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      益生菌在潰瘍性結(jié)腸炎腸黏膜屏障功能中的作用

      2024-04-29 00:02:17王冰王韶軒
      基層醫(yī)學(xué)論壇 2024年2期
      關(guān)鍵詞:潰瘍性結(jié)腸炎益生菌

      王冰 王韶軒

      【摘要】 腸黏膜屏障功能是機(jī)體屏障系統(tǒng)的重要組成部分,腸黏膜屏障的破壞可導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生發(fā)展,例如潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)。補(bǔ)充益生菌可以改善腸道菌群失衡狀態(tài),促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖、抑制其凋亡,促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)和組裝,促進(jìn)抑菌素、黏蛋白、分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A,sIgA)的產(chǎn)生,對(duì)腸黏膜屏障的成熟和維持至關(guān)重要。然而,目前臨床在治療UC方面,益生菌僅作為輔助用藥。因此,旨在總結(jié)益生菌對(duì)腸黏膜屏障功能的影響,為益生菌應(yīng)用于UC的一線治療提供更多理論依據(jù)。

      【關(guān)鍵詞】 益生菌;潰瘍性結(jié)腸炎;腸黏膜屏障

      文章編號(hào):1672-1721(2024)02-0030-04? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A? ? ?中國(guó)圖書分類號(hào):R574.62

      潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性難治性炎癥性腸疾病,主要累及結(jié)直腸黏膜層和黏膜下層,患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和黏液膿血便。UC的臨床類型以慢性復(fù)發(fā)型最為常見,病情遷延反復(fù),不僅容易增加患者患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn),還容易增加患者的精神負(fù)擔(dān),使患者患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。近些年,隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變,潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率日益增長(zhǎng)。然而,UC病因未明,臨床的一線用藥主要是水楊酸制劑,但其臨床療效欠佳、不良反應(yīng)較多等缺點(diǎn)促使人們?nèi)ふ倚碌臐撛诘囊痪€治療藥物。隨著人們對(duì)益生菌研究的了解和深入,發(fā)現(xiàn)益生菌是一種具有一線用藥潛力的候選藥物。眾所周知,UC患者多有腸黏膜屏障功能障礙,隨著研究人員對(duì)UC的研究,越來越多的證據(jù)表明腸黏膜屏障功能受損是導(dǎo)致UC發(fā)病的關(guān)鍵因素[1]。有研究指出,正常腸道微生物群是腸黏膜屏障完整的關(guān)鍵因素,也是炎癥性腸疾病治療的主要目標(biāo)[2]。UC患者腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,主要表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群豐度減少,而大腸桿菌、腸球菌等有害菌群豐度增加,補(bǔ)充益生菌,如雙歧桿菌、乳酸桿菌等,可以改善腸道菌群失衡的狀態(tài),促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖、維持緊密連接,促進(jìn)黏蛋白和免疫球蛋白的產(chǎn)生,對(duì)腸黏膜屏障的成熟和維持至關(guān)重要。本文將在益生菌改善腸黏膜的機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障中詳細(xì)敘述。

      1 益生菌改善腸黏膜的機(jī)械屏障

      腸黏膜屏障以機(jī)械屏障最為重要,腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells,IEC)及細(xì)胞間的緊密連接(tight junction,TJ)構(gòu)成腸黏膜機(jī)械屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究表明,在炎癥條件下,益生菌可以通過激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinases B,PKB,即AKT)抗凋亡通路和蛋白激酶C依賴通路,促進(jìn)IEC增殖、抑制IEC凋亡,并調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和TJ的變化,有助于腸黏膜機(jī)械屏障功能的恢復(fù)。

      1.1 益生菌促進(jìn)IEC增殖,抑制IEC凋亡

      研究發(fā)現(xiàn),鼠李糖乳桿菌GG能通過激活PI3K/AKT通路、抑制p38/MAPK通路,減少細(xì)胞因子誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞凋亡[3]。AKT通過磷酸化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子,如糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3),磷酸化的GSK-3失活,失活的GSK-3使細(xì)胞內(nèi)的cyclinD1、β-catenin等蛋白的穩(wěn)定性增高,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周期,抑制細(xì)胞凋亡。然而,益生菌是如何激活這些通路的呢?研究發(fā)現(xiàn),這可能與益生菌上調(diào)三葉因子3(trefoil factor family 3,TFF3,即ITF)的表達(dá)有關(guān)[4]。ITF是由腸黏膜杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的一種小的分泌蛋白,在回腸和結(jié)腸中大量表達(dá),能在黏膜損傷后迅速分泌到黏膜表面,并通過促進(jìn)有絲分裂和抗凋亡活性參與黏膜穩(wěn)定和修復(fù),在腸黏膜屏障功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用,是標(biāo)志腸黏膜愈合的生物活性物質(zhì)之一。

