膿毒癥性急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制及診療的研究進(jìn)展

謝小芳, 余秉昌, 符 娟

(1.海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院感染科, 海南 ?？?570300 2.海南西部中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科, 海南 儋州 571700)

根據(jù)2021年最新指南定義,感染后機(jī)體對(duì)該反應(yīng)失衡進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙的疾病即膿毒癥,可導(dǎo)致休克或死亡,危及生命[1]。隨著膿毒癥研究的不斷深入,至2011年,膿毒癥的診斷率提高170%,而同期肺炎診斷率下降22%,故有學(xué)者認(rèn)為并非所有確診膿毒癥的患者均患該病。隨著膿毒癥病情的不斷發(fā)展,并發(fā)癥發(fā)生率隨之升高,其中急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)為并發(fā)癥中最常見(jiàn)疾病,且具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)對(duì)于AKI的多中心橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示,AKI在住院患者中的患病率約為2%,AKI為多種因素導(dǎo)致的腎功能下降,為一種對(duì)多系統(tǒng)多器官造成嚴(yán)重影響的臨床重癥,主要表現(xiàn)為腎功能快速下降、內(nèi)環(huán)境失衡以及代謝產(chǎn)物累積于體內(nèi)。相關(guān)流行病學(xué)研究顯示,在ICU患者中膿毒性休克與嚴(yán)重膿毒癥為患者發(fā)生AKI的主要原因,膿毒癥患者發(fā)生AKI后,其他臟器受損,導(dǎo)致多器官功能障礙,進(jìn)而在一定程度上增加死亡率[2]。膿毒癥性AKI患者主要特征為急性腎衰竭(acute renal failure,ARF),以血液過(guò)濾不完全導(dǎo)致離子、尿液等物質(zhì)調(diào)節(jié)障礙為主要表現(xiàn),病情進(jìn)展導(dǎo)致膿毒癥嚴(yán)重程度不斷增加,患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[3]。目前膿毒癥性AKI已成為重大醫(yī)療問(wèn)題之一,如何提升療效及改善預(yù)后為現(xiàn)階段亟待解決的問(wèn)題,隨著臨床研究的不斷深入,人們對(duì)于該病又有了新的認(rèn)識(shí),基于此,本研究將對(duì)膿毒癥性AKI診療相關(guān)策略進(jìn)行闡述。

1 膿毒癥性AKI的發(fā)病機(jī)制

大數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示,膿毒癥可導(dǎo)致患者器官衰竭,而器官衰竭正是患者預(yù)后較差的重要原因[4]。若患者未得到及時(shí)治療,將導(dǎo)致休克、器官衰竭,嚴(yán)重情況下將導(dǎo)致患者死亡。相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示,膿毒癥患者在重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)死亡人數(shù)中占比較高,為老人(65～75歲)及兒童(1～4歲)死亡的原因之一[5]。膿毒癥具備高發(fā)病率與高病死率,為急診與ICU常面臨的問(wèn)題,合并AKI易進(jìn)展為慢性腎臟病,終末期腎臟病。機(jī)體炎癥、微血管功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)改變等為膿毒癥性AKI病理、生理研究的主要方向,其發(fā)病機(jī)制與腎小球堵塞、炎癥反應(yīng)等多種因素相關(guān)。多種因素相互作用通過(guò)對(duì)腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行改變,使炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂進(jìn)而造成腎損傷。既往研究認(rèn)為膿毒癥患者發(fā)生AKI的主要發(fā)病機(jī)制為腎血管收縮導(dǎo)致腎臟局部缺血[6],但相關(guān)結(jié)論不斷受到質(zhì)疑,現(xiàn)階段的觀點(diǎn)表明:膿毒癥性AKI為血管收縮、舒張失衡以及腎臟充血、缺血共同作用導(dǎo)致,由此可解釋對(duì)膿毒癥性AKI患者進(jìn)行單純血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)節(jié)預(yù)防效果不佳的原因。另有研究表明,細(xì)胞因子可直接對(duì)腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞造成損傷,導(dǎo)致血管收縮、微血栓進(jìn)而加重膿毒癥性AKI[7];相關(guān)研究在膿毒癥性AKI患者活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了腎小管上皮細(xì)胞凋亡,將膿毒癥患者的血漿對(duì)體外培養(yǎng)的足細(xì)胞與腎小管上皮細(xì)胞進(jìn)行刺激可誘發(fā)凋亡,由此表明膿毒癥性AKI與腎小管上皮細(xì)胞凋亡存在一定相關(guān)性,為目前臨床治療該病與預(yù)后改善提供新的研究方向[8]?？傊?膿毒癥性AKI患者的發(fā)病機(jī)制為灌注不足、炎癥、腎小管損傷適應(yīng)、腎小管上皮細(xì)胞凋亡、微循環(huán)障礙、能量反應(yīng)等共同作用。

