張春燕,任曉蕾,張曉紅

(北京大學人民醫(yī)院藥學部,北京 100044)

硝苯地平是細胞色素P4503A4(cytochrome P450,CYP)3A4的底物,伏立康唑是CYP3A4的強抑制劑,會影響硝苯地平代謝從而提高其血藥濃度,增強降壓作用。臨床治療中對這種藥物相互作用如果沒有給予足夠重視,可能導致嚴重不良后果。本文報告1例同時服用硝苯地平控釋片和伏立康唑片使患者血壓明顯降低,導致腎臟灌注不足,進而引起急性腎損傷病例的藥學實踐,以提示在臨床治療過程中更加關注藥物相互作用,避免發(fā)生嚴重不良事件。

1 病例資料

1.1基本信息 患者,女,69歲,身高163 cm,體質(zhì)量64 kg,身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)24.09 kg·(m2)-1,因“水腫伴食欲下降3個月余”于2022年5月17日收住入北京大學人民醫(yī)院。患者3個月前無明顯誘因出現(xiàn)顏面部、四肢水腫,四肢為可凹性水腫,伴食欲下降、惡心、嘔吐,未診治。1個月前病情加重就診我院,查血常規(guī)提示中度貧血,生化檢查提示血肌酐升高(402 μmol·L-1)、高磷血癥(1.53 mmol·L-1),尿常規(guī)提示蛋白(+++)、紅細胞增多,腹部彩超提示雙腎彌漫性病變,皮髓質(zhì)分界欠清晰,完善檢查提示髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)-ANCA、蛋白酶3(proteinase 3,PR3)-ANCA陽性,考慮抗中性粒細胞胞質(zhì)自身抗體(anti-neutrophilcytoplastic antibody,ANCA)相關性小血管炎腎損害可能,完善腎穿刺活檢提示新月體性腎小球腎炎,予以甲潑尼龍500 mg,靜脈滴注,qd,沖擊治療3 d后序貫醋酸潑尼松片50 mg,qd,po,聯(lián)合環(huán)磷酰胺,每2周0.4 g,靜脈滴注,同時給予降壓治療,經(jīng)治療患者病情好轉(zhuǎn),血肌酐下降至236 μmol·L-1,血磷降至正常范圍,此次因行環(huán)磷酰胺治療入院,患者伴有咳嗽,咯痰癥狀。入院診斷:急進性腎小球腎炎、ANCA相關性小血管炎腎損害、腎性貧血、高磷血癥、高尿酸血癥、腎性高血壓、高血壓性視網(wǎng)膜病(Ⅰ期)。

1.2治療經(jīng)過 入院后給予患者醋酸潑尼松片50 mg,qd,po,治療ANCA相關性小血管炎腎損害,硝苯地平控釋片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,每片30 mg)60 mg,qd,po,特拉唑嗪片(上海雅培制藥有限公司,每片2 mg)2 mg,qn,po,降壓,患者血壓控制在140～145/75～80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。2022年5月18日患者仍有咳嗽,咯白痰,查血常規(guī)示:白細胞百分比(leukocyte,WBC)5.80×109·L-1,中性粒細胞計數(shù)(neutrophil,NE)83.0%,血紅蛋白(hemoglobin,HGB)95 g·L-1,胸部CT提示左下肺新發(fā)半片影,考慮肺部陰影性質(zhì)待查,予頭孢他啶1 g,q12 h,靜脈滴注,患者病情未見好轉(zhuǎn)。2022年5月24日完善痰病原學檢查,真菌培養(yǎng)示黃曲霉菌,根據(jù)藥敏試驗結(jié)果予伏立康唑片(輝瑞制藥有限公司,每片200 mg)200 mg,q12 h,po,首劑量加倍。加用伏立康唑第2天,血壓122/70 mmHg,第3天血壓降至110/70 mmHg,同時出現(xiàn)尿量減少(全天尿量300 mL),第5天血壓降至95/65 mmHg,生化指標結(jié)果示:血肌酐340 μmol·L-1,血鉀6.03 mmol·L-1,24 h尿量100 mL,考慮患者急性腎損傷,停用頭孢他啶、伏立康唑等可能導致腎功能損害的藥物,患者血壓偏低停用降壓藥物,給予床旁連續(xù)血液透析治療,檢測ANCA抗體滴度水平較前降低,排除ANCA相關小血管炎疾病活動可能。分析患者急性腎損傷原因,查閱文獻并結(jié)合不良反應判斷標準考慮頭孢他啶或伏立康唑腎毒性導致該患者急性腎損傷可能性小,而硝苯地平與伏立康唑聯(lián)合用藥可使硝苯地平體內(nèi)暴露增加,血壓明顯降低,腎臟灌注不足,導致該患者急性腎損傷可能性大。經(jīng)連續(xù)透析治療,2022年6月10日患者尿量恢復至1 500 mL·d-1,生化指標結(jié)果示:血肌酐242 μmol·L-1,血鉀4.60 mmol·L-1,停止透析。再次給予伏立康唑片200 mg,q12 h,po。患者血壓升高至160～170/90～100 mmHg,降壓藥物調(diào)整為特拉唑嗪片4 mg,qn,po;呋塞米片20 mg,bid,po。2022年6月17日,患者血壓穩(wěn)定在135～150/80～90 mmHg,生化指標結(jié)果示:血肌酐240 μmol·L-1,血鉀4.38 mmol·L-1,患者病情平穩(wěn)出院。

