張碧峰，劉建軍，安文博，元寶華，劉曉婷

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科（蘭州 730000）

2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院（蘭州 730000）

長時(shí)間體力活動(dòng)或高強(qiáng)度劇烈活動(dòng)可誘發(fā)自由基生成、炎癥反應(yīng)、激素水平波動(dòng)甚至骨骼肌質(zhì)膜破壞等一系列生化變化，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性骨骼肌損傷（exercise-induced skeletal muscle damage, EIMD）[1]。EIMD 發(fā)生率約占運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)損傷的10%～55%[2]，對于體育運(yùn)動(dòng)愛好者及專業(yè)運(yùn)動(dòng)員的成績表現(xiàn)及肌肉損傷后競技狀態(tài)恢復(fù)情況具有重要影響，并且嚴(yán)重影響體力勞動(dòng)者的工作和生活。本文就近年來關(guān)于中藥有效成分治療EIMD 的作用機(jī)制做一綜述，以期為EIMD 治療和康復(fù)提供參考和依據(jù)。

1 EIMD概述

EIMD 是指宏觀和微觀結(jié)構(gòu)水平上的肌肉纖維發(fā)生了物理損傷，涉及肌節(jié)、細(xì)胞膜和結(jié)締組織，多表現(xiàn)為暫時(shí)性肌肉功能損害，如力量產(chǎn)生能力下降、活動(dòng)度縮小、患肢腫脹、僵硬增加和肌肉疼痛[3]。影響EIMD 發(fā)生的因素較多，包括離心肌收縮、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)期間募集的骨骼肌纖維類型、肌肉收縮速度和運(yùn)動(dòng)期間關(guān)節(jié)活動(dòng)度等[4]。

EIMD 在中醫(yī)學(xué)上屬于“筋傷”范疇，病機(jī)多為經(jīng)筋扭挫致氣滯血瘀、脈絡(luò)不通，治療以活血化瘀、舒筋活絡(luò)為主，臨床常用消腫止痛、活血化瘀的方藥[5]。中藥治療EIMD 具有價(jià)格實(shí)惠、治療靶點(diǎn)多、療效明顯、副作用小等特點(diǎn)[6]。研究表明，隨著中藥成分的分離、提純及合成等技術(shù)的快速發(fā)展，中藥有效成分逐漸被多靶點(diǎn)、多途徑應(yīng)用，為指導(dǎo)EIMD 臨床用藥提供了參考和方向[7]。

2 中藥有效成分促EIMD修復(fù)機(jī)制及參與調(diào)控的通路

皂苷類、多酚類、多糖類、黃酮類等中藥有效成分可以抑制受損骨骼肌組織的炎癥及氧化應(yīng)激（oxidative stress, OS）反應(yīng)，干預(yù)線粒體自噬，促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞（muscle satellite cells, SCs）增殖分化，調(diào)控相關(guān)信號通路，緩解骨骼肌受損狀態(tài)，促進(jìn)受損骨骼肌組織修復(fù)。中藥有效成分治療EIMD 的概況見表1。

表1 中藥有效成分治療EIMD Table 1.Active components of traditional Chinese medicine in the treatment of EIMD

2.1 多酚類

刺梨果中的有效成分刺梨果粉屬多酚類物質(zhì)，可以提高骨骼肌損傷模型大鼠機(jī)體內(nèi)谷胱甘肽（glutathione, GSH）濃度及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性，上調(diào)核紅細(xì)胞2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2, Nrf2）、血紅素氧合酶1（heme oxygenase-1,HO-1）、抗凋亡因子B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）表達(dá)，降低Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bax）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平，通過激活抗氧化基因，減少活性氧（reactive oxygen species, ROS）導(dǎo)致的細(xì)胞損傷，調(diào)控Bcl-2 表達(dá)以減輕細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞處于穩(wěn)定狀態(tài)，提示刺梨果粉可介導(dǎo)Nrf2 信號通路，有效增加抗氧化能力，保護(hù)骨骼肌減緩骨骼肌損傷[8,32]。

