《全國(guó)傳染病應(yīng)急臨床試驗(yàn)工作方案》淺析

肖永紅

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病重癥診治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,杭州 310003)

2024年2月8日,國(guó)家衛(wèi)生健康委會(huì)同科技部、國(guó)家醫(yī)療保障局、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局和國(guó)家疾病預(yù)防控制局頒布了《全國(guó)傳染病應(yīng)急臨床試驗(yàn)工作方案》(以下簡(jiǎn)稱“工作方案”),這是經(jīng)歷新冠疫情后,我國(guó)應(yīng)對(duì)新型傳染病暴發(fā),科學(xué)應(yīng)對(duì)疫情,指導(dǎo)開展新藥新藥械(簡(jiǎn)稱藥械)研究的重要文件,對(duì)規(guī)范傳染病應(yīng)急情況下,如何組織實(shí)施高質(zhì)量和高效率的臨床試驗(yàn)提供了有力保證。工作方案由負(fù)責(zé)新藥研究、注冊(cè)、監(jiān)管和應(yīng)用的部門共同制定頒布,一方面確保研究科學(xué),結(jié)果可靠,另一方面也能保障有效藥械能及時(shí)在疫情防控中發(fā)揮作用。正如工作方案所寫“堅(jiān)持依法依規(guī)、尊重科學(xué),堅(jiān)持協(xié)調(diào)聯(lián)動(dòng)、優(yōu)化服務(wù),補(bǔ)短板、建機(jī)制、強(qiáng)能力,統(tǒng)籌推進(jìn)傳染病應(yīng)急臨床試驗(yàn),為做好傳染病防控、保障人民健康提供更好科技支撐”[1]。

工作方案的頒布對(duì)規(guī)范傳染病應(yīng)急臨床試驗(yàn)工作具有重要意義,避免在未知病原傳染病暴發(fā)流行之初,可能出現(xiàn)各種新藥械研究井噴,甚至個(gè)別無關(guān)藥械借機(jī)違規(guī)開展研究等魚龍混雜現(xiàn)象。不符合倫理和科學(xué)性的研究不僅違反藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范,也是對(duì)科學(xué)研究?jī)r(jià)值的輕視,更是一種對(duì)人民健康不負(fù)責(zé)的草率行為。據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù),2020年1月23日至2021年5月29日在平臺(tái)上共有840項(xiàng)新型冠狀病毒感染臨床研究注冊(cè),尤其是2020年1月23日至2020年3月18日不到兩個(gè)月時(shí)間,注冊(cè)的新型冠狀病毒感染臨床研究項(xiàng)目487項(xiàng),然而部分緊急注冊(cè)和批準(zhǔn)的項(xiàng)目在科學(xué)性、安全性、公平性、受試者保護(hù)等方面能否符合規(guī)范尚值得商榷[2]。國(guó)際情況也是如此,最為典型的是由法國(guó)學(xué)者Didier Raoult所進(jìn)行的羥基氯喹、阿奇霉素單用和聯(lián)合治療新型冠狀病毒感染研究,研究結(jié)果在新冠疫情暴發(fā)之初得到大力追捧和廣泛應(yīng)用,但在后續(xù)臨床應(yīng)用與研究中并未得到有效治療結(jié)果,學(xué)術(shù)打假人士Bik更指出其研究中存在弄虛作假行為,最終Didier Raoult面臨法律指控,對(duì)其個(gè)人來說是職業(yè)歷程的恥辱,更為嚴(yán)重的是該療法可能給患者造成的損害至今尚不清楚[3-4]。

為了及時(shí)改變新冠疫情暴發(fā)之初臨床研究的無序狀態(tài),國(guó)務(wù)院應(yīng)對(duì)新冠疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組于2020 年2月24日專門印發(fā)了《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》[5];國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則(試行)》(2020年7月)和《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(2020年8月)[6-7]。國(guó)際社會(huì)對(duì)此也高度重視,歐洲藥物管理局在2020年10月也頒布了《Guidance on the management of clinical trials during the COVID-19 pandemic》,英國(guó)健康研究所也在2020年3月制定了《Managing clinical trials during Coronavirus (COVID-19)》,這些技術(shù)文件對(duì)指導(dǎo)新冠疫情期間藥械臨床試驗(yàn)發(fā)揮了積極作用[8-9]?？梢姀膰?guó)家層面,建立全國(guó)統(tǒng)一、融合、協(xié)同、協(xié)調(diào)的臨床試驗(yàn)體系十分必要。我國(guó)制定頒布該工作方案正當(dāng)時(shí)日,具有重要的科學(xué)價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

