王婉瑩,陸小凡,徐 沖,張 瑛,鄒會玲,孫 宇

(1.徐州醫(yī)科大學(xué) 研究生院,江蘇 徐州,221004;2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院 內(nèi)分泌科,江蘇 宿遷,223800)

妊娠期糖尿病(GDM)指在妊娠期間發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常,是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一[1]。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)2021年發(fā)布的第10版全球糖尿病地圖[2]顯示,16.7%的妊娠期婦女會出現(xiàn)不同程度血糖升高,其中80.3%是由GDM導(dǎo)致的。GDM對產(chǎn)婦及其子代均會造成多種不良結(jié)局,與巨大兒、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、子癇前期等不良妊娠結(jié)局相關(guān),且產(chǎn)婦遠(yuǎn)期發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險顯著增高; 孕婦的高血糖狀態(tài)可引起宮內(nèi)營養(yǎng)環(huán)境不良,使其子代遠(yuǎn)期發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險增高,而這也是中國成年期代謝性疾病發(fā)病率逐年升高的重要原因之一[3-4]。因此,精準(zhǔn)診斷GDM并將妊娠期婦女血糖水平控制在理想范圍內(nèi),不僅可明顯降低母嬰不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險,還可為改善子代健康狀況提供重要的防治窗口期,對降低中國成年期代謝性疾病的發(fā)生率具有深遠(yuǎn)意義[5]。妊娠24～28周口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)是目前通用的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn),但不同指南推薦的具體操作步驟有所不同,分為一步法與兩步法,診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一導(dǎo)致GDM患病率存在差異[6-8]。此外,由于OGTT存在耗時長、需禁食以及部分孕婦不耐受等不足,部分GDM患者可能無法得到及時準(zhǔn)確的診斷,臨床人員亟需一種簡便可靠的方法對GDM進(jìn)行精準(zhǔn)診斷[9]。近年來,基于不同分子類型的多種新型生物學(xué)標(biāo)志物被用于GDM精準(zhǔn)診斷,其中糖基化CD59(gCD59)在GDM的診斷、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸評估等方面均顯示出優(yōu)異的潛力。本研究對gCD59在GDM早期診斷、標(biāo)準(zhǔn)診斷和妊娠結(jié)局預(yù)測方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為GDM的精準(zhǔn)化診療提供科學(xué)的參考依據(jù)。

1 CD59的病理生理機(jī)制

CD59是一種分子量為18～20 kDa的聚糖磷脂酰肌醇(GPI)錨定的糖蛋白,在哺乳細(xì)胞中普遍表達(dá),是唯一作用于補(bǔ)體系統(tǒng)激活終末階段的調(diào)節(jié)蛋白[10]。作為膜攻擊復(fù)合物(MAC)的抑制劑,CD59能夠通過與MAC裝配過程中的C8或C9結(jié)合,干擾C9插入細(xì)胞膜內(nèi),保護(hù)自身細(xì)胞免受補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷[11-15]。賴氨酸-41(K41)是CD59活性位點(diǎn)中的一個殘基,CD59可被K41非酶糖基化抑制,形成血漿糖基化CD59(pgCD59),其功能失活導(dǎo)致MAC介導(dǎo)的細(xì)胞損傷和補(bǔ)體激活時的裂解增加,且CD59的糖基化已被證實在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[15]。

gCD59通過磷脂酶從細(xì)胞膜上脫落,可在血液和尿液中穩(wěn)定存在,且其表達(dá)水平與血糖水平顯著相關(guān)[13]。已有研究[16]顯示,gCD59作為糖尿病的一種新型生物學(xué)標(biāo)志物,可精準(zhǔn)診斷2型糖尿病,其敏感性為93%,特異性為100%,曲線下面積(AUC)為0.98,并顯示出對糖尿病治療2周的快速反應(yīng),這種對治療的快速反應(yīng)尤為重要。另有研究[17]表明,gCD59可與膜結(jié)合蛋白(MCP)、衰變加速因子(DAF)共同在妊娠早期和中期提供補(bǔ)體調(diào)節(jié)活性,且妊娠前3個月的胚胎外組織中可檢測到gCD59的作用。