白藜蘆醇從中草藥虎杖中提取而來，屬多酚類化合物。炎癥反應(yīng)可影響受損肌肉的修復(fù)進(jìn)程，超量運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的肌肉受損會(huì)造成肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞、肌纖維節(jié)段性壞死和肌膜穩(wěn)定性降低，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞在肌肉組織受損后被激活，巨噬細(xì)胞可影響炎癥和急性損傷愈合反應(yīng)的特化細(xì)胞[33-34]。在此過程中，部分巨噬細(xì)胞向M1 型極化吞噬壞死纖維并釋放大量促炎細(xì)胞因子，激發(fā)促肌信號傳導(dǎo)和多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)；另一部分巨噬細(xì)胞則向M2 型極化，減輕炎癥反應(yīng)，避免過度的組織損傷，同時(shí)分泌高水平的胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）支持肌肉修復(fù)，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞增殖分化，加速肌源分化進(jìn)程[35-36]。白藜蘆醇可促使肥胖骨骼肌損傷大鼠機(jī)體中巨噬細(xì)胞向M2 方向極化，并降低M1 促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6, IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）表達(dá)，抑制炎癥并促進(jìn)受損骨骼肌修復(fù)[9]。

2.2 黃酮類

柚皮素從中藥枳實(shí)、陳皮中提取而來，屬黃酮類物質(zhì)。柚皮素可使骨骼肌損傷模型大鼠肌源性分化的標(biāo)志物Pax7、肌肉轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（myogenic determination, MyoD）、成肌分化抗原mRNA、M2 型巨噬細(xì)胞、SCs 數(shù)量增多，降低M1 型巨噬細(xì)胞、腓腸肌Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原水平，M2 型巨噬細(xì)胞能夠損傷修復(fù)并促進(jìn)SCs 這一類骨骼肌干細(xì)胞增殖分化，因此，柚皮素可以通過巨噬細(xì)胞發(fā)生M2 型極化從而促進(jìn)SCs 增殖分化的方式，加快損傷骨骼肌的修復(fù)過程[10,37-38]。

超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)會(huì)誘導(dǎo)大量ROS 產(chǎn)生，ROS 在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用，它們在各種代謝途徑中充當(dāng)細(xì)胞信號傳導(dǎo)因子，然而持續(xù)高水平的ROS 可能導(dǎo)致氧化還原平衡向OS 轉(zhuǎn)變[39]。辣木葉提取物中多種活性成分屬黃酮類，可降低力竭低氧運(yùn)動(dòng)小鼠骨骼肌組織中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3,caspase-3）含量，增加小鼠機(jī)體內(nèi)GSH、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase, GSH-Px）和SOD 表達(dá)水平，降低ROS 及MDA 含量，增加機(jī)體抗氧化和清除自由基的能力，降低脂質(zhì)過氧化，減輕OS 反應(yīng)[11]。毛竹葉中分離的木犀草素-6-C-新橙皮苷可促進(jìn)糖原合成，降低肌酸激酶（creatine kinase, CK）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase, LDH）、IL-1β、TNF-α、IL-6、MDA、干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4, IRF4）水平，提高SOD 活性，從而增強(qiáng)抗氧化能力，抑制OS 反應(yīng)，促進(jìn)損傷肌肉修復(fù)再生[12,40]。

中藥竹葉提取物葒草苷可以降低EIMD 模型大鼠的IL-1β、IL-6、TNF-α、p-p38MAPK 和MDA 水平，降低炎癥反應(yīng)，保護(hù)骨骼肌減輕損傷[13]。在中藥桑葚、山楂、黑枸杞中均發(fā)現(xiàn)有低聚原花青素成分，可降低p38 MAPK 和p-p38 MAPK 表達(dá)，下調(diào)EIMD 模型大鼠血清中CK、LDH 及MDA 水平，改善大鼠骨骼肌超微結(jié)構(gòu)[14]。連翹提取物可促進(jìn)GSH-Px 和SOD 的活性，降低LDH、MDA 表達(dá)，抑制OS 反應(yīng)，增強(qiáng)抗氧化能力以減輕肌肉損傷[15]。中藥葛根有效成分葛根黃酮，通過降低EIMD 模型大鼠CK、LDH、MDA、p38 MAPK 表達(dá)，提高SOD 和GSH-Px 活性，保護(hù)受損肌肉[16]。

