陽柳,邊原,杜姍,周楊林,王玥媛

[四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院(電子科技大學附屬醫(yī)院)藥學部,成都 610072]

多重耐藥革蘭陰性菌(multidrug-resistant gram-negative bacteria,MDR-GNB)引起的感染日益增加,對全球公共衛(wèi)生構成嚴重威脅,其與高發(fā)病率、死亡率和高經(jīng)濟成本有關[1]。MDR-GNB對抗菌藥物耐藥性的不斷增加,影響了手術部位感染(surgical site infec tions,SSIs)的發(fā)病率,導致患者抗菌藥物使用時間增加、住院時間延長、二次手術和死亡率增加。一項研究圍手術期抗菌藥物預防(perioperative antibiotic prophylaxis,PAP)療效的Meta分析結果顯示,即使預防使用了推薦的抗菌藥物,20余年來SSIs的發(fā)病率仍然呈逐年上升趨勢[2]。MDR-GNB定植的增加導致常規(guī)使用的抗菌藥物預防方案如單獨使用頭孢菌素或聯(lián)合甲硝唑不能達到預期的效果。近年來,越來越多的流行病學研究也證實了繼發(fā)于直腸定植MDR-GNB引起的SSIs發(fā)病率不斷增加[3-5]。由于國內外缺乏長期治療MDR-GNB的療效和抗菌藥物耐藥的潛在風險研究,目前主流學說不建議患者進行去定植處理。但MDR-GNB定植的患者圍手術期應該如何選擇合適的抗菌藥物預防方案尚缺乏行業(yè)標準,基于此,歐洲臨床微生物與感染性疾病學會(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease,ESCMID)和歐洲感染控制委員會(European Committee on Infection Control,EUCIC)針對MDR-GNB定植患者的PAP進行了循證推薦,對MDR-GNB的篩查時機、PAP的選擇與用藥時間等多方面進行分析并給出推薦意見,本文結合國內外最新研究進展對指南進行具體分析,以期為外科醫(yī)生、藥師、護理人員和行政管理人員提供抗菌藥物合理使用的臨床管理參考。

1 MDR-GNB的范圍

指南檢索了MDR-GNB定植患者在圍手術期抗菌藥物預防應用中已發(fā)表的研究,其中涉及的MDR-GNB包含以下耐藥細菌:廣譜頭孢菌素耐藥腸桿菌(extended-spectrum cephalosporin-resistant Enterbacterales,ESCR-E)、碳青霉烯耐藥腸桿菌(carbapenem-resistant Enterobacterales,CRE)、氨基糖苷耐藥腸桿菌、氟喹諾酮耐藥腸桿菌(fluoroquinolone-resistant Enterbacterales,FQR-En)、復方新諾明耐藥嗜麥芽窄食單胞菌、碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistant A.baumanil,CRAB)、高度耐藥的銅綠假單胞菌、粘菌素耐藥革蘭陰性菌以及泛耐藥革蘭陰性菌。

2 圍手術期推薦進行MDR-GNB篩查的情形

指南推薦結直腸手術和肝移植手術前結合當?shù)氐牧餍胁W數(shù)據(jù)確定是否進行直腸定植ESCR-E的篩查。根據(jù)2018年WHO的SSIs預防指南[6],ESCR-E檢出率>10%是高ESCR-E流行風險的臨界標準,所以指南將ESCR-E檢出率>10%作為常規(guī)進行ESCR-E篩查的標準。

針對CRE和CRAB的圍手術期篩查,指南同樣建議將CRE或CRAB檢出率>10%作為常規(guī)進行CRE或CRAB篩查的標準。但對于所有實體器官移植(solid organ transplant,SOT)手術,在術前確定CRE或CRAB的定植狀態(tài)對早期實施感染控制的管理至關重要。

對于經(jīng)直腸超聲引導下的前列腺活檢術(transrectal ultrasound-guided prostate biopsy,TRUSPB),指南建議術前進行直腸篩查以確定FQR-En攜帶者。氟喹諾酮類藥物具有可選擇靜脈或口服給藥的便利性和對前列腺組織的高滲透性,被廣泛應用于PAP,從而增加了FQR-En的直腸攜帶率,導致TRUSPB術后并發(fā)癥如尿路感染、急性前列腺炎、血流感染及膿毒癥等的發(fā)生率升高[7-10]。但除TRUSPB外,目前還沒有足夠的證據(jù)支持或反對在其他泌尿外科手術前進行MDR-GNB的篩查或目標性預防。