本工作方案既是對(duì)之前系列文件的總結(jié),更是規(guī)范未來工作的依據(jù)。工作方案整體結(jié)構(gòu)合理,條塊結(jié)合,內(nèi)容豐富。作為政府文件方案包括指導(dǎo)思想、總體目標(biāo)、重點(diǎn)工作任務(wù)以及實(shí)施要求和保障措施等。同時(shí)工作方案結(jié)合傳染病應(yīng)急和臨床試驗(yàn)特點(diǎn),提出“平疫結(jié)合”的工作主線,在各部分都制定了平時(shí)和應(yīng)急時(shí)的工作方式和內(nèi)容,平時(shí)多練兵、應(yīng)急更從容,即避免應(yīng)急時(shí)出現(xiàn)“現(xiàn)協(xié)同、現(xiàn)配合”的倉(cāng)促狀況。在系統(tǒng)構(gòu)建上,工作方案也兼顧實(shí)體平臺(tái)、信息平臺(tái)、團(tuán)隊(duì)建設(shè)、專家委員會(huì)、倫理委員會(huì)等各方面內(nèi)容。從方案制定的部門組成和具體內(nèi)容看,“支持傳染病應(yīng)急臨床試驗(yàn)快速實(shí)施和成果轉(zhuǎn)化”作為其重點(diǎn)任務(wù)之一,對(duì)簡(jiǎn)化新藥械臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)、加快注冊(cè)效率,對(duì)注冊(cè)產(chǎn)品及時(shí)納入醫(yī)保支付和臨床診療規(guī)范與指南提出要求。工作方案明確規(guī)定“平時(shí)狀態(tài)下,建設(shè)臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò),整合完善臨床試驗(yàn)信息,建立各類臨床試驗(yàn)資源庫(kù),加大臨床試驗(yàn)支持力度,以重大傳染病為抓手加強(qiáng)臨床試驗(yàn)統(tǒng)籌和實(shí)戰(zhàn)演練,提升臨床試驗(yàn)?zāi)芰?做好應(yīng)急準(zhǔn)備”。

在臨床試驗(yàn)條件建設(shè)方面,重點(diǎn)任務(wù)明確需要組建“科學(xué)評(píng)審專家委員會(huì)和倫理審查專家委員會(huì)”,建立“應(yīng)急臨床試驗(yàn)資源庫(kù)”和“臨床前評(píng)價(jià)資源庫(kù)”。完善“國(guó)家醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)”,強(qiáng)化臨床試驗(yàn)信息整合統(tǒng)籌功能,掌握醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)信息底數(shù);推進(jìn)與“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”的信息共享,加強(qiáng)與傳染病監(jiān)測(cè)信息等的無縫對(duì)接,探索納入醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)信息,分步推進(jìn)臨床試驗(yàn)資源庫(kù)的數(shù)據(jù)化建設(shè),逐步打造統(tǒng)一、融合、集中的臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)信息資源平臺(tái)。

在應(yīng)急臨床試驗(yàn)的具體依托上,工作方案強(qiáng)調(diào)“依托國(guó)家醫(yī)學(xué)中心、國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心等機(jī)構(gòu)”和“推進(jìn)國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心建設(shè),健全相關(guān)領(lǐng)域國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心網(wǎng)絡(luò)布局”。表明國(guó)家將進(jìn)一步強(qiáng)化國(guó)家平臺(tái)的作用,發(fā)揮其引領(lǐng)和主導(dǎo)地位。我國(guó)現(xiàn)有國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心三家、國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心兩家,但這和我國(guó)龐大的人口數(shù)量以及遼闊的疆域相比較,還無法全部承擔(dān)類似新型冠狀病毒感染樣的傳染病大暴發(fā)的應(yīng)急研究工作,建立大型傳染病臨床研究網(wǎng)絡(luò)勢(shì)在必行。

