GDM 新生兒感染組新生兒的IL-6/IL-10 水平高于非感染對(duì)照組, 差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；孕母GDM 新生兒感染組和孕母非GDM 新生兒感染組新生兒的IL-10 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；孕母非GDM 新生兒感染組和非感染對(duì)照組新生兒的IL-6/IL-10 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T 淋巴細(xì)胞亞群對(duì)維持機(jī)體細(xì)胞免疫功能相對(duì)穩(wěn)定具有重要意義。CD3+是外周血成熟T 淋巴細(xì)胞的標(biāo)記物, 其水平下降反映T細(xì)胞免疫功能降低。CD4+是輔助性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表面抗原, CD8+主要為細(xì)胞毒性T細(xì)胞亞群的表面抗原。在正常狀態(tài)下, 初始CD8+T 細(xì)胞的啟動(dòng)是以高度可控的方式進(jìn)行的, 主要是為了防止對(duì)正常健康組織產(chǎn)生反應(yīng), 前提是需要細(xì)胞內(nèi)在和外在因素的混合物來(lái)正確擴(kuò)增初始CD8+T 細(xì)胞并使其發(fā)揮功能, 在各種外源性因素中, CD4+T 細(xì)胞的幫助是形成初級(jí)CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)鍵。在CD4+T 細(xì)胞的幫助下, 在CD8+T 細(xì)胞內(nèi)發(fā)生指導(dǎo)性編程防止腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)介導(dǎo)的CD8+T 淋巴細(xì)胞的活化, 從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。因而在感染期間由于CD4+T 細(xì)胞的數(shù)量減少和功能缺陷可導(dǎo)致大量CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)受損［10］。CD4+/CD8+是評(píng)價(jià)機(jī)體免疫功能的主要指標(biāo)之一［11］,感染新生兒的CD4+/CD8+較非感染對(duì)照組低, 提示感染新生兒細(xì)胞免疫功能受到抑制。本研究顯示, 孕母GDM 新生兒感染組CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+水平較非孕母GDM 新生兒感染組低, 差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 提示孕母患GDM 的子代新生兒當(dāng)存在感染情況時(shí)T 細(xì)胞功能受到更明顯的抑制, 且存在細(xì)胞免疫功能紊亂。韓國(guó)近年的文獻(xiàn)顯示［12］, 其國(guó)內(nèi)母親患有GDM 的新生兒敗血癥發(fā)病率明顯高于母親血糖監(jiān)測(cè)正常組, 考慮如本研究所示GDM 孕母的子代免疫系統(tǒng)功能不全可能為致病原因之一。

一旦GBS 通過(guò)宿主細(xì)胞屏障進(jìn)入血流或深部組織, 則需要機(jī)體啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)進(jìn)行清除。NK 細(xì)胞是固有免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵細(xì)胞, 其主體為CD3-CD16+CD56+淋巴細(xì)胞, NK 細(xì)胞表面CD16 表達(dá)陽(yáng)性率達(dá)90%, CD56 表達(dá)陽(yáng)性率達(dá)95%, CD3 往往不表達(dá)［13］,其代表較成熟的NK 細(xì)胞, 殺傷功能強(qiáng)。在非致敏條件下即可產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和溶細(xì)胞效應(yīng), 從而在感染和傷害暴露的早期快速調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并直接參與宿主防御［14］。本研究中GBS 感染新生兒CD3-CD16+CD56+NK 細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于非感染對(duì)照組(P<0.05),考慮為感染后NK 細(xì)胞消耗所致。孕母GDM 新生兒感染組CD3-CD16+CD56+NK 細(xì)胞計(jì)數(shù)低于非孕母GDM新生兒感染組, 兩者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 提示孕母存在GDM 的宮內(nèi)環(huán)境對(duì)于娩出新生兒的固有免疫功能存在影響。既往有研究發(fā)現(xiàn), 患GDM 的孕母臍血中CD3-CD16+CD56+NK 細(xì)胞明顯減少, 考慮原因?yàn)榛糋DM 女性在妊娠期免疫平衡發(fā)生改變, 全身環(huán)境為促炎環(huán)境所致［15］。本研究與既往研究雖角度不同, 但結(jié)論一致。由此可以推論, 由于該類新生兒固有免疫功能低下會(huì)使得患GDM 的孕母娩出的新生兒對(duì)GBS更具有特殊的易感性。