2 gCD59與標(biāo)準(zhǔn)GDM診斷

妊娠期高血糖(HIP)分為GDM、妊娠期顯性糖尿病(OGDM)和糖尿病合并妊娠(PGDM)[18]。國際糖尿病與妊娠關(guān)系研究學(xué)會(IADPSG)與世界衛(wèi)生組織(WHO)建議,在此分類基礎(chǔ)上將GDM根據(jù)孕周不同進(jìn)一步分為孕早期GDM和標(biāo)準(zhǔn)GDM。標(biāo)準(zhǔn)GDM是指妊娠24～28周OGTT結(jié)果顯示,空腹血糖5.1～6.9 mmol/L,負(fù)荷后1 h血糖≥10.0 mmol/L,負(fù)荷后2 h血糖8.5～11.0 mmol/L,任何1項血糖指標(biāo)值達(dá)到或超過上述界值則診斷為GDM[19-21]。對于GDM的早期診斷,目前國內(nèi)外指南尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。中國2017年糖尿病防治指南提出,孕期任何時間行OGTT符合GDM標(biāo)準(zhǔn)即可診斷孕早期GDM[22]。IADPSG[23]于2010年指出妊娠24周前空腹血糖5.1～6.9 mmol/L即可診斷早期GDM,該法操作簡便,且國內(nèi)外多數(shù)指南均未推薦在孕早期對非高危孕婦進(jìn)行OGTT篩查,因此該標(biāo)準(zhǔn)在臨床上應(yīng)用更為廣泛。

一項病例對照研究[24]探討了gCD59對GDM的診斷價值,該研究共納入1 000名使用兩步法診斷GDM的孕婦,500名口服葡萄糖負(fù)荷試驗(GCT)陰性孕婦為對照組,另500名GCT陽性孕婦接受3 h OGTT,其中127名孕婦被診斷為GDM,結(jié)果顯示GCT陽性孕婦gCD59水平比GCT陰性孕婦高8.5倍,而GDM孕婦gCD59水平比對照組高10倍,gCD59診斷GDM的校正后AUC為0.92(95%CI:0.77～0.91),提示gCD59可作為診斷GDM的有效生物學(xué)標(biāo)志物。

為了分析gCD59在一步法GDM篩查中的應(yīng)用價值,BOGDANET D等[25]開展了一項前瞻性隊列研究,該研究納入2 037名受試者,采用IADPSG推薦的一步篩查法,結(jié)果顯示GDM女性的gCD59水平為2.6 標(biāo)準(zhǔn)肽單位(SPU),顯著高于非GDM女性的2.39 SPU,AUC為0.65(95%CI:0.58～0.71),進(jìn)一步探討OGTT總體結(jié)果和單個值結(jié)果預(yù)測GDM的能力發(fā)現(xiàn),其與單個OGTT值的預(yù)測值相似,這使得gCD59未來的臨床應(yīng)用變得更加簡便。該研究與GHOSH P等[24]的研究相比,采樣時間(24～28周)相同,但診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。GHOSH P等[24]使用兩步法意味著納入更多高危GDM孕婦,且納入了一部分會增加GDM風(fēng)險的多胎妊娠孕婦,而隊列研究[25]納入的為非糖尿病普通人群,且排除了多胎妊娠者,這也是一步法的AUC(0.65)相比兩步法(0.92)較小的原因。該研究對不同體質(zhì)量指數(shù)(BMI)孕婦進(jìn)一步行亞組分析發(fā)現(xiàn),gCD59對高BMI孕婦具有更高的預(yù)測價值,不同BMI分層中,BMI越高,AUC越大,其中BMI 35～<40 kg/m2(AUC為0.84,95%CI:0.69～0.98)和BMI≥40 kg/m2(AUC為0.96,95%CI:0.86～0.99)的AUC較大,提示gCD59在肥胖人群中可能具有更高的預(yù)測價值。

3 gCD59與早期GDM診斷

目前,大多數(shù)國際指南建議對高危妊娠婦女進(jìn)行產(chǎn)前檢查,孕早期篩查可使27%～66%的孕早期糖尿病被發(fā)現(xiàn),且越來越多的證據(jù)[26-28]表明此類孕婦屬于高危妊娠人群,會增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。研究[29-31]表明,孕24周后確診GDM的孕婦接受控制血糖、體質(zhì)量干預(yù)在控制胎兒出生體質(zhì)量方面的效果可能并不明顯,尤其是BMI較高的孕婦。值得注意的是,孕期正?；蚶硐肫咸烟撬降亩x以及由此推斷的孕早期(妊娠24周前)糖尿病血糖閾值目前尚不確定,且仍無足夠證據(jù)表明當(dāng)前常用的篩查測試可在妊娠24周前準(zhǔn)確檢測GDM,但早期篩查和預(yù)防措施可能會為母嬰提供更多的干預(yù)機(jī)會,從而盡可能地避免不良結(jié)局的發(fā)生[32-34]。

