(臨沂市婦幼保健院,山東 臨沂 276000)

乳腺癌(Breast cancer,BC)是威脅女性健康的惡性腫瘤之一,臨床通常根據(jù)免疫組化結(jié)果進(jìn)行分子分型,根據(jù)標(biāo)記物雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)和Ki-67的表達(dá)不同分為L(zhǎng)uminalA、LuminalB、HER2過(guò)表達(dá)及三陰型(TNBC)等四種表型[1]。傳統(tǒng)抗乳腺癌的藥物治療效果不佳。近些年,金納米粒子(AuNPs)作為貴金屬的納米材料之一,因其具有獨(dú)特的局域表面等離子共振(LSPR)的光學(xué)特性,穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)和易于修飾的生物特性,逐漸成為BC治療的研究熱點(diǎn)[2],顯示出了巨大的潛能。

1 乳腺癌治療方法及其局限性

目前,BC的常規(guī)治療方式主要包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療。手術(shù)和放射治療主要作用于原發(fā)性的乳腺組織和局部癌組織[3]?；煴徽J(rèn)為是大多數(shù)轉(zhuǎn)移性和晚期癌癥患者最有價(jià)值的治療方法。BC因表達(dá)ER/PR的病例占大多數(shù),常用的化療方法為激素療法,其作用是阻斷雌激素的功能或降低雌激素的表達(dá)水平。常用抗雌激素類藥物有雌激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和芳香化酶抑制劑三大類。但藥物對(duì)正常細(xì)胞的副作用、患者的耐藥性以及藥物水溶性差等因素都影響化療藥物的應(yīng)用。

2 AuNPs分類及靶向治療機(jī)制

AuNPs具有出色的光學(xué)和生物學(xué)特性,這些特性包括高表面積體積比、表面等離子體共振、易于合成及修飾,毒性小、穩(wěn)定性高等。這些特性克服了BC常規(guī)治療方法的不足,在靶向治療癌癥領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

2.1AuNPs分類 AuNPs可以從金鹽的還原中生成不同的形狀和尺寸,主要包括金納米棒、金納米球、金納米星、金納米殼、金納米籠等。其中金納米棒是一種棒狀顆粒,尺寸范圍為10～100 nm,主要是通過(guò)強(qiáng)還原劑(NABH4)還原金鹽來(lái)生產(chǎn)金納米棒,廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)、生物傳感、光信息儲(chǔ)存等領(lǐng)域。

2.2靶向治療機(jī)制 AuNPs靶向治療腫瘤機(jī)制主要分為三種主要類型,包括被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向。

2.2.1被動(dòng)靶向 滲漏的脈管系統(tǒng)和腫瘤部位淋巴引流不良使得一些特定大小的物質(zhì)(如納米顆粒、脂質(zhì)體及大分子藥物)更容易滲透進(jìn)入腫瘤組織并長(zhǎng)期滯留,這種增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)為EPR。EPR介導(dǎo)的藥物傳遞,特別是納米藥物載體,目前被認(rèn)為是被動(dòng)靶向腫瘤最有效途徑之一。被動(dòng)靶向設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單,易于臨床轉(zhuǎn)化,目前仍是AuNPs靶向藥物研究的熱點(diǎn)。

2.2.2主動(dòng)靶向 主動(dòng)靶向?qū)⒖贵w或配體修飾在AuNPs表面,同時(shí)裝載治療藥物對(duì)腫瘤進(jìn)行特異性的識(shí)別和富集,發(fā)揮藥效達(dá)到治療目的。常見(jiàn)的BC配體包括雌激素受體、孕激素受體、表皮生長(zhǎng)銀子受體(EGFR)、葉酸受體等。

2.2.3物理化學(xué)靶向 物理化學(xué)靶向是指通過(guò)物理化學(xué)方法使納米載體在特定的腫瘤部位釋放治療藥物并發(fā)揮療效。這種選擇性的靶向可以發(fā)揮藥物的最大效力,減少全身的毒性[4]。內(nèi)部刺激包括酶、pH值的變化。而外部刺激包括溫度、磁場(chǎng)、超聲波等。

3 AuNPs在BC診斷及治療中的應(yīng)用

3.1成像和診斷

3.1.1醫(yī)學(xué)成像 由于AuNPs能夠吸收和散射與其共振波長(zhǎng)相匹配的光,其發(fā)光效果比傳統(tǒng)熒光材料更加顯著。Troyer研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)紅細(xì)胞作為載體運(yùn)載AuNPs,作為一種有效的CT造影劑,極大提高了腫瘤組織的顯影效果[5]。

