趙孟杰 邢恩濤 董源 金鵬飛 孫景武

［收稿日期］2023-06-05;? ［修訂日期］2023-12-20

［基金項(xiàng)目］河北省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃自籌項(xiàng)目（172777148）

［第一作者］趙孟杰（1982-），男，主治醫(yī)師。

［通信作者］孫景武（1980-），男，碩士，主任醫(yī)師。E-mail：119-5272448@qq.com。

［摘要］? 目的

評價(jià)不可逆電穿孔技術(shù)治療原發(fā)性肝癌的初步效果。

方法? 2019年1月—2021年10月，采用前瞻性研究方法選擇在河北中石油中心醫(yī)院診治的原發(fā)性肝癌病人102例為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組51例。觀察組采用不可逆電穿孔技術(shù)治療，對照組采用射頻消融技術(shù)治療。評估兩組臨床效果、術(shù)后并發(fā)癥、6和12個(gè)月的生存率和復(fù)發(fā)率，以及甲胎蛋白（AFP）的轉(zhuǎn)陰率。比較兩組總膽紅素（TBiL）、清蛋白（Alb）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）和AFP等生化指標(biāo)。

結(jié)果? 觀察組總體臨床效果、6和12個(gè)月生存率、AFP轉(zhuǎn)陰率均高于對照組（χ2=7.933、8.254，Log-rank χ2=8.254、8.541，P<0.05），術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、6和12個(gè)月復(fù)發(fā)率低于對照組（χ2=4.317，Log-rank χ2=6.331、7.256，P<0.05）。治療后，觀察組ALT、Alb、TBil、AFP、CEA和CA125等指標(biāo)均低于對照組（t=8.660～40.741，P<0.05）。

結(jié)論? 不可逆電穿孔技術(shù)治療原發(fā)性肝癌的效果顯著，對病人肝功能影響較小，能夠有效降低病人血清ALT、Alb和TBil等指標(biāo)的水平。

［關(guān)鍵詞］? 肝腫瘤；電穿孔；射頻消融術(shù)；肝功能試驗(yàn)；生物標(biāo)記，腫瘤；治療結(jié)果

［中圖分類號］? R735.7;R446.113

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］? A

［文章編號］? 2096-5532（2024）01-0110-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.006

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］? https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240304.1750.001;2024-03-07? 20：41：07

Efficacy of irreversible electroporation versus radiofrequency ablation for primary liver cancer

＼ ZHAO Mengjie， XING Entao， DONG Yuan， JIN Pengfei， SUN Jingwu

＼ （Department of Hepatobiliary Surgery， Hebei PetroChina Central Hospital， Langfang 065000， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To preliminarily evaluatethe therapeutic effects of irreversible electroporation for primary liver cancer.

＼ Methods＼ From January 2019 to October 2021， we prospectivelyenrolled 102 patients with primary liver cancer who were treated at Hebei PetroChina Central Hospital， and assigned them using a random number tableto receive either irreversible electroporation （observation group） or radiofrequency ablation （control group）， with 51 patients in each group. The two groups were compared in terms of clinical response， postoperative complications， survival and recurrence rates at 6 and 12 months， and the clea-

rancerate of alpha fetoprotein （AFP）， as well as biochemical indicators including total bilirubin （TBil）， albumin （Alb）， alanine ami-

notransferase （ALT）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， and AFP levels.

＼ Results＼ Compared with the control group， the observation group showed significantly higher overall clinical response rate， 6- and 12-month survival rates， and AFP clearance rate （χ2=7.933，8.254;Log-rank χ2=8.254，8.541;all P<0.05） and significantly lower incidence rate of postoperative complications and recurrence rates at 6 and 12 months （χ2=4.317;Log-rank χ2=6.331，7.256;all P<0.05）. ALT， Alb， TBil， AFP， CEA， and CA125 levels in the observation group were significantly lower than those in the control group（t=8.660-40.741，all P<0.05）.

＼ Conclusion＼ Irreversible electroporation has significant therapeutic effectsforpatients with primary liver cancer， and can effectively reduce serum ALT， Alb， and TBil levels， with less detrimental impact on liver function.