EIMD 可導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞的線粒體遭到破壞，引起線粒體應(yīng)激，并通過線粒體自噬途徑使已經(jīng)受損的線粒體從健康骨骼肌細(xì)胞中消除，防止受損線粒體聚積，繼而保護(hù)細(xì)胞能量代謝，最大限度地減少細(xì)胞損傷并保持體內(nèi)能量代謝平衡[41]。槲皮素是中藥高良姜、桑寄生提取物之一，可提高肌肉損傷模型FOXO3a、B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因/腺病毒E1B 相互作用蛋白3（B-cell lymphoma-2/adenovirus E1 B interacting protein 3, Bnip3）和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）表達(dá)，抑制ROS 和OS 水平，激活A(yù)MPK 通路，促進(jìn)FOXO3a-Bnip3 介導(dǎo)的線粒體自噬，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)受損肌肉組織[17,42]。漆黃素又稱為非瑟酮，屬于天然的黃酮類膳食，廣泛存在于草莓、柿子、黃瓜等水果、蔬菜中。漆黃素可降低力竭運(yùn)動(dòng)大鼠骨骼肌血清中IL-1β、IL-6 和TNF-α 表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)，增加SOD 和過氧化氫酶（catalase, CAT）水平，隨著漆黃素劑量依賴性增加，下調(diào)MDA 表達(dá)，減輕OS 反應(yīng)。同時(shí)，漆黃素可激活骨骼肌線粒體酶的活性，改善線粒體呼吸功能，促進(jìn)線粒體生物發(fā)生，有利于維護(hù)骨骼肌健康和線粒體功能的長久發(fā)展[18]。

2.3 皂苷類

運(yùn)動(dòng)可以通過自噬溶酶體復(fù)合物清除受損的線粒體，然而長時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能引發(fā)骨骼肌線粒體過度自噬[43]。PTEN 誘導(dǎo)假定激酶1（PTEN-induced putative kinase 1, PINK1）/ E3泛素連接酶（Parkin）信號通路是最典型的線粒體自噬機(jī)制，PINK1 位于線粒體外膜（outer mitochondrial membrane, OMM）中，當(dāng)OMM的完整性受損時(shí)，PINK1 大量累積，繼而泛素化直接或間接使Parkin 蛋白磷酸化，高度活化的Parkin蛋白可以用泛素標(biāo)記多種OMM 蛋白，使它們隨后可以與自噬體相關(guān)蛋白相互作用，從而介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生[44-45]。紅景天可降低運(yùn)動(dòng)肌肉損傷小鼠機(jī)體內(nèi)PINK1、Parkin mRNA 及相關(guān)蛋白表達(dá)，通過調(diào)控PINK1/Parkin 信號通路抑制線粒體自噬，改善受損肌肉的微觀結(jié)構(gòu)，增加SOD 和CAT 的活性，減輕OS 反應(yīng)，促進(jìn)肌肉組織修復(fù)[19]。

