孔彬,邱元,梁萌

(新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院1.藥學(xué)部;2.肝病內(nèi)科,烏魯木齊 830002)

1 病例介紹

患者1,男,60歲,體質(zhì)量60 kg,身高174 cm,2023年2月1日以“右上腹不適”入院。患者入院診斷:①慢性乙型病毒性肝炎(乙肝);②高血壓3級(jí)極高危;③冠心病;④ 2型糖尿病?；颊叻裾J(rèn)住院期間進(jìn)食易致敏食物,既往無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。入院后查體:全身皮膚黏膜未見(jiàn)黃染,未見(jiàn)皮疹,未見(jiàn)出血點(diǎn),未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣。腹部平坦,呼吸運(yùn)動(dòng)正常,腸鳴音正常,未聞及血管雜音。血常規(guī)、肝功能檢查均正常。平素健康狀況較差,有高血壓、糖尿病、冠心病病史,無(wú)傳染病史,無(wú)過(guò)敏史,長(zhǎng)期服用纈沙坦氨氯地平片、富馬酸比索洛爾片、阿司匹林腸溶片、單硝酸異山梨酯緩釋片、阿托伐他汀鈣片、門冬胰島素注射液、鹽酸二甲雙胍片。

入院后治療方案予以肌苷注射液(成都倍特藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):220703,規(guī)格:2 mL:0.1 g)每次4 mL,以0.9%氯化鈉注射液(規(guī)格:250 mL:2.25 g)稀釋后靜脈滴注,qd,保肝治療。之前患者用藥期間均無(wú)任何不適,2023年2月14日,臨床藥師與主管醫(yī)生查房,患者自訴2023年2月13日發(fā)現(xiàn)雙下肢有暗紫色瘀點(diǎn),體檢見(jiàn)患者下肢有散在紫癜,按壓不褪色,患者否認(rèn)皮膚疼痛、瘙癢,當(dāng)日復(fù)查血常規(guī),白細(xì)胞5.62×109·L-1,血紅蛋白137 g·L-1,血小板281×109·L-1,凝血指標(biāo)正常,請(qǐng)皮膚科醫(yī)生會(huì)診后,排除血小板減少性紫癜,考慮皮膚紫癜,排查使用所有藥物,確定為肌苷注射液所致藥品不良反應(yīng)。立即停用肌苷注射液,其他口服藥物正常服用。同時(shí)給予葡萄糖酸鈣注射液(規(guī)格:10 mL：1.0 g),每次10 mL,iv,qd;維生素C注射液(規(guī)格:10 mL：1.0 g),每次10 mL,iv,qd;10%葡萄糖注射液(規(guī)格:250 mL：25 g),每次250 mL,靜脈滴注,qd;抗過(guò)敏治療;次日患者癥狀有所緩解,瘀點(diǎn)顏色較前變淡,未再出現(xiàn)任何不適。

患者2,女,54歲,體質(zhì)量48 kg,身高164 cm,2014年開始服用恩替卡韋抗病毒治療乙肝至今,2023年2月6日以“右上腹痛不適,脹痛”入院。既往胃惡性腫瘤根治術(shù)后,無(wú)過(guò)敏史。入院診斷:①慢性乙肝;②胃惡性腫瘤根治術(shù)后。入院后查體,皮膚及鞏膜無(wú)黃染,未見(jiàn)皮疹,未見(jiàn)出血點(diǎn),未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣。腹部平坦,呼吸運(yùn)動(dòng)正常,腸鳴音正常,未聞及血管雜音。血常規(guī)、肝功能檢查均正常。入院后輔助檢查:幽門螺桿菌(+),胃鏡顯示患者膽汁反流,先后給予膽胃康膠囊、枸櫞酸鉍鉀膠囊、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊等藥物治療,未見(jiàn)不適。2023年2月6日給予肌苷注射液(成都倍特藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):220703,規(guī)格:2 mL：0.1 g)4 mL,以5%葡萄糖注射液(規(guī)格:100 mL：5 g)稀釋后靜脈滴注,qd,保肝治療。2023年2月13日臨床藥師與主管醫(yī)生查房,患者訴2月12日晚間發(fā)現(xiàn)雙下肢出現(xiàn)暗紫色瘀點(diǎn),查體患者雙下肢可見(jiàn)較密集紫癜,無(wú)下肢水腫,按壓不褪色,患者否認(rèn)皮膚瘙癢、疼痛,當(dāng)日急查血常規(guī):血小板207×109·L-1,凝血指標(biāo)正常,排除凝血功能異常引起的紫癜,請(qǐng)皮膚科醫(yī)生會(huì)診后確診為非血小板減少性紫癜,考慮肌苷注射液所致藥品不良反應(yīng)可能性大,即停止使用肌苷注射液,其他口服藥物正常服用。并給予葡萄糖酸鈣注射液(規(guī)格:10 mL：1.0 g)每次10 mL,iv,qd;維生素C注射液(規(guī)格:100 mL：1.0 g)每次10 mL,iv,qd;10%葡萄糖注射液(規(guī)格:250 mL：25 g),每次250 mL,靜脈滴注,qd;枸地氯雷他定膠囊,每次1粒,po,qd,抗過(guò)敏治療,次日患者癥狀有所緩解,再無(wú)出現(xiàn)任何其他不適。