本研究中, 與非感染對(duì)照組相比, GBS 感染新生兒的炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-10 水平明顯增高。其中孕母GDM 新生兒感染組新生兒的IL-6、IL-6/IL-10水平均高于孕母非GDM 新生兒感染組新生兒。IL-6是在炎癥過(guò)程中產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子。IL-6 作為T 細(xì)胞活化的信號(hào), 其誘導(dǎo)B 細(xì)胞分泌抗體和細(xì)胞毒性T 細(xì)胞分化, 參與全身炎癥和自身免疫反應(yīng)［16］。同時(shí)胎盤產(chǎn)生的高IL-6 可進(jìn)入母體和胎兒循環(huán)［17］, 考慮此為孕母GDM 新生兒感染組新生兒IL-6 水平較非孕母GDM 感染組明顯增高的原因。已知GDM 不僅是一種代謝性疾病, 也是一種低級(jí)炎癥反應(yīng), 這種炎癥性疾病普遍存在于血清、脂肪組織和胎盤中［18］。通過(guò)胎盤中物質(zhì)的交換, GDM 孕母的胎兒在子宮內(nèi)就經(jīng)歷了慢性的炎癥過(guò)程, 使得GDM 母親分娩的新生兒出現(xiàn)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加［19］, 甚至發(fā)生胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(fetal infammatory response syndrome, FIRS)。而FIRS 的 特征即為胎兒血漿IL-6 濃度的升高［20］。此外, 產(chǎn)前炎癥還可導(dǎo)致循環(huán)和肺部免疫細(xì)胞反應(yīng)性降低［21］。本研究中GBS 感染新生兒IL-6 均明顯高于非感染新生兒, 同時(shí)孕母GDM 新生兒感染組IL-6 水平明顯高于非孕母GDM 新生兒感染組, 與以上相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論相符。

IL-10 在預(yù)防膿毒癥期間過(guò)度的促炎反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用［22］。IL-10 由不同類型的免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生, 如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 和B 淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞。研究表明, IL-10 的適當(dāng)反應(yīng)對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合 征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)具有保護(hù)作用, 可以抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生［23］, 但另一方面高水平的IL-10 與兒童、成人敗血癥的不良預(yù)后相關(guān)。由于IL-6 和IL-10 在炎癥過(guò)程中具有促進(jìn)/耐受作用, 以控制通常的炎癥反應(yīng), 因此兩者之間的失衡可能導(dǎo)致過(guò)度炎癥或免疫抑制［24］。

目前相關(guān)研究結(jié)果顯示, 細(xì)菌感染后, 相比較其他細(xì)胞因子, IL-6 水平和IL-6/IL-10 水平對(duì)診斷新生兒敗血癥具有更高的敏感度和特異度［25］。IL-6/IL-10也可作為新生兒敗血癥有效抗菌治療的標(biāo)志物［25］。因此本研究選擇上述指標(biāo)進(jìn)行分組分析, 結(jié)果顯示孕母GDM 新生兒感染組IL-6/IL-10 明顯高于孕母非GDM新生兒感染組以及非感染對(duì)照組, 提示孕母患GDM 的新生兒存在感染情況時(shí)出現(xiàn)更明顯的促炎介質(zhì)以及抗炎介質(zhì)的失衡。已知這些炎癥因子的產(chǎn)生和釋放以及平衡失調(diào)會(huì)使得一開(kāi)始具有抗感染保護(hù)作用的炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)為損傷自身組織器官的過(guò)度炎癥反應(yīng)［26］, 激活的巨噬細(xì)胞過(guò)度釋放介質(zhì)可能會(huì)刺激多形核白細(xì)胞產(chǎn)生活性氧, 進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷和多器官衰竭, 進(jìn)一步誘導(dǎo)新生兒膿毒癥初期的全身炎癥反應(yīng)［27］, 因此更可能影響孕母患GDM 的新生兒感染的預(yù)后。既往的臨床數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn), 并發(fā)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的新生兒感染病例IL-6/IL-10 比無(wú)并發(fā)癥的病例平均水平高9.5 倍。這一結(jié)果也提示IL-6 水平的異常升高而沒(méi)有IL-10 的調(diào)節(jié)可能是并發(fā)癥的重要指標(biāo)［28］。

本研究支持孕母患GDM 的情況會(huì)造成一系列新生兒免疫系統(tǒng)的損傷, 特別是在新生兒存在感染情況下。既往研究表明, NK 細(xì)胞與淋巴組織和非淋巴組織中的樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DC)之間存在密切的相互作用, 從而進(jìn)一步對(duì)CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞應(yīng)對(duì)感染的反應(yīng)產(chǎn)生顯著影響［29］。同時(shí), 本研究探討了CD3-CD16+CD56+NK細(xì)胞與CD3+、CD4+和CD8+的關(guān)系,結(jié)果為CD3-CD56+CD16+NK 細(xì)胞與CD3+、CD4+以及CD8+T 細(xì)胞呈正相關(guān)(r=0.588、0.580、0.461, P<0.05),也與上述文獻(xiàn)結(jié)果相一致。因此免疫系統(tǒng)的損傷存在“一損俱損”的情況。

綜上所述, GDM 不僅對(duì)孕婦本身有影響, 對(duì)其胎兒的宮內(nèi)環(huán)境以及娩出后新生兒的免疫功能均在明顯的影響, 新生兒的免疫功能受損直接影響新生兒感染性疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后, 因此, 防治GDM 對(duì)于防治新生兒感染也具有重要的意義；同時(shí), 新生兒GBS 感染早期癥狀具有隱匿性, 因此及時(shí)對(duì)高危兒進(jìn)行早期診斷、早期評(píng)估、早期治療對(duì)于臨床工作具有重要的意義。對(duì)于母親患有GDM 的新生兒, 在臨床工作中需注意免疫功能的監(jiān)測(cè), 對(duì)于明顯免疫功能受損的新生兒, 必要時(shí)需進(jìn)行更積極的支持治療以及抗感染治療。