2 膿毒癥性AKI的診斷

臨床對(duì)膿毒癥性AKI進(jìn)行診斷時(shí),須在排除其他原因?qū)е翧KI的情況下,同時(shí)滿足膿毒癥與AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]?，F(xiàn)階段對(duì)于膿毒癥性AKI的生物學(xué)標(biāo)記物主要包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣素(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18,IL-18)與肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(liver-type fatty acid-binding protein,L-FABP)。IL-18在AKI患者尿液中含量增加至正常水平的幾倍,在12h后分別達(dá)25倍,可對(duì)AKI發(fā)生天數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)。病變與正常腎組織中均存在L-FABP表達(dá),但經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)與重吸收后其在正常群體中無(wú)法被檢測(cè)到。通常情況下,NGAL在人體中的含量極低,當(dāng)腎臟受損后其高表達(dá),其預(yù)測(cè)時(shí)間較一些標(biāo)志物早,且其可誘導(dǎo)腎臟上皮細(xì)胞形成,可作為診斷AKI及恢復(fù)的良好標(biāo)記物[10]。膿毒癥診斷的前提為感染,但并非所有感染患者均為膿毒癥,目前序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment,SOFA)為診斷膿毒癥的指標(biāo)之一,當(dāng)患者發(fā)生感染且SOFA評(píng)分變化>2分時(shí),其確診為膿毒癥的概率較高,此時(shí)病死率增加2倍甚至更多,膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn):可疑或確診感染以及SOFA≥2分,但對(duì)于非ICU科室診斷膿毒癥,臨床引入快速序貫性器官功能衰竭評(píng)分(quick sequential organ failure assessment,qSOFA),包括收縮壓(systolic blood pressur,SBP)≤100mmHg、呼吸頻率(respiratory rate,RR)≥22次/min以及格拉斯哥(glasgow coma score,GCS)評(píng)分≤13分[11]。AKI診斷則根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)6h尿量<0.5mL·kg-1·h-1或48h內(nèi)血肌酐(serum creatinine,SCr)水平上升≥0.3mg/dl(≥26.5μmoL/L)(或SCr水平超過(guò)基礎(chǔ)值的1.5倍及以上且明確或經(jīng)推測(cè)上述情況發(fā)生在7日內(nèi))。該標(biāo)準(zhǔn)考慮SCr相對(duì)變化與絕對(duì)水平,并涵蓋尿量檢測(cè),在一定程度上減少因臨床指標(biāo)不足而造成誤診與漏診,為現(xiàn)階段較為全面的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12],與傳統(tǒng)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)相比,該標(biāo)準(zhǔn)提前對(duì)腎功能受損情況進(jìn)行診斷,有利于早期治療。臨床對(duì)于膿毒癥與AKI的診斷具有雙向作用,膿毒癥可導(dǎo)致AKI,反之患有AKI的患者發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)也大幅增加[13]。

3 膿毒癥性AKI的治療進(jìn)展

膿毒癥性AKI因各種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的釋放導(dǎo)致抗炎及促炎反應(yīng)失衡,腎臟為最易受累的器官。目前臨床對(duì)于膿毒癥患者的指標(biāo)主要以支持治療為主,但病死率仍居高不下,分析其原因可能為:①器官損傷、惡化的機(jī)制未完全清晰;②未能及時(shí)獲取感染與全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)診斷結(jié)果,確診及治療時(shí)間不及時(shí),因此療效不佳。目前較為權(quán)威的膿毒癥治療方式主要分為復(fù)蘇與后期管理兩個(gè)階段,分別應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療及透析治療、肺保護(hù)性通氣等器官管理。