2 討論

入院后給予患者硝苯地平控釋片60 mg,qd,po;特拉唑嗪片2 mg,qn,po降壓治療,血壓控制在140～145/74～80 mmHg,加用伏立康唑片第2天,患者血壓122/70 mmHg,第3天血壓降至110/70 mmHg,同時出現(xiàn)尿量減少,第5天血壓降至95/65 mmHg,出現(xiàn)肌酐升高,少尿(24 h,100 mL),高鉀血癥等急性腎損傷癥狀。醫(yī)生分析排除了疾病進展原因,藥師對患者用藥進行了分析,排除了頭孢他啶及伏立康唑?qū)е碌闹苯幽I毒性,考慮患者急性腎損傷很可能是由伏立康唑與硝苯地平相互作用使血壓降低引起腎臟灌注不足所致。

伏立康唑?qū)YP3A4活性的抑制作用與伊曲康唑、泊沙康唑相當[1]。由于伏立康唑抑制CYP3A4酶活性,導致硝苯地平代謝減慢,體內(nèi)暴露增加,從而會導致血壓降低[2]。有研究報道同時使用硝苯地平控釋片與伏立康唑片導致急性腎損傷。給予硝苯地平控釋片40 mg,bid,po,給藥后4 h硝苯地平濃度約為80 ng·mL-1;同時給予硝苯地平控釋片40 mg,bid,po,伏立康唑片200 mg,q12 h,po,給藥后4 h硝苯地平濃度升高至189 ng·mL-1[3-4]。該患者發(fā)生急性腎損傷后,停用頭孢他啶、伏立康唑等可能導致腎功能損害的藥物,糾正急性腎損傷,調(diào)整降壓藥物,患者血壓維持在正常稍高水平,未再出現(xiàn)血肌酐升高、少尿及血鉀升高等臨床表現(xiàn)。

患者急性腎損傷出現(xiàn)在使用抗感染治療藥物頭孢他啶及伏立康唑之后,兩種藥物使用與急性腎損傷之間存在合理的時間關系,且二者說明書中均明確提到有腎臟相關不良反應。但頭孢菌素類藥物腎損傷的主要機制為直接腎毒性或免疫反應,主要表現(xiàn)為急性腎小管壞死,急性間質(zhì)性腎炎。結(jié)合患者相關檢查(腎小管3項指標正常)及臨床表現(xiàn),基本可以排除急性腎損傷由頭孢他啶腎毒性導致[5-7]。雖然有文獻報道伏立康唑靜脈滴注引起急性腎損傷,但主要機制是制劑中的賦形劑“磺丁β環(huán)糊精”蓄積引起腎小管上皮細胞空泡變性,造成腎小管損傷[8-9]。停用所有可疑藥物,給予患者臨時右股靜脈置管,行床旁持續(xù)腎臟替代治療后患者尿量逐漸恢復,血肌酐進行性下降?？紤]對于侵襲性肺黃曲霉菌感染,伏立康唑為首選治療藥物,伊曲康唑、泊沙康唑等為備選治療藥物[10],且硝苯地平與其他唑類抗真菌藥物之間也存在潛在藥物相互作用,同時結(jié)合患者藥敏結(jié)果,在患者腎功能恢復入院時水平后繼續(xù)加用伏立康唑200 mg,q12 h,po,抗真菌治療。降壓治療選擇不經(jīng)過CYP3A4代謝的降壓藥物,結(jié)合該患者血肌酐水平及既往降壓藥物使用情況,繼續(xù)使用特拉唑嗪片及呋塞米片治療高血壓。因此排除了單獨使用伏立康唑?qū)е录毙阅I損傷的可能性。

嚴重低血壓會導致腎臟灌注不足,導致缺血性急性腎損傷。有研究顯示在一般情況下,平均收縮壓低至80 mmHg時,機體自動調(diào)節(jié)仍可以維持腎臟灌注,但當自動調(diào)節(jié)受損時,腎臟很容易受到中度低灌注的影響,這可能見于老年、慢性腎臟病或接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑治療的患者等。這些患者缺血性急性腎損傷可能是由于收縮壓突然下降到正常范圍,甚至低于正常范圍所致[11-12]。該患者為老年女性,診斷為ANCA相關小血管炎,腎臟原發(fā)病導致其腎功能受損,腎臟調(diào)節(jié)能力降低,具備灌注不足引起急性腎損傷的危險因素,因此當其血壓降至110/70 mmHg時就出現(xiàn)尿量減少。對于易發(fā)生腎臟灌注不足的高危人群,應密切監(jiān)測血壓變化,建議血壓維持在正?；蛘哒Ｉ愿咚健Ａ硗庠谂R床藥物治療過程中,應重視任何可能發(fā)生的藥物相互作用,一旦發(fā)生及時糾正。

藥物相互作用在臨床用藥中不可避免,它既可使藥效加強或副作用減輕,也可使藥效減弱或出現(xiàn)不應有的毒副作用,后者是藥物相互作用導致藥物治療失敗的主要原因。臨床用藥中應特別關注藥物間可能發(fā)生的相互作用,盡早識別由藥物相互作用導致的藥效減弱尤其是毒副作用增加尤為重要。該患者由于硝苯地平與伏立康唑藥物相互作用導致血壓較前明顯降低,進而導致灌注不足引起了原有腎病基礎上的急性腎損傷,延長住院時間,且延緩了原患腎臟疾病的治療,如果給予早期關注,警惕顯著的血壓波動,及時處理,可以避免出現(xiàn)嚴重臨床不良后果。

總之,臨床藥師在臨床治療中對于藥物使用相關問題如藥物相互作用、不良反應以及配伍禁忌等應該具有職業(yè)敏感性,做到早期識別,給醫(yī)生提供相應的證據(jù)及建議,提高療效,減少不良反應,在臨床治療中發(fā)揮臨床藥師的職責。尤其對高危患者更加密切關注,可能會發(fā)生非高?；颊卟粫霈F(xiàn)的臨床不良情況。