2 討論

2.1關(guān)聯(lián)性分析 例1入院期間仍堅(jiān)持服用降血壓及降糖藥物,未出現(xiàn)過(guò)藥物相關(guān)不適,此次使用肌苷注射液治療第13天時(shí)出現(xiàn)紫癜。例2入院前后均服用恩替卡韋,使用肌苷注射液治療第7天出現(xiàn)紫癜;2例患者在治療過(guò)程中均有長(zhǎng)期服用的藥物,未出現(xiàn)不適;當(dāng)出現(xiàn)紫癜時(shí),查血小板均未見(jiàn)異常,排除血小板減少性紫癜;查凝血指標(biāo)正常,排除“凝血功能異常引起的紫癜”。2例患者使用的藥物均為肌苷注射液,且出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀高度相似,均為紫癜,高度懷疑是該藥物引起的不良反應(yīng),并于當(dāng)日使用葡萄糖酸鈣注射液、維生素C注射液、10%葡萄糖注射液等進(jìn)行抗過(guò)敏治療后第2天癥狀有所緩解,未加重,也未再次使用肌苷注射液。結(jié)合不良反應(yīng)因果判定原則,依據(jù)諾氏評(píng)估量表[1-2],2例患者在使用肌苷注射液期間發(fā)生紫癜的不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)分,均得5分(總分≤0 為可疑,1～4 分為可能有關(guān),5～8 分為很可能有關(guān),≥9 分表明藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為確定)。

肌苷注射液常見(jiàn)藥品不良反應(yīng)包括偶見(jiàn)面部潮紅;惡心、嘔吐、消化道出血、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、血尿酸升高、紅細(xì)胞增多、尿路結(jié)石等,但說(shuō)明書中未記載 “皮膚紫癜”的不良反應(yīng),依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(衛(wèi)生部令第81號(hào))關(guān)于《新的藥品不良反應(yīng)》定義[3],2例用于治療肝臟疾病時(shí)出現(xiàn)皮膚紫癜的病例應(yīng)為肌苷注射液新的藥品不良反應(yīng)。

2.2遲發(fā)性不良反應(yīng)分析以及應(yīng)對(duì)處理原則 本案例中的2例藥物不良反應(yīng)均為遲發(fā)性不良反應(yīng),表現(xiàn)為下肢皮膚紫癜,即III型藥物復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng),其機(jī)制為肌苷的毒性或變態(tài)反應(yīng)引起的小血管的廣泛性炎癥或壞死所致,與血小板減少無(wú)關(guān),主要臨床表現(xiàn)為大小不一的紫癜,邊界清楚,壓之不褪色,不伴有癢感。

肌苷可以透過(guò)細(xì)胞膜直接進(jìn)入細(xì)胞,參與體內(nèi)核酸代謝的活性物質(zhì),在缺氧狀態(tài)下使細(xì)胞維持代謝,活化肝功能,保護(hù)受損肝細(xì)胞,加速恢復(fù)細(xì)胞功能[4-6]。本文中2例患者出現(xiàn)皮膚紫癜考慮是由于補(bǔ)充肌苷后,加快細(xì)胞能量代謝,刺激免疫物質(zhì),有血管壁因免疫損傷而通透性增高,血液和淋巴液滲出,從而引起皮膚、黏膜、內(nèi)臟器官等多部位病變而發(fā)生紫癜[7-9]。

當(dāng)出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)后,主要處理原則:①停藥,停用可疑藥物,如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需停用全部藥物。②抗過(guò)敏治療:給予葡萄糖酸鈣、抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素等抗過(guò)敏治療。③對(duì)癥治療:予以促進(jìn)藥物排泄、代謝的對(duì)癥治療。本文中2例患者均有慢性基礎(chǔ)疾病,長(zhǎng)期使用相應(yīng)治療藥物,未曾發(fā)生藥品不良反應(yīng)。停用肌苷注射液后,其余口服治療藥物未予以調(diào)整,觀察患者停藥后2～3 d,紫癜癥狀逐漸減輕,出院后密切隨訪,患者均訴皮膚未再出現(xiàn)紫癜,故推斷患者紫癜為肌苷注射液相關(guān)藥品不良反應(yīng),且患者不良反應(yīng)均為使用療程1周后出現(xiàn),故考慮為遲發(fā)性藥品不良反應(yīng)[9]。

臨床用藥中遲發(fā)性不良反應(yīng)較為常見(jiàn),應(yīng)加強(qiáng)臨床藥師與臨床醫(yī)生溝通,通過(guò)每日查房問(wèn)診及出院隨訪,及時(shí)發(fā)現(xiàn),并分析判斷由何種藥物所致,及時(shí)處理,促進(jìn)臨床合理用藥與治療。