3 外科手術前篩查的時機

圍手術期MDR-GNB的篩查推薦在術前3周內進行。目前檢索到的部分研究中直腸篩查通常從術前2～3周開始持續(xù)到手術當天,以動態(tài)監(jiān)測患者的定植情況,故形成推薦意見。由于通過比較術前篩查的不同時機來評估SSIs的發(fā)生率或其他臨床結局指標的研究暫時缺乏,所以指南也建議未來應進行術前MDR-GNB篩查的最佳時機研究,以評估PAP前篩查的益處。

4 MDR-GNB定植患者PAP的選擇

指南建議接受結直腸手術的ESCR-E定植患者根據(jù)篩查結果進行目標性預防;有條件地建議接受肝移植手術的ESCR-E定植患者進行目標性預防。對于術前ESCR-E定植的其他SOT受者,都可以將目標性PAP作為一種實踐的參考,但未形成推薦意見。ESCR-E定植患者的藥物選擇應參考術前篩查獲得的培養(yǎng)結果,指南推薦的目標性預防藥物主要包括β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類等對ESCR-E敏感性較高的抗菌藥物類別。如果有其他針對ESCR-E的抗菌藥物選擇,應限制使用碳青霉烯類抗菌藥物;頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、頭孢地爾、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦等用于治療廣泛耐藥細菌感染的新型藥物,不應常規(guī)用于ESCR-E攜帶者的圍手術期預防。

TRUSPB術前FQR-En定植患者目標性PAP藥物選擇同樣應該考慮術前篩查中獲得的培養(yǎng)結果及抗菌藥物管理的要求。根據(jù)目前的研究結果[11-13],TRUSPB術前使用厄他培南、頭孢西丁或磷霉素等抗菌藥物與降低FQR-En攜帶者的血流感染發(fā)生率相關,在藥敏試驗支持的前提下可作為接受TRUSPB的FQR-En定植患者PAP的選擇。截止到撰寫該指南CRE和CRAB定植患者PAP的選擇時暫沒有足夠的證據(jù)支持,因此指南暫未給出推薦意見。

指南建議根據(jù)術前篩查結果對ESCR-E定植患者和FQR-En定植患者提出目標性的PAP方案,具體方案見表1。

表1 MDR-GNB攜帶者的目標性預防的圍手術期抗生素預防方案的選擇

5 MDR-GNB定植患者PAP的維持時間

PAP的目標是在手術前和手術期間達到足夠的組織水平以減少SSIs,因此大多數(shù)手術推薦術前使用單劑量抗菌藥物。在MDR-GNB定植的患者中,指南同樣推薦圍手術期預防性使用抗菌藥物常規(guī)在術后24 h內停用,SOT手術除腎移植外,可根據(jù)移植的類型考慮將預防用藥持續(xù)時間延長至48～72 h。

由于缺乏對照試驗,指南沒有形成SOT手術預防用藥持續(xù)時間的正式共識,但專家建議腎移植用藥時間在24 h以內,肝、心臟、胰腺移植在24～48 h以內,腸、多內臟和肺移植在48～72 h以內。其他特殊情況如呼吸道定植或感染肺移植的受者,以及伴有瘺管的腸或多內臟移植受者,可能需要延長預防用藥時間。

6 討論

6.1相似指南的比較 既往指南包括美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(American Society of Health-system Pharmacists,ASHP)/美國傳染病協(xié)會(Infectious Disease Society of American,IDSA)《外科手術抗菌藥物預防的臨床指南》[14]一線指南及《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》等規(guī)范性文件,主要的適用范圍均是無耐藥菌定植的常規(guī)圍手術期人群,暫未檢索到其他專業(yè)學會發(fā)表的針對耐藥菌定植患者圍手術期管理的類似指南。本指南強調了由于MDR-GNB定植增加而導致的常規(guī)圍手術期抗菌藥物預防方案效果欠佳這一全球面臨的公共衛(wèi)生威脅,并對圍手術期進行MDR-GNB的篩查和目標性的抗菌藥物預防形成了推薦意見,以提供臨床實踐的參考。

6.2篩查的適用性 在耐藥菌流行風險方面,根據(jù)CHINET的監(jiān)測數(shù)據(jù)[15],國內分離到的腸桿菌科細菌對頭孢曲松和頭孢吡肟的耐藥率均已經(jīng)超過20%,對環(huán)丙沙星的耐藥率超過50%,根據(jù)WHO的標準存在ESCR-E和FQR-En流行的風險;我國腸桿菌科細菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率大于10%,鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率大于60%,存在CRE和CRAB流行的風險。因此,在國內耐藥菌檢出率的現(xiàn)狀下,筆者認為對圍手術期患者進行MDR-GNB定植的篩查對患者的管理具有必要性。由于我國地域遼闊,不同地區(qū)流行的腸桿菌種類和耐藥模式具有高度變異性,根據(jù)地區(qū)耐藥形勢評估MDR-GNB篩查的必要性可能是更適合不同地區(qū)的實踐模式。