黃芪甲苷是中藥黃芪的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化等作用。黃芪甲苷可減少骨骼肌損傷患者血清中LDH、CK和肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB, CK-MB）水平，抑制TNF-α 及IL-1表達(dá)，釋放胰島素樣生長因子-2（insulin-like growth factor-2, IGF-2）水平，縮短EIMD 炎癥水平的持續(xù)時(shí)間，加速損傷肌肉再生[20]。PI3K/Akt/mTOR 通路可以加速細(xì)胞代謝周期、抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞遷移，在血管生成、腫瘤遷移、軟骨細(xì)胞代謝和骨骼肌再生方面具有重要作用[46]。黃芪甲苷可提高PI3K、磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）和mTOR 表達(dá)，通過調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 通路，抑制骨骼肌細(xì)胞凋亡，降低EIMD 模型大鼠LDH、CK、MDA、caspase-3 mRNA、Bax 表達(dá)水平，提高CAT、SOD、Bcl-2 mRNA 表達(dá)，增強(qiáng)抗氧化能力，減輕OS 反應(yīng)，有效保護(hù)骨骼肌[21]。

中藥虎杖中含有的皂苷類有效成分虎杖苷，可調(diào)控p38 MAPK 信號通路，降低EIMD 模型大鼠TNF-α、IL-6、MDA、p-p38 MAPK 表達(dá)，抑制OS及炎癥反應(yīng)[22]。p38 MAPK 信號通路是一條經(jīng)典的信號通路，常被炎癥和缺氧激活，活化的p38 進(jìn)入細(xì)胞核或轉(zhuǎn)移到其他部位，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子或細(xì)胞蛋白激酶等，協(xié)調(diào)細(xì)胞對多種壓力的反應(yīng)，控制特定細(xì)胞的增殖、分化、存活和遷移等[46]。

2.4 多糖類

黑靈芝中的提取物黑靈芝多糖可以提高骨骼肌損傷機(jī)體中的SOD、CAT 和GSH-Px 水平，降低MDA 水平，增加肝糖原和肌糖原含量[23]。香菇中含有的多糖類物質(zhì)香菇多糖，可降低骨骼肌損傷模型大鼠LDH、CK 水平，增強(qiáng)抗氧化及清除自由基的能力，減輕OS 損傷[24]。中藥草珊瑚具有清熱涼血、活血通絡(luò)的功效，草珊瑚多糖是其主要有效水溶性成分，可降低EIMD 模型大鼠血清中LDH、CK、TNF-α、IL-1β、白細(xì)胞介素-18（interleukin-18, IL-18）的表達(dá)，骨骼肌纖維結(jié)構(gòu)得到一定程度的修復(fù)改善，提示草珊瑚多糖可以抑制相關(guān)炎性因子的表達(dá)，減輕局部骨骼肌疼痛，對EIMD 具有良好的改善效果[25,47]。雖然局部炎癥信號的短暫增加被認(rèn)為是骨骼肌修復(fù)和重塑的重要過程，但肌內(nèi)炎癥的慢性持續(xù)可能延長恢復(fù)期并導(dǎo)致骨骼肌適應(yīng)不良，因此，避免長時(shí)間肌內(nèi)炎癥可以緩解肌肉損傷癥狀，從而及時(shí)促進(jìn)肌肉再生，更快地恢復(fù)骨骼肌組織超微結(jié)構(gòu)[48]。