工作方案對(duì)傳染病應(yīng)急臨床試驗(yàn)的管理體系也有相應(yīng)規(guī)定,平時(shí)狀態(tài)下“國(guó)家衛(wèi)生健康委牽頭,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局、國(guó)家疾病預(yù)防控制局等部門協(xié)同配合、資源共享,做好臨床試驗(yàn)資源統(tǒng)籌”,“國(guó)家衛(wèi)生健康委負(fù)責(zé)加強(qiáng)應(yīng)急臨床試驗(yàn)專業(yè)管理機(jī)構(gòu)能力建設(shè),強(qiáng)化工作保障和支撐,平時(shí)加強(qiáng)應(yīng)急預(yù)案演練”,“醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)持續(xù)優(yōu)化臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系、提升質(zhì)量管理能力”?！皯?yīng)急狀態(tài)下,在國(guó)家突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)對(duì)指揮體系框架下,統(tǒng)籌調(diào)配臨床試驗(yàn)資源”。

應(yīng)急臨床試驗(yàn)的能力提升還必須有相應(yīng)的政策與條件支持。工作方案要求“各相關(guān)部門加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)督管理、技術(shù)核查和支持保障,健全醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)外部考核激勵(lì)機(jī)制,激發(fā)開展臨床試驗(yàn)的積極性,促進(jìn)臨床試驗(yàn)?zāi)芰μ嵘凸ぷ鲄f(xié)同”,繼續(xù)推進(jìn)國(guó)家級(jí)臨床研究質(zhì)量評(píng)價(jià)和促進(jìn)中心建設(shè),支持其聯(lián)合其他機(jī)構(gòu)研究制定傳染病相關(guān)領(lǐng)域臨床試驗(yàn)推薦方案,開展臨床試驗(yàn)技能培訓(xùn)。支持傳染病相關(guān)領(lǐng)域國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心等開展學(xué)術(shù)交流,提升臨床試驗(yàn)?zāi)芰Α薄５诰唧w實(shí)施中如何落實(shí)相應(yīng)經(jīng)費(fèi)支持和條件保障尚待明確。

工作方案對(duì)倫理委員會(huì)的建設(shè)尤為重視,除強(qiáng)調(diào)建設(shè)中心倫理委員會(huì)外,還指出“探索由倫理審查專家委員會(huì)開展中心倫理審查,通過中心倫理審查的臨床試驗(yàn)可由相關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)直接實(shí)施。”倫理審查對(duì)新藥械研發(fā)十分重要,尤其對(duì)保護(hù)受試者權(quán)益必不可少,在新冠之初,部分臨床研究在倫理審查中存在一定問題。叢端端等對(duì)新冠疫情之初的注冊(cè)臨床研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),部分研究存在設(shè)計(jì)缺陷、科學(xué)性不足、數(shù)據(jù)可靠性存疑、研究團(tuán)隊(duì)力量薄弱、研究能力不足、資源浪費(fèi)和利益沖突等問題,這些都將通過提高研究科學(xué)設(shè)計(jì)和倫理審查加以克服[10]。實(shí)施中心倫理審查,一方面可以充分利用國(guó)內(nèi)倫理審查專家資源,加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的倫理審查能力;同時(shí)可避免多頭審查所帶來的審查偏倚、資源浪費(fèi)和時(shí)間延滯;還可以為所有臨床研究中心倫理制度樹立榜樣。

該工作方案內(nèi)容簡(jiǎn)潔,篇幅不長(zhǎng),是一份指引工作的原則性文件,在具體實(shí)施中還會(huì)進(jìn)一步細(xì)化和具體化,并在實(shí)踐中逐步落實(shí)。

工作方案已經(jīng)頒布,各相關(guān)單位應(yīng)該充分學(xué)習(xí)和領(lǐng)會(huì)方案精神,積極參與傳染病應(yīng)急臨床試驗(yàn)體系建設(shè)之中,推動(dòng)我國(guó)應(yīng)急臨床試驗(yàn)快速發(fā)展。一方面工作方案強(qiáng)調(diào)的國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心應(yīng)該積極響應(yīng),建設(shè)相應(yīng)的研究網(wǎng)絡(luò)、專家體系和數(shù)據(jù)平臺(tái)等,實(shí)時(shí)開展大規(guī)模多中心臨床研究,在尚無國(guó)家專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)條件下,可以進(jìn)行研究者發(fā)起的臨床研究,為應(yīng)急臨床試驗(yàn)厲兵秣馬。另一方面,有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)積極參與規(guī)范的臨床研究工作,主動(dòng)和國(guó)家醫(yī)學(xué)/臨床醫(yī)學(xué)研究中心對(duì)接融合,成為應(yīng)急研究體系的成員,為可能開展的各項(xiàng)應(yīng)急性臨床試驗(yàn)工作貢獻(xiàn)力量。