      1.2 益生菌促進(jìn)TJ的改善

      益生菌不僅影響腸上皮細(xì)胞的增殖和凋亡,還影響TJ的表達(dá)和組裝。TJ是由克勞丁家族(claudins)、咬合蛋白(occludin)等跨膜蛋白以及帶狀閉合蛋白-1(ZO-1)等胞漿蛋白構(gòu)成的大分子復(fù)合物。腸上皮TJ結(jié)構(gòu)的破壞引起的腸黏膜通透性的增加對(duì)腸道炎癥的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn),TJ結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和破壞可能與某些細(xì)胞因子有關(guān),如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。TNF-α可以使occludin等構(gòu)成TJ的蛋白基因表達(dá)下調(diào)[5]。此外,TNF-α可以通過激活肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK,即MYLK3)基因,使MLCK表達(dá)增加,MLCK通過收縮肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白絲誘導(dǎo)TJ打開,內(nèi)化TJ蛋白。這一機(jī)制下,TJ蛋白的基因表達(dá)可能并不受影響,但I(xiàn)EC胞膜上的TJ蛋白重回細(xì)胞質(zhì),也將導(dǎo)致腸黏膜屏障被破壞[6]。

      UC患者腸道中革蘭陰性致病菌增多,這些病原菌可以通過細(xì)胞外壁的脂多糖激活先天淋巴細(xì)胞上的Toll樣受體(TLR)4,通過胞質(zhì)內(nèi)適配器MyD88的活化激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB),使TNF-α表達(dá)和釋放增加。當(dāng)機(jī)體受到病原菌感染時(shí),機(jī)體的確需要快速激活NF-κB信號(hào)通路,介導(dǎo)正常的免疫應(yīng)答,消滅病原菌。然而,NF-κB信號(hào)通路的過度表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致組織損傷,發(fā)生UC等免疫相關(guān)疾病。

      研究發(fā)現(xiàn),益生菌可以使TNF-α的表達(dá)下調(diào)。益生菌可以通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路抑制TNF-α等促炎因子的釋放[7]。此外,益生菌,尤其是丁酸梭菌,可以通過分解發(fā)酵腸道內(nèi)的膳食纖維產(chǎn)生丁酸等短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)來抑制NF-κB的活化,進(jìn)而減少LPS誘導(dǎo)的TNF-α生成[8]。同時(shí),SCFAs還是結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來源,能為細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和增殖提供所需的能量。

      益生菌除了能通過抑制TNF-α的生成來調(diào)節(jié)TJ的表達(dá)外,還可以通過激活TLR2/MyD88通路來上調(diào)TJ蛋白的表達(dá)。研究表明,乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌可以通過其胞外多糖(EPS)經(jīng)TLR2/MyD88通路,使對(duì)TJ形成和維持至關(guān)重要的claudin-3的表達(dá)維持在正常水平,并指出這可能與蛋白激酶C的活性增加有關(guān)[9]。

      2 益生菌改善腸黏膜的化學(xué)屏障

      結(jié)直腸的化學(xué)屏障主要由共生菌產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)以及杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白2(Mucin2,即MUC2)組成。益生菌可以通過改善腸黏膜化學(xué)屏障來抵御病原菌,改善腸道菌群結(jié)構(gòu),恢復(fù)正常腸道菌群,有助于腸黏膜機(jī)械屏障的改善、通透性的降低,進(jìn)而改善和緩解UC的癥狀。

      2.1 益生菌產(chǎn)生抗菌物質(zhì)