一項回顧性研究[35]共納入770名受試者(包括486名糖耐量正常的女性、207名于妊娠20周診斷GDM的患者和77名于妊娠24～28周診斷GDM的患者),探究gCD59診斷早期GDM的準(zhǔn)確性以及gCD59與大于胎齡兒(LGA)及其他不良妊娠結(jié)局的關(guān)系,結(jié)果表明,妊娠20周診斷GDM的患者gCD59水平為(3.9±1.1)SPU顯著高于非GDM女性的(2.7±0.7)SPU,校正后AUC為0.86(95%CI:0.83～0.90),提示gCD59在妊娠早期與血糖水平相關(guān),并且是預(yù)測GDM的良好生物學(xué)標(biāo)志物。

一項前瞻性隊列研究[36]探討了妊娠早期(妊娠20周前)gCD59水平預(yù)測GDM的價值,結(jié)果顯示2組gCD59水平無顯著差異(3.6 SPU 與3.7 SPU),總體AUC為0.63,而gCD59通過單純空腹血糖診斷GDM的AUC為0.71,提示gCD59是基于空腹血糖升高預(yù)測GDM的良好生物學(xué)標(biāo)志物。目前,針對早期GDM的研究存在納入人群標(biāo)準(zhǔn)不一以及早期GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等局限性,因此,gCD59能否作為妊娠早期的生物學(xué)標(biāo)志物仍需要進(jìn)一步探究。

4 gCD59與不良妊娠結(jié)局

GDM與多種不良妊娠結(jié)局相關(guān),其中新生兒低血糖和LGA是最常見的不良結(jié)局。一項關(guān)于早期妊娠糖尿病與新生兒低血糖的多中心隨機(jī)對照研究[37]納入399名BMI>29 kg/m2的孕婦,通過方差分析方法證實了gCD59水平與新生兒低血糖患病率呈正相關(guān)。高血糖狀態(tài)下,母體的葡萄糖能通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒,進(jìn)而引起胎兒高胰島素血癥,分娩后,由于母體-胎兒葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)停止,高胰島素水平會引起新生兒低血糖[38]。也有研究[39]認(rèn)為,對于GDM患者而言,gCD59功能下調(diào)增加了補(bǔ)體激活和補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷,導(dǎo)致胎盤功能障礙,胎兒生長受限,兒茶酚胺反應(yīng)性增加,孕婦產(chǎn)前胰島素分泌減少,產(chǎn)后胰島素代償性增加,從而導(dǎo)致新生兒低血糖。

一項關(guān)于gCD59與LGA的研究[35]結(jié)果顯示,孕婦gCD59水平每增加1個單位,分娩LGA的概率增加36%(RR=1.4,95%CI:1.1～1.8,P=0.016)。GHOSHP等[24]研究發(fā)現(xiàn),僅22%的LGA是被診斷為GDM的受試者所生,大部分LGA則是由糖耐量介于 “正?！迸c“異常”之間的孕婦所生,其gCD59中位數(shù)水平比葡萄糖耐量正常組高7倍,這可能意味著GDM治療可改善妊娠結(jié)局。總之,gCD59在預(yù)測GDM主要不良妊娠結(jié)局方面顯示出良好的潛力,但未來還需進(jìn)一步研究其在預(yù)測其他不良妊娠結(jié)局中的價值。

5 小結(jié)與展望

隨著肥胖率的升高、平均生育年齡的增大以及生育政策的調(diào)整,近年來GDM患病率呈顯著升高趨勢,可引發(fā)產(chǎn)婦及其子代多種不良結(jié)局,其中子代遠(yuǎn)期代謝性疾病發(fā)生風(fēng)險增高也是中國成年期代謝性疾病發(fā)病率逐年增高的可能原因之一。早期診斷和良好的血糖控制可顯著改善GDM患者的妊娠結(jié)局,精準(zhǔn)診斷GDM對降低中國成年期代謝性疾病的發(fā)生率具有深遠(yuǎn)意義。gCD59作為一種可在血液中穩(wěn)定存在的糖基化蛋白,具有測試簡便、可重復(fù)性佳等優(yōu)點(diǎn),且已開發(fā)出可穩(wěn)定使用的試劑盒,在GDM的早期診斷、標(biāo)準(zhǔn)診斷及不良妊娠結(jié)局預(yù)測等方面均顯示出良好的應(yīng)用價值,為GDM的精準(zhǔn)診斷提供了一種極具潛力的方法。未來,研究人員仍需探尋更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)進(jìn)一步明確gCD59的診斷價值,從而指導(dǎo)GDM的規(guī)范化診療。