［Key words］＼ liver neoplasms; electroporation; radiofrequency ablation; liver function tests; biomarkers， tumor; treatment outcome

原發(fā)性肝癌病人早期無癥狀，病人確診時(shí)往往已達(dá)到中晚期，而且腫瘤細(xì)胞會對門靜脈產(chǎn)生侵犯，進(jìn)而造成門靜脈癌栓，對病人生命安全造成較大的影響［1-3］。

我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率和罹患病人總量位居世界前列，主要與乙型肝炎患病率高和人口基數(shù)大有關(guān)［4-6］。目前原發(fā)性肝癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與致癌因子、肝炎病毒感染及遺傳等因素有一定的關(guān)聯(lián)［7-8］。

傳統(tǒng)治療方法主要為手術(shù)摘除，雖然能夠取得一定療效，但是對病人創(chuàng)傷性較大［9-10］。近年來伴隨醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，射頻消融技術(shù)得到了較廣泛應(yīng)用，其主要機(jī)制是通過熱消融殺傷腫瘤細(xì)胞［11-12］。不可逆電穿孔療法也是新興的一種技術(shù)，通過穿透組織的細(xì)胞膜在其表面產(chǎn)生不可逆的納米級微穿孔，進(jìn)而造成腫瘤細(xì)胞凋亡，是原發(fā)性肝癌的主要治療方法［13-14］。目前，這兩種治療方法的療效對比研究尚未有明確結(jié)論［15-17］。因此，本研究對不可逆電穿孔和射頻消融治療原發(fā)性肝癌的效果進(jìn)行評價(jià)。

1? 資料與方法

1.1? 研究對象

1.1.1? 樣本量確定? 2019年1月—2021年10月，選擇河北中石油中心醫(yī)院診治的原發(fā)性肝癌病人為研究對象。樣本量估計(jì)采用實(shí)驗(yàn)性兩樣本對比研究的公式n=2［（tα/2+tβ）s/δ］2進(jìn)行估算。公式中n為樣本量，t為統(tǒng)計(jì)量，s為總體標(biāo)準(zhǔn)差的估計(jì)值，δ為兩均數(shù)差值；雙側(cè)α=0.05，β=0.1，查表tα/2=1.960，tβ=1.282；對病人臨床指標(biāo)預(yù)調(diào)查的最大估計(jì)值s/δ為1.479，最終得出每組最低樣本量為46例，按此擴(kuò)大10%樣本量最終納入102例病人。

1.1.2? 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①無溝通障礙；②均經(jīng)《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》和影像學(xué)檢查確診，均符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)［18］，或經(jīng)穿刺活組織病理檢查診斷為原發(fā)性肝癌，且符合BCLC分期；③均自愿參與研究；④無門靜脈侵犯和肝外轉(zhuǎn)移；⑤糖類抗原125（CA125）＞35 U/L，癌胚抗原（CEA）＞10 μg/L，甲胎蛋白（AFP）＞200 μg/L；⑥既往未接受手術(shù)、靶向治療等抗腫瘤治療，治療依從性和隨訪依從性較高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在慢性或急性感染；②哺乳期或妊娠期婦女；③合并其他基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿〉龋?、認(rèn)知功能障礙、心臟傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心律失常、其他部位惡性腫瘤；④病人中途退出本研究。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.1.3? 對象分組? 將病人按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組51例，分別采用射頻消融療法（對照組）和不可逆電穿孔技術(shù)（觀察組）治療，兩組病人由同一位醫(yī)師完成手術(shù)。兩組病人性別、年齡、腫瘤長徑、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清清蛋白（Alb）、總膽紅素（TBil）、間接膽紅素（IBil）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG） 活動狀態(tài)（PS）評分、乙肝表面抗原（HBsAg）、Child-Pugh分級、BCLC分期、肝癌中國分期，以及腫瘤位置、肝硬化和門脈高壓等一般資料相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.088～1.424，χ2=0.041～1.010，P＞0.05）。見表1。

1.2? 治療方法

1.2.1? 不可逆電穿孔術(shù)? 病人禁食12 h，在全身麻醉下給予肌松藥，確保肌肉松弛，術(shù)中進(jìn)行心電和肌松監(jiān)測。在GE Optima 620 CT掃描儀引導(dǎo)下穿刺，每個(gè)消融部位排布2～4支電極針，應(yīng)用YTL-GM01高壓陡脈沖治療儀對病灶處進(jìn)行消融（電壓3 000 V），依據(jù)病灶大小給予10～60組輸出脈沖。消融結(jié)束后，靜脈注射80 mL碘海醇對比劑（注射流量為3 mL/s）并進(jìn)行CT掃描，以評估消融范圍，確保病灶消融完全。