      正常人體腸道內(nèi)存在大量的共生菌,包括革蘭陽性菌和革蘭陰性菌,這些共生菌可以產(chǎn)生抗菌物質(zhì),保護(hù)腸道免受病原菌的侵害。

      革蘭陽性菌產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)稱為細(xì)菌素,它通過識(shí)別敏感細(xì)胞表面特異性受體抵抗非己細(xì)菌,而不傷害自身細(xì)胞,這與細(xì)菌素和免疫蛋白編碼基因通常被共同轉(zhuǎn)錄的屬性有關(guān)[10]。目前已知最重要的細(xì)菌素是乳酸鏈球菌產(chǎn)生的乳酸鏈球菌素(Nisin,亦稱乳鏈菌肽),其抗菌作用是通過N端結(jié)構(gòu)域與肽聚糖的前體脂質(zhì)Ⅱ結(jié)合,抑制細(xì)胞壁合成,并通過C端結(jié)構(gòu)域形成細(xì)胞膜孔隙,改變細(xì)胞膜電導(dǎo)率,使細(xì)胞喪失屏障功能,導(dǎo)致細(xì)胞死亡[11]。

      革蘭陰性菌產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)稱為微菌素(microcins,Mcc)。大腸桿菌菌株Nissle 1917(EcN)是一種革蘭陰性益生菌,通過產(chǎn)生2種鐵載體微菌素MccM和MccH47抑制其他腸桿菌科的活性[12]。MccM和MccH47屬于Ⅱ型b類小菌素,能被靶細(xì)菌外膜FepA、Cir、Fiu等鄰苯二酚鐵載體受體識(shí)別,在內(nèi)膜TonB/ExbB/ExbD復(fù)合物的幫助下進(jìn)入胞質(zhì)。它們通過“特洛伊木馬”的方式進(jìn)入細(xì)胞,靶向ATP合成酶F0質(zhì)子通道的AtpB等蛋白,抑制ATP的合成,抵抗病原菌[13]。

      然而,非益生菌大腸桿菌也能產(chǎn)生Mcc,其中,MccJ25是目前研究最多的一種。MccJ25是由普通大腸桿菌針對(duì)致病性大腸桿菌、沙門氏菌和志賀氏菌等病原菌產(chǎn)生的包含21個(gè)氨基酸的具有抗生素作用的多肽。MccJ25可通過第9位的酪氨酸殘基靶向破壞細(xì)胞質(zhì)膜呼吸鏈,也可通過尾部的β-發(fā)卡環(huán)劫持目標(biāo)細(xì)菌鐵載體受體外膜蛋白FhuA,再通過內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SbmA進(jìn)入細(xì)胞,進(jìn)入細(xì)胞后的MccJ25通過“特洛伊木馬”機(jī)制抑制RNA聚合酶,抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)錄而殺死細(xì)菌[14]。此外,還有些Mcc可以通過抑制細(xì)胞的翻譯抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。Mcc是由多種細(xì)菌產(chǎn)生的天然的特洛伊木馬肽-核苷酸類抗生素,一磷酸腺苷通過N-?;柞0锋I共價(jià)連接到其C末端,進(jìn)入細(xì)胞后,被相關(guān)的酶分解成不可水解的異天冬氨酰腺苷酸,該物質(zhì)可以抑制天冬氨酰-tRNA合成酶合成氨酰化t-RNAAsp,強(qiáng)烈抑制翻譯和細(xì)胞生長(zhǎng)[15]。鑒于此,提示可以通過基因工程的方式將這些Mcc基因整合到傳統(tǒng)的益生菌中,從而更好地發(fā)揮作用。

      2.2 益生菌促進(jìn)黏蛋白的產(chǎn)生

      MUC2不僅可以通過其特征性的分子結(jié)構(gòu)捕獲、包裹病原菌,還可以通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制的作用抑制病原菌定植。此外,腸黏膜MUC2的表達(dá)增多會(huì)使得腸黏膜黏液層增厚,通過增強(qiáng)腸黏膜物理屏障的方式抵御病原菌。機(jī)體缺乏MUC2可導(dǎo)致自發(fā)性結(jié)腸炎的發(fā)生,因此,腸黏膜表面MUC2的缺失對(duì)UC的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

      益生菌除能產(chǎn)生抗菌素外,還能促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌MUC2,使腸黏膜的MUC2增加。研究表明,乳酸菌等益生菌能通過激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信號(hào)通路上調(diào)MUC2的基因表達(dá)[16]。此外,丁酸梭菌等益生菌的代謝產(chǎn)物丁酸鹽也可以促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌MUC2。研究發(fā)現(xiàn),丁酸鹽是組蛋白去乙?;缸钣行У囊种苿梢酝ㄟ^抑制HDAC促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-22,進(jìn)而使MUC2表達(dá)增加[17]。益生菌還可以促進(jìn)杯狀細(xì)胞的分化。腸上皮細(xì)胞是否能分化為杯狀細(xì)胞由Wnt通路決定,當(dāng)該通路被激活時(shí),腸上皮細(xì)胞分化為杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞等分泌細(xì)胞;當(dāng)Notch途徑被激活時(shí),Wnt途徑被抑制,腸上皮細(xì)胞則分化為吸收細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn),乳酸菌等益生菌能通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路上調(diào)增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá),促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的增殖,并通過抑制Notch信號(hào)通路誘導(dǎo)腸干細(xì)胞向杯狀細(xì)胞分化,使MUC2表達(dá)增加[18]。