3.1針對(duì)膿毒癥性AKI常規(guī)的治療:ICU將急危重癥患者集中治療、在人力物力上保證患者得到最佳治療,盡管如此,ICU患者病死率仍居高不下,數(shù)據(jù)調(diào)查顯示ICU中有59.0%的患者患有感染性疾病,其中感染性休克與膿毒癥占比最高,約30%。對(duì)于膿毒癥的治療限于支持性與癥狀性治療,主要的對(duì)癥支持治療包括應(yīng)用免疫球蛋白、抗休克等綜合治療措施。相關(guān)指南建議,選擇性改變腎血流量的藥物目前未能對(duì)ARF自然后果進(jìn)行改變且需避免患者處于低血壓情況,維持血管容量、心排血量及動(dòng)脈壓。早期治療的重要措施為液體復(fù)蘇,其目的在于對(duì)有效血容量進(jìn)行維持以增加患者組織氧供及心排血量,早期治療黃金時(shí)間為患者入院時(shí),第一個(gè)6h內(nèi)復(fù)蘇目標(biāo)為盡快將CVP達(dá)到8～12mmHg。目前臨床膿毒癥患者仍存在較高病死率,其發(fā)生原因主要包括:①器官惡化及損傷的發(fā)生機(jī)制未得到明確解釋;②臨床未及時(shí)獲取因感染及SIRS的證據(jù)進(jìn)而導(dǎo)致治療延誤,患者或錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間。對(duì)于膿毒癥導(dǎo)致的組織低灌注,在確診后的3h內(nèi)根據(jù)患者情況完成初始液體復(fù)蘇,后對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估,明確下一步治療方案,若患者血壓在復(fù)蘇期及以后仍較低,則使用推薦的去甲腎上腺素(血管活性藥物)保證平均動(dòng)脈壓>65mmHg。在患者確診為膿毒癥的60min內(nèi),留取菌源學(xué)標(biāo)本后立即進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療(抗生素使用)。

3.2針對(duì)膿毒癥性AKI腎小管上皮細(xì)胞凋亡的治療:腎小管上皮細(xì)胞凋亡為膿毒癥性AKI發(fā)病機(jī)制之一,當(dāng)細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷且生存、壞死難以維持時(shí),通過(guò)凋亡通路進(jìn)行調(diào)節(jié)可在一定程度上改善細(xì)胞損傷。研究顯示膿毒癥性AKI患者經(jīng)毛地黃黃酮治療后谷胱甘肽(GSH)水平增加,原位末端標(biāo)記(TdT-mediated dUTP-biotin nick end labeling assay,TUNEL)染色結(jié)果以及病理結(jié)果表明毛地黃具有降低caspase-3活化、減少腎臟凋亡以及增加Bcl-2表達(dá)的作用。血管緊張素(angiotensin,Ang)Ⅱ可對(duì)膿毒癥患者腎功能造成損傷且已被證實(shí),相關(guān)試驗(yàn)表明,血糖過(guò)高同樣會(huì)產(chǎn)生過(guò)度AngⅡ,兩者共同作用對(duì)腎微循環(huán)造成損傷,進(jìn)而增加細(xì)胞凋亡同時(shí)對(duì)細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制,若有權(quán)威研究證明兩者互相抑制,則對(duì)于血糖偏高的膿毒癥患者進(jìn)行血糖控制或可在一定程度上緩解或阻止腎損傷[14]。法舒地爾具有減少再灌注損傷與心臟、大腦缺血的作用,法舒地爾治療膿毒癥的作用機(jī)制為活化PI3K/Akt/絲氨酸信號(hào)通路,減少細(xì)胞凋亡,降低SCr與尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平,進(jìn)而起到減少腎上皮細(xì)胞凋亡以及改善腎功能的作用。此外,相關(guān)物質(zhì)調(diào)節(jié)凋亡在膿毒癥AKI治療中同樣值得關(guān)注,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,采用低劑量血管加壓素治療可減少全身炎癥反應(yīng)、腎臟損傷以及腎小管上皮細(xì)胞凋亡[15]。谷氨酰胺對(duì)于腎小管上皮細(xì)胞凋亡的抑制作用通過(guò)阻礙14-3-3蛋白的激酶磷酸化完成,起到在AKI中保護(hù)腎臟的作用[16]。

