候雪婷, 王圣勇, 顧培馨, 鮑計(jì)章

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院, 上海 200017)

老年急性髓系白血病(AML)是一種高度異質(zhì)性的血液腫瘤,中位發(fā)病年齡在68歲左右[1]。美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)預(yù)計(jì)2023年將有20,380例新發(fā)AML病例,其中大多數(shù)將發(fā)生在成年人中,并且預(yù)計(jì)將有11,310例AML死亡病例,幾乎全部發(fā)生在成年人中。AML是成人中最常見的白血病死因,其發(fā)病率隨著人口老齡化的不斷增加而呈上升趨勢。AML在包括中國、日本和歐洲在內(nèi)的許多其他國家的發(fā)病率也在增加,是一種具有全球性公共衛(wèi)生影響的難以治愈的疾病。

隨著年齡的增長,人體的造血系統(tǒng)也發(fā)生了重要的變化。在老年人中,骨髓干細(xì)胞的數(shù)量和功能逐漸下降,造血微環(huán)境受到影響,造血干細(xì)胞的增殖和分化存在不同程度的紊亂。這些變化導(dǎo)致老年AML患者的骨髓環(huán)境異常,使得AML的發(fā)展受到不良因素的影響,進(jìn)而促進(jìn)AML的發(fā)生。

基因突變和表觀遺傳學(xué)異常是AML發(fā)生的重要因素,而老年AML患者往往伴隨多種不良的細(xì)胞遺傳學(xué)改變。例如,老年AML患者常常出現(xiàn)復(fù)雜的染色體異常和基因突變,如FLT3、NPM1、TP53等基因的變異,這些改變會影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡,促進(jìn)AML細(xì)胞的異常增長和存活。

此外,老年AML患者的免疫功能也受到一定程度的損害,機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答減弱,導(dǎo)致AML細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控,進(jìn)而增殖和擴(kuò)散。甚至腫瘤微環(huán)境在老年AML的發(fā)病過程中也扮演著重要角色,AML細(xì)胞與周圍細(xì)胞相互作用,激活信號通路,增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活的信號,從而推動AML的進(jìn)展。盡管在過去幾十年中,對AML的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛深入的研究,取得了顯著進(jìn)展,包括細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)等方面的突破。然而,老年AML作為一種復(fù)雜多變的疾病,其發(fā)病機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究。深入了解老年AML的發(fā)病機(jī)制將為尋找更有效的治療方法和預(yù)防措施提供重要的理論基礎(chǔ),為老年AML患者帶來更多希望和福音。

老年AML的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜的,涉及到多種遺傳和環(huán)境因素的相互作用。現(xiàn)有研究表明,其機(jī)制可能與基因突變、表觀遺傳學(xué)異常、染色體易位,DNA損傷、免疫遺傳學(xué)調(diào)控有關(guān)。只有深入了解發(fā)病機(jī)制,才能開發(fā)更精準(zhǔn)安全的治療方法,為AML患者提供更加個(gè)體化和有效的治療選擇。本綜述將重點(diǎn)關(guān)注最近的老年AML的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展。

1 基因突變

據(jù)現(xiàn)代研究表明,老年白血病患者中常伴有一種或多種基因突變,了解具體的突變基因是個(gè)體化治療的前提[2]。最常見的基因突變包括NPM1(核磷酸酰胺結(jié)合蛋白 1)、FLT3(類FMS酪氨酸激酶 3)、IDH1/2(異檸檬酸脫氫酶 1/2)、DNMT3A (DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 3 alpha)等[3]。

NPM1是編碼核仁蛋白核磷酸酰胺(nucleophosmin)的基因,在細(xì)胞生長和增殖等多種細(xì)胞過程中發(fā)揮作用[4]。NPM1突變是AML中最常見的突變之一,尤其在無明顯染色體異常的AML患者中較為常見,且部分AML患者NPM1突變的同時(shí)也存在克隆性造血細(xì)胞增生相關(guān)突變(CHOP突變),而CHOP突變被發(fā)現(xiàn)與更差的臨床結(jié)局相關(guān)[5]。NPM1突變可以導(dǎo)致核仁蛋白核定位信號(nuclear localization signal)缺失或改變,從而使核仁蛋白從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中,并與其他蛋白質(zhì)相互作用,影響細(xì)胞分化、增殖和凋亡等過程。NPM1突變被認(rèn)為是一個(gè)良性預(yù)后因素,在化學(xué)誘導(dǎo)緩解后接受鞏固治療可以達(dá)到較高水平持久緩解率(long-term remission rate)。FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)是一種酪氨酸激酶受體酪氨酸/蘇氨酸激酶,通常包括內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(internal tandem duplication,ITD)和點(diǎn)突變(point mutation)兩種類型。FLT3突變可以導(dǎo)致FLT3信號通路的異常激活,促進(jìn)白血病細(xì)胞的生長和增殖,同時(shí)也可能對AML的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。Marie Sabatier[6]研究表明,轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα可能通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝途徑和脂質(zhì)氧化應(yīng)激來影響FLT3突變型白血病細(xì)胞的生存和死亡,為新型治療策略和藥物開發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)。IDH1/2是酮戊酸脫氫酶家族的成員,參與細(xì)胞代謝和能量產(chǎn)生。IDH1/2突變在AML中相對較常見,產(chǎn)生的2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG)導(dǎo)致IDH1/2蛋白酶活性異常,從而使細(xì)胞代謝通路發(fā)生改變,并可能對AML的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。DNMT3A是一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,是一種經(jīng)常發(fā)生的早期突變。據(jù)報(bào)道,超過22%的AML患者存在DNMT3A基因突變。DNMT3A突變可能會導(dǎo)致異常的DNA甲基化模式,從而對細(xì)胞分化和自我更新等過程產(chǎn)生影響。除此之外,還有其他一些與老年白血病相關(guān)的基因變異,如miR-155的高表達(dá)與白血病細(xì)胞的增殖和凋亡抑制相關(guān)。TET2的基因能夠在白血病干細(xì)胞中發(fā)揮抑制作用,防止其增殖和分化,從而有助于防止AML的發(fā)生。DNA去甲基化治療后,AML細(xì)胞中出現(xiàn)了甲基化和轉(zhuǎn)錄組變化,涉及到多個(gè)生物學(xué)通路[7],如RAS、JAK/STAT等信號通路的異常活化都與白血病細(xì)胞的增殖和生存相關(guān)。