      3 益生菌改善腸黏膜的免疫屏障

      腸黏膜的免疫屏障主要是由腸道相關(guān)淋巴組織及其分泌的免疫物質(zhì)構(gòu)成,這些免疫物質(zhì)主要是指sIgA。sIgA可以通過識(shí)別捕獲病原菌、刺激腸黏膜分泌黏液等方式抑制病原菌的定植。此外,sIgA還可以通過免疫隔離等機(jī)制介導(dǎo)共生菌的免疫耐受,進(jìn)而保護(hù)機(jī)體不受共生菌的侵害。眾所周知,正常人體腸道內(nèi)存在大量的共生菌,sIgA在不犧牲固有免疫系統(tǒng)維持腸黏膜屏障功能的前提下,支持腸道菌群的多樣性,有助于恢復(fù)腸道的菌群平衡。因此,腸黏膜表面的sIgA含量對(duì)于緩解UC的癥狀至關(guān)重要。

      研究表明,sIgA的產(chǎn)生和分泌受細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。Th2型細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等)能促進(jìn)漿細(xì)胞成熟并產(chǎn)生IgA,而Th1型細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-2等)則抑制IgA的產(chǎn)生。漿細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的IgA通過J鏈連接形成二聚體IgA(dIgA),釋放出細(xì)胞的dIgA與IEC基底側(cè)的多聚免疫球蛋白受體(pIgR)結(jié)合,形成dIgA-pIgR復(fù)合物,通過胞吞作用攝入IEC,在IEC近頂端膜處被蛋白酶水解成sIgA并分泌至腸腔內(nèi)發(fā)揮作用。幼稚T細(xì)胞向Th2型細(xì)胞分化以及pIgR的表達(dá)均需要JAK1和STAT6的活化,而JAK1和STAT6的活化需要IL-4、IL-13的參與。因此,細(xì)胞因子的變化對(duì)于腸道sIgA的分泌至關(guān)重要。

      動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示,UC小鼠模型中血清IgA和結(jié)腸灌洗液sIgA水平顯著下降,應(yīng)用益生菌治療后,UC小鼠腸道內(nèi)sIgA的水平可恢復(fù)正常[19]。也有研究人員指出,乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌可以通過上調(diào)IL-4等細(xì)胞因子的水平,改善腸黏膜sIgA的表達(dá)[20]。此外,益生菌及其代謝產(chǎn)物(如丁酸鹽)可以通過多種方式下調(diào)TNF-α的表達(dá),也能為腸黏膜sIgA的表達(dá)貢獻(xiàn)力量。

      4 總結(jié)與展望

      綜上所述,益生菌可以通過促進(jìn)IEC增殖、抑制IEC凋亡、改善TJ蛋白表達(dá)和組裝的方式改善腸黏膜的機(jī)械屏障,通過增加腸道內(nèi)抗菌物質(zhì)、黏蛋白表達(dá)的方式改善腸黏膜的化學(xué)屏障,通過上調(diào)腸道中sIgA含量的方式改善腸黏膜的免疫屏障。腸黏膜屏障以機(jī)械屏障最重要,其他的屏障也可以通過抵御病原菌等方式減輕腸黏膜機(jī)械屏障的破壞,腸黏膜屏障也以此為橋梁聯(lián)系起來。腸黏膜屏障的改善能進(jìn)一步抵御病原菌,減少抗原物質(zhì)與腸黏膜免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步接觸,減少異常免疫反應(yīng),改善炎癥癥狀。因此,有理由相信益生菌有作為UC一線用藥的潛能,至少在腸黏膜屏障方面表現(xiàn)優(yōu)異。然而,益生菌對(duì)腸黏膜屏障的影響機(jī)制尚存在某些不完善的地方,值得進(jìn)一步研究。

      參考文獻(xiàn)

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      (編輯:徐亞麗)

      作者簡(jiǎn)介:王 冰,女,在讀碩士,住院醫(yī)師。

      通信作者:王韶軒

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