1.2.2? 射頻消融術(shù)? 病人經(jīng)CT掃描后確定皮膚穿刺點(diǎn)，應(yīng)用20 g/L利多卡因進(jìn)行局部麻醉，由同一位與本研究無關(guān)的介入科醫(yī)師，在超聲引導(dǎo)下，應(yīng)用Covidien 11c CTRF 220射頻消融系統(tǒng)進(jìn)行消融。根據(jù)腫瘤的大小、位置等參數(shù)，選擇單針單點(diǎn)、單針多點(diǎn)和集束針治療。針尖達(dá)腫瘤對側(cè)邊緣1 cm處，射頻輸出功率由90 W逐步增加至150 W，治療時(shí)間設(shè)定為15 min，儀器自行測定組織的阻抗，治療結(jié)束時(shí)測定局部溫度，最后針道加熱至99～100 ℃，以進(jìn)一步燒灼及止血。對于多個(gè)病灶者予以逐一消

融，較大病灶者行多點(diǎn)穿刺消融。消融完成后行普美顯（釓塞酸二鈉）增強(qiáng)MR檢查，以確認(rèn)腫瘤已完全消融。

1.3? 觀察指標(biāo)

1.3.1? 臨床觀察指標(biāo)? ①臨床療效：參考實(shí)體瘤治療效果評估標(biāo)準(zhǔn)［19］，主要分為進(jìn)展（PD）、病情穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）和完全緩解（CR），其中總有效率（%）=（SD+PR+CR）/總?cè)藬?shù)×100%。②并發(fā)癥：并發(fā)癥包括便血、發(fā)熱、胸腔積液、疼痛等。③生存率和復(fù)發(fā)率：記錄治療后6、12個(gè)月的生存率和復(fù)發(fā)率，其中肝外或肝臟出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶、AFP>400 μg/L，即為復(fù)發(fā)。

1.3.2? 實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)? 治療前及治療1周后采集病人空腹靜脈血，以3 000 r/min離心10 min取血清，進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測。①AFP轉(zhuǎn)陰率：以AFP＜200 μg/L為陰性判斷標(biāo)準(zhǔn)。②肝功能指標(biāo)：應(yīng)用全自動生化分析儀檢測血清TBiL、Alb、ALT和AST等指標(biāo)。③癌癥標(biāo)志物：應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對血清CA125、CEA和AFP等進(jìn)行檢測。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用±s表示，兩組間均數(shù)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；兩組間等級資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；兩組間生存率和復(fù)發(fā)率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)? 果

2.1? 兩組病人臨床療效比較

觀察組病情穩(wěn)定率明顯優(yōu)于對照組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.29，P<0.05）。觀察組總有效率明

顯高于對照組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.254，P<0.05）。見表2。

2.2? 兩組并發(fā)癥、生存率及復(fù)發(fā)率比較

觀察組出現(xiàn)胸腔積液2例、發(fā)熱2例和腹痛1例，對照組出現(xiàn)胸腔積液4例、發(fā)熱4例、腹痛3例和嘔吐3例，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組（χ2=4.317，P<0.05）。觀察組6和12個(gè)月生存率明顯高于對照組（Log-rank χ2=8.254、8.541，P<0.05）。觀察組6和12個(gè)月復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（Log-rank χ2=6.331、7.256，P<0.05）。觀察組病人AFP轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組（χ2=7.933，P<0.05）。見表3。

2.3? 兩組肝功能指標(biāo)和癌癥標(biāo)志物比較

治療后觀察組病人ALT、Alb、TBil、AFP、CEA和CA125等指標(biāo)均明顯低于對照組（t=6.706～8.802，P<0.05），且觀察組ALT、Alb和TBil治療前后差值明顯低于對照組（t=14.679～40.741，P<0.05）。見表4。