6.3預防用藥的選擇 指南推薦用于ESCR-E圍手術期預防的藥物主要為氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、厄他培南及其同類別定位相似的抗菌藥物。這與《ESCMID多重耐藥革蘭陰性桿菌感染治療指南》[16]中用于低風險、非重度感染的治療,或者目標性的降階梯治療推薦方案保持了高度一致性。如果細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結果提示選擇碳青霉烯類藥物作為預防用藥,半衰期更長的厄他培南可能是更佳的選擇,同時也能減少亞胺培南和美羅培南的非必要暴露,以保留后兩種藥物作為嚴重ESCR-E感染的有效治療。

指南推薦了復方磺胺甲噁唑、慶大霉素和阿米卡星用于FQR-En定植患者的圍手術期預防用藥,此外,在藥敏試驗結果支持的前提下也可以選擇頭孢菌素類或磷霉素作為預防藥物。歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology,EAU)指南在TRUSPB中也提出類似的推薦意見[17],即選用磷霉素氨丁三醇、頭孢菌素或氨基糖苷類作為氟喹諾酮的替代藥物。其中磷霉素相較于頭孢菌素類在國內的腸桿菌科細菌中具有較高的敏感性,且給藥途徑更為方便,尤其是在泌尿系統(tǒng)手術中有可能成為喹諾酮類藥物的替代選擇。

指南雖未對SOT圍手術期預防用藥的選擇做出專有的推薦,但SOT受者因延長住院時間、外科手術、ICU住院和廣譜抗生素治療等因素而暴露于MDR-GNB感染的風險中。根據(jù)流行病學的調查,SOT受者中ESCR-E感染很常見,占MDR-GNB分離株的75%,與敏感病原菌感染比較,由MDR-GNB引起的SOT后感染與更高的死亡率相關。SOT受者PAP的選擇可參考美國移植學會(American Society of Transplantation,AST)的手術部位感染實踐指南[18],根據(jù)不同的手術類型和潛在的病原菌選擇不同的用藥方案。結合指南的推薦,肝移植可選擇氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或三代頭孢菌素與氨芐西林的聯(lián)合方案,肺移植選擇萬古霉素聯(lián)合三代或四代頭孢菌素。除腎移植外,其他類型的移植手術更傾向于推薦廣譜以及能覆蓋耐藥菌的抗菌藥物。

面對MDR-GNB的風險,對圍手術期患者進行定植菌的篩查有助于圍手術期的全程管理,減小SSIs發(fā)生風險,但同時也會增加醫(yī)療支出。筆者建議,根據(jù)所在區(qū)域的耐藥形勢來確定是否開展圍手術期MDR-GNB的篩查可能是更符合經(jīng)濟性的實踐模式。此外,根據(jù)患者的可能獲益程度,SOT受者可以作為優(yōu)先開展圍手術期MDR-GNB篩查的患者人群。

預防用藥的選擇方面可參考該指南給出的建議,同時本文也結合相關的治療指南提供了補充建議。但在臨床實踐中還應該個體化評估患者SSIs的發(fā)生風險以及該風險對患者預后的影響程度,同時結合衛(wèi)生行政部門對耐藥防控和優(yōu)化使用抗菌藥物的政策性文件,合理選擇圍手術期預防用藥品種。此外,在圍手術期全程做好正確備皮、無菌操作、創(chuàng)口換藥等綜合預防措施也是減少SSIs發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

7 結束語

指南在MDR-GNB檢出率不斷增加的背景下,對圍手術期進行MDR-GNB篩查以及篩查時機、MDR-GNB定植患者PAP的方案選擇及用藥時間等問題形成了推薦意見。雖然現(xiàn)有研究類型多為觀察性研究,存在一定的局限性和不足,亟待后期優(yōu)化的隨機對照試驗彌補研究的空缺,但已經(jīng)有越來越多的證據(jù)支持MDR-GNB的篩查和目標性PAP對患者帶來的臨床獲益。指南在極大程度上為外科醫(yī)生、感染控制和傳染病學專家、臨床微生物學家、藥師、醫(yī)院護理人員和政策制定者提供了臨床管理的參考。