3.3針對(duì)膿毒癥性AKI炎癥治療及免疫治療:膿毒癥性AKI與炎癥反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志包括IL-18、IL-17A、骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、IL-33等,其中IL-18可對(duì)早期與兒童AKI進(jìn)行預(yù)測(cè),IL-17A則可作為判定膿毒癥性AKI預(yù)后情況的指標(biāo),臨床則根據(jù)OPN預(yù)測(cè)危重癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn),與胱抑素-C(Cystatin C,Cys-C)聯(lián)合具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值,IL-33則具有保護(hù)器官的作用[17]。免疫調(diào)節(jié)在臨床中逐漸受到重視,激肽釋放酶抑制凋亡同時(shí)減少單核巨噬細(xì)胞及間質(zhì)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),具有保護(hù)腎臟、減少超氧化物形成與降低髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性的作用。另外,采用肝細(xì)胞相關(guān)生物抑制劑或化學(xué)試劑對(duì)炎癥進(jìn)行抑制可在一定程度上對(duì)腎損傷進(jìn)行改善。

膿毒癥性AKI患者炎癥介質(zhì)與氧化應(yīng)激物質(zhì)會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)腎臟損傷,因此緩解腎損傷惡性循環(huán)進(jìn)程的有效方式之一即清除氧化物以及炎性介質(zhì)。腎替代治療(renal replacement therapy,RRT)抑制全身炎癥反應(yīng)并對(duì)炎癥介質(zhì)進(jìn)行有效清除,減輕液體負(fù)荷,改善血流動(dòng)力學(xué)。劑量個(gè)性化且集中的早期RRT為現(xiàn)階段臨床治療的重要手段,該治療方式有助于提升恢復(fù)效果,減少透析依賴。ARF患者能量消耗高、代謝水平高,若發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良將導(dǎo)致其死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅上升,RRT優(yōu)勢(shì)在于可補(bǔ)充患者機(jī)體所需營(yíng)養(yǎng)與蛋白質(zhì),缺點(diǎn)則為其增加患者蛋白質(zhì)丟失發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),因此臨床需對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與RRT進(jìn)行合理應(yīng)用以減少患者全身炎癥反應(yīng),促進(jìn)患者恢復(fù),進(jìn)而達(dá)到改善預(yù)后的目的。

胸腺肽α1、烏司他丁可對(duì)患者特異性與非特異性免疫進(jìn)行調(diào)節(jié),在膿毒癥免疫治療中應(yīng)用較為廣泛,有研究將兩種藥物聯(lián)合對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行治療,結(jié)果顯示兩種藥物可促進(jìn)抗炎-促炎失衡修復(fù)并對(duì)免疫細(xì)胞凋亡進(jìn)行抑制,免疫改善效果顯著。

3.4針對(duì)膿毒癥性AKI的分子生物學(xué)治療:治療膿毒癥性AKI的另一思路即采用caspase抑制劑,其不僅可對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制,還能阻止凋亡細(xì)胞死亡,減少器官再灌注損傷及器官缺血的情況,但目前對(duì)于該治療藥物在臨床中的應(yīng)用仍處于探索階段[25]。另外,凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)因子-1(apoptosissignal-regulating kinase-1,ASK-1)為凋亡引起的激酶,目前多項(xiàng)研究證實(shí)其與細(xì)胞分化、生存等多種細(xì)胞功能存在密切聯(lián)系,且可對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生影響。若對(duì)ASK-1通路進(jìn)行干預(yù)則可在一定程度上起到緩解腎小管凋亡的作用,臨床可對(duì)ASK-1進(jìn)行深入研究,為膿毒癥性AKI的治療提供新思路。另一方面,ASK-1還可對(duì)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)進(jìn)行調(diào)節(jié),在白細(xì)胞浸潤(rùn)與AKI炎癥反應(yīng)中具有重要作用。

4 小結(jié)與展望

AKI為膿毒癥患者病死率升高的重要原因,明確膿毒癥性AKI患者發(fā)病機(jī)制、病理生理學(xué)、生物標(biāo)志物并積極采取針對(duì)性措施進(jìn)行治療有利于膿毒癥性AKI患者的預(yù)測(cè)及治療,有利于患者預(yù)后的改善。目前對(duì)于膿毒癥性AKI的新型治療方式探索已成為探究熱點(diǎn),對(duì)膿毒癥性AKI的治療也已經(jīng)有了進(jìn)一步的探究,但臨床更需大樣本量前瞻性研究并根據(jù)膿毒癥性AKI患者特點(diǎn)選擇合適的新型治療方式,為治療膿毒癥性AKI患者提供依據(jù)以期提升治療效率,促進(jìn)膿毒癥性AKI的早期診斷、檢測(cè)、治療,進(jìn)一步改善患者預(yù)后。