3? 討? 論

肝癌發(fā)病較為隱匿，在確診時(shí)往往已經(jīng)發(fā)展為

中晚期，部分病人還會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［20-22］。肝癌主要的

治療方法便是手術(shù)治療，其治療效果較好且能夠延

長病人生存期［23］。但是有研究顯示，腫瘤大小和位置對手術(shù)治療有著較大的影響［24-25］。

經(jīng)皮射頻消融術(shù)能通過針型電極在腫瘤內(nèi)部釋放交流電磁波，震動腫瘤組織，進(jìn)而產(chǎn)生摩擦熱，促使腫瘤出血壞死，該方法操作較簡單、安全性較高且有較高有效率［26-28］。但是，射頻消融術(shù)的熱效應(yīng)會損傷腫瘤細(xì)胞周圍正常組織［29-30］。不可逆電穿孔療法作為一種新興的非熱消融技術(shù)，其能夠通過較高電能量，致使細(xì)胞膜表面呈現(xiàn)不可逆的納米級微孔，該微孔能夠讓細(xì)胞內(nèi)外平衡受到破壞，進(jìn)而會造成腫瘤細(xì)胞水腫和凋亡［31-32］。

本文研究結(jié)果表明，觀察組和對照組的臨床有效率分別為98.04%和80.39%，前者明顯高于后者。并且，觀察組病人6和12個(gè)月復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組，觀察組6和12月生存率和AFP轉(zhuǎn)陰率高于對照組。本研究結(jié)果顯示，不可逆電穿孔療法的臨床效果優(yōu)于射頻消融術(shù)，應(yīng)用不可逆電穿孔技術(shù)治療病人的復(fù)發(fā)率更低、AFP轉(zhuǎn)陰率更高。這可能是因?yàn)樯漕l消融技術(shù)會因“熱沉效應(yīng)”對鄰近組織結(jié)構(gòu)造成一定的損傷，因而治療后復(fù)發(fā)率較高，而不可逆電穿孔技術(shù)是通過高壓脈沖電場在細(xì)胞膜上形成不可逆納米級微孔，不會對膽管結(jié)構(gòu)或周圍重要血管造成損害，具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率，安全性高，且恢復(fù)較快［33-35］。

本文結(jié)果還表明，觀察組治療后的ALT、Alb和TBil水平均低于對照組，這提示不可逆電穿孔療法對肝臟的損傷程度要低于射頻消融術(shù)。前期研究結(jié)果顯示，正常人AFP水平較低，但是肝腫瘤病人中AFP水平會有明顯升高，其在肝癌診斷中有著較廣泛應(yīng)用［36］。CEA作為一種酸性糖蛋白，在肝癌等腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，是一種非特異性腫瘤標(biāo)志物［37］。CA125作為糖蛋白腫瘤相關(guān)抗原，其在肝癌、肺癌和乳癌等組織表達(dá)較高，且與肝癌轉(zhuǎn)移相關(guān)［38］。本文研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的AFP、CEA和CA125水平均低于對照組。分析其原因可能是由于不可逆電穿孔治療作用于細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層，而對神經(jīng)、胰膽管和血管組織的骨架成分不造成破壞，這確保了受傷正常組織能夠快速修復(fù)［39］。同時(shí)，不可逆電穿孔技術(shù)不靠高熱效應(yīng)對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，這確保了療效不會受熱沉效應(yīng)影響，保證了膽管和血管周圍腫瘤能夠得到完全消融［40］。另外，不可逆電穿孔療法的主要機(jī)制是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而并不是促進(jìn)蛋白質(zhì)變性壞死，這能夠在一定程度上保留腫瘤抗原，進(jìn)而激活機(jī)體的對腫瘤免疫功能，最終達(dá)到最佳治療效果［41-42］。但是，本研究因病人居住的地域限制，大多數(shù)以就近治療為原則，未涉及其他地區(qū)、不同級別的醫(yī)院，存在一定選擇偏倚。此外，本研究樣本量僅有102例，今后宜獲取足夠多的樣本進(jìn)行深入細(xì)致的分析。

綜上所述，不可逆電穿孔療法有著較好的臨床效果，對病人肝功能損傷較小，能夠抑制AFP、CEA和CA125等癌癥標(biāo)志物表達(dá)，延長病人生存時(shí)間，可在臨床推廣應(yīng)用。

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（本文編輯? 于國藝）