3.1.2檢測(cè)診斷 AuNPs獨(dú)特的LSRP特性和較大的比表面積使其更加簡(jiǎn)便高效地實(shí)現(xiàn)腫瘤的體外檢測(cè)。AuNPs的顏色隨著其尺寸的增加而變化?？梢岳肁uNPs因局部聚集而產(chǎn)生顏色變化的特點(diǎn),實(shí)現(xiàn)檢測(cè)細(xì)胞和組織切片中的生物分子的比色檢測(cè)。AuNPs還可以作為生物傳感器檢測(cè)腫瘤中的基因突變,直接識(shí)別生物分子結(jié)合和遺傳突變中基因的變化,實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的快速診斷[6]。

3.2腫瘤治療

3.2.1光熱治療 光熱治療(PTT)可以通過(guò)AuNPs激活細(xì)胞凋亡程序,誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡,有效抑制BC的生長(zhǎng)。光熱治療還可以抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)因子,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、金屬蛋白酶,并阻礙癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究表明,AuNPs通過(guò)NIR照射抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路和上調(diào)DNA雙鏈斷裂修復(fù)蛋白來(lái)誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞凋亡[7]。

3.2.2光動(dòng)力療法 光化學(xué)療法(PDT)是一種非常規(guī)的BC治療方法,其作用機(jī)理是光敏劑被腫瘤細(xì)胞被動(dòng)吸收后,在特定波長(zhǎng)的光照下激活,產(chǎn)生活性氧從而破壞癌細(xì)胞。近些年,納米藥物載體已成為克服BC細(xì)胞多藥耐藥性的一個(gè)重要且有潛力的研究領(lǐng)域。Burda等在小鼠模型中使用聚乙二醇納米顆粒載體(5 nm)遞送用于PDT的疏水性藥物[8],這種遞送方式大大減少了藥物遞送時(shí)間,并改善了藥物向腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)。

3.2.3基因和免疫治療 AuNPs由于較大的比表面積、良好的生物相容性、易于修飾等特點(diǎn),已成為一種高效的基因治療和免疫治療工具。治療劑修飾的納米材料能夠特異性地積聚在腫瘤部位和免疫器官中,增強(qiáng)藥物或生物分子的遞送能力和穩(wěn)定性。用于基因和化療藥物共遞送的納米載體是癌癥治療的熱點(diǎn)領(lǐng)域。Yin等構(gòu)建了基于AuNPs的聚電解質(zhì)納米復(fù)合載體,能夠?qū)iRNA和阿霉素(DOX)共遞送至Panc-1腫瘤細(xì)胞,用于聯(lián)合化療和siRNA介導(dǎo)的K-Ras基因沉默治療[9]。

3.2.4放射治療 放療主要是利用放射線照射腫瘤,造成癌細(xì)胞DNA損傷,進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。由于金(Au)具有較大的原子序數(shù)和較強(qiáng)的光子吸收能力,AuNPs常被作為放射增敏劑應(yīng)用于腫瘤組織中,實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的輻射反應(yīng)。Cho等在一項(xiàng)放射性測(cè)量評(píng)估中發(fā)現(xiàn),AuNPs加上Ir-192近距離放射治療可以提高40%的治療劑量[10]。

4 討論與展望

AuNPs通過(guò)被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向等治療機(jī)制,可以降低常規(guī)治療的毒性和不良反應(yīng),克服治療藥物的耐藥性,提高藥物遞送的穩(wěn)定性,在腫瘤的診斷、光熱療法、光動(dòng)力療法、基因治療、免疫治療、化療等領(lǐng)域顯現(xiàn)了良好的效果。但也存在一些不足:(1)TNBC具有高侵染性、低存活率的特點(diǎn),目前針對(duì)TNBC的診斷和治療方法都比較有限,還需要研究人員構(gòu)建出更多更好的納米治療平臺(tái)。(2)腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中起到了很關(guān)鍵的作用,是BC治療潛在有重要價(jià)值的研究方向。目前BC的納米治療方案主要集中于原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療,針對(duì)微環(huán)境對(duì)腫瘤影響的機(jī)理研究和應(yīng)用還不夠深入。(3)目前納米載體治療腫瘤的研究比較廣泛,但納米載體平臺(tái)的建立還需要優(yōu)化步驟、降低成本、提高穩(wěn)定性,進(jìn)一步提高診療結(jié)果的靈敏性和準(zhǔn)確性。納米技術(shù)結(jié)合多學(xué)科(如毒理學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué))的聯(lián)合治療將是未來(lái)治療癌癥的方向,這仍需要不斷開(kāi)發(fā)和創(chuàng)新更安全、更高效的BC診療技術(shù)。