2.5 其他

因大量運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的自由基通過脂質(zhì)過氧化破壞細(xì)胞和線粒體，可抑制三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）的合成，花生低聚肽可緩解這一現(xiàn)象[49]。MDA 是脂質(zhì)過氧化過程中導(dǎo)致生物膜系統(tǒng)損傷的關(guān)鍵因素，是評估OS 損傷的重要指標(biāo)之一[50]?；ㄉ途垭目商岣唠枘c肌中血清SOD 水平，促進(jìn)線粒體中抗氧化酶生成，降低CK、LDH、MDA 含量，清除體內(nèi)積累的代謝物質(zhì)[26]。蘿卜硫素是西蘭花的主要有效成分，屬異硫氰酸酯類化合物，可明顯減輕運(yùn)動(dòng)肌肉損傷模型小鼠的骨骼肌損傷，降低小鼠Lc3-Ⅱ、p62、ubiquitin、PINK1、Parkin、PINK1 mRNA 和Parkin mRNA 的表達(dá)，通過調(diào)控PINK1/Parkin 信號通路抑制線粒體自噬，減輕骨骼肌損傷并促進(jìn)其修復(fù)再生[27]。中藥牡蠣、紫菜、海藻提取的有效成分蝦青素屬萜烯類物質(zhì)，通過調(diào)控Nrf2 信號通路降低骨骼肌損傷模型大鼠CK、LDH、Bax、MDA 水平，提高Bcl-2、SOD、Nrf2、HO-1 表達(dá)，抑制OS，減少細(xì)胞凋亡，進(jìn)而保護(hù)大鼠骨骼肌[28]。毛蕊花糖苷是從洋丁香中分離并提取的苯丙素化合物，具有抗氧化和抗疲勞作用，可通過降低骨骼肌損傷模型大鼠CK、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、MDA 和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平，提高骨骼肌中SOD 和CAT 的水平，從而減少OS 并增加抗氧化能力來減輕骨骼肌損傷[29]。芥子酸是中藥芥子的有效成分，屬羧酸類化合物，具有保護(hù)肌肉、抗氧化、抗炎等作用，可明顯提高EIMD 模型大鼠體內(nèi)HO-1、Nrf2、NADPH 醌氧化還原酶-1（NADPH quinone oxidoreductase-1,NQO-1）蛋白含量，激活Nrf2/HO-1 信號通路，上調(diào)SOD 和CAT 水平，抑制MDA 表達(dá)，增強(qiáng)線粒體的保護(hù)功能，減輕大鼠骨骼肌的OS 損傷，有效防治EIMD[30]。胡椒堿是主要從胡椒中提取的桂皮酰胺類活性物質(zhì)，具有抗氧化、抗炎等作用。胡椒堿可提高EIMD 大鼠機(jī)體內(nèi)SOD 和CAT 表達(dá)，降低MDA 水平，抑制OS 反應(yīng)，同時(shí)刺激p-PI3K/PI3K 和p-AKT/AKT 蛋白表達(dá)，激活PI3K/AKT 信號通路，發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，降低血清CK 含量，改善肌肉損傷，增強(qiáng)對骨骼肌的保護(hù)作用[31]。

3 小結(jié)

EIMD 的相關(guān)機(jī)制尚未明確，涉及多個(gè)生理和病理反應(yīng)，使得EIMD 的治療和快速康復(fù)難度加大。EIMD 的治療關(guān)乎人們的日常工作和生活，并對專業(yè)運(yùn)動(dòng)員的損傷恢復(fù)和運(yùn)動(dòng)成績提高有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，中藥有效成分可以促進(jìn)受損的骨骼肌組織逐漸修復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)、OS 反應(yīng)和線粒體自噬，促進(jìn)SCs 增殖分化，調(diào)控相關(guān)信號通路。經(jīng)實(shí)驗(yàn)或臨床應(yīng)用驗(yàn)證，中藥有效成分治療EIMD 療效明確，具有價(jià)格實(shí)惠、治療靶點(diǎn)多、療效明顯、副作用小等特點(diǎn)，在后續(xù)康復(fù)中具有極大的應(yīng)用價(jià)值和潛力。

盡管中藥有效成分治療EIMD具有明顯優(yōu)勢，但仍有不足之處：目前中藥防治EIMD 的相關(guān)研究相對較少，且多集中于體外實(shí)驗(yàn)；盡管大多中藥有效成分在相關(guān)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出EIMD 治療潛力，但其具體治療靶點(diǎn)尚不明確，作用機(jī)制尚未完全揭示，仍需在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索。

未來可利用生物信息學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接等技術(shù)明確中藥有效成分的具體靶點(diǎn)和作用機(jī)制，將相應(yīng)研究結(jié)果逐步轉(zhuǎn)化為臨床治療手段，補(bǔ)充中藥治療EIMD 的基礎(chǔ)理論，豐富中藥治療EIMD 相關(guān)藥劑類型，從而為EIMD 的臨床治療提供更多理論依據(jù)和治療選擇。