最近的研究還發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄因子FOXP1和SAFB的表達(dá)、RUNX1基因體細(xì)胞外顯子缺失,以及DDX41和TP53基因突變均在AML發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用[8-10]。CPX-351在治療中危到高危或繼發(fā)性AML患者中具有更好的療效和安全性,尤其是在中危到高?；颊邅喗M中[11]。

2 表觀遺傳學(xué)異常

表觀遺傳學(xué)在老年白血病的發(fā)生中起到重要作用。表觀遺傳學(xué)是指一種修飾過程,其不改變DNA序列,但可以影響基因表達(dá),從而在細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生物學(xué)過程中發(fā)揮作用。DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳學(xué)改變是導(dǎo)致基因沉默和癌基因表達(dá)的主要機(jī)制。老年AML患者中TET2、DNMT3A、IDH1/2、ASXL1等基因的突變與表觀遺傳學(xué)異常密切相關(guān)。這些基因的突變導(dǎo)致DNA甲基化和去甲基化等表觀遺傳學(xué)過程的異常,不同的DNA甲基化調(diào)控基因突變在AML患者中具有不同的臨床特征和預(yù)后意義。例如BCL7A基因的甲基化水平增加導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄水平降低,從而促進(jìn)AML細(xì)胞的增殖和存活。DNMT1在AML細(xì)胞中的表達(dá)受到非催化機(jī)制的調(diào)控,可能成為潛在治療靶點(diǎn)[12]。研究發(fā)現(xiàn)miRNA表達(dá)異常與AML的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[13]。TET2突變與較低的年齡段、較高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、較低的細(xì)胞成熟度和較好的患者獲得性完全緩解(CR)率相關(guān);而DNMT3A突變則與較高的年齡段、較高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、較低的細(xì)胞成熟度和較差的CR率相關(guān)。Akshmi Reddy Palam等通過使用小鼠模型進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),DNMT3A通過調(diào)控PI3激酶通路來影響造血穩(wěn)態(tài)和髓系細(xì)胞分化,失去DNMT3A會導(dǎo)致PI3激酶通路的激活,從而引發(fā)下游信號通路的異常激活,對造血穩(wěn)態(tài)和髓系細(xì)胞分化產(chǎn)生負(fù)面影響[14]。此外,ASXL1和IDH1/2突變也與AML患者的臨床特征和預(yù)后有關(guān)。這些異?？梢源龠M(jìn)白血病干細(xì)胞的增殖和自我更新,影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡,可能是白血病發(fā)展的重要驅(qū)動因素。

此外,診斷性遺傳學(xué)對老年AML患者的最小殘留病(MRD)狀態(tài)和生存結(jié)果有顯著影響。有利風(fēng)險(xiǎn)遺傳的患者M(jìn)RD陽性率較低,在移植后生存率較高,而有不利風(fēng)險(xiǎn)遺傳的患者M(jìn)RD陽性率較高,在移植后生存率較低[15]。

3 染色體易位

染色體易位(chromosomal translocation)是AML中最常見的分子機(jī)制之一,其涉及的不同染色體易位可導(dǎo)致不同的融合基因形成。這些融合基因編碼的融合蛋白對細(xì)胞的正常功能產(chǎn)生影響,從而促進(jìn)AML的發(fā)生。例如,t(15;17)染色體易位是M3型AML中最典型的例子。除此之外,還有其他染色體易位如t(8;21)和inv(16)等,這些染色體易位涉及到特定的融合基因。這些融合蛋白干擾了正常的細(xì)胞分化和增殖調(diào)控機(jī)制,對AML的發(fā)病和發(fā)展起著關(guān)鍵作用。此外,在染色體inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2)異常的AML患者中,研究結(jié)果顯示出一些特殊的臨床特征,如較高的中位年齡、較高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、較高的骨髓增生度和較低的患者獲得性完全緩解(CR)率。

4 DNA損傷

在老年AML中,現(xiàn)研究已經(jīng)表明,相比健康人群而言,造血干細(xì)胞中的DNA損傷水平通常較高。因此,DNA損傷也是其重要的病理生理機(jī)制。其常見的氧化應(yīng)激、環(huán)境毒素和輻射暴露等原因都會導(dǎo)致DNA損傷,比如單鏈斷裂、雙鏈斷裂、或者堿基損傷等[16]。

當(dāng)DNA損傷無法及時(shí)修復(fù)時(shí),細(xì)胞可能會累積大量的DNA損傷,從而導(dǎo)致基因突變和染色體畸變。這些突變可能發(fā)生在白血病相關(guān)基因中,如造血細(xì)胞分化、增殖和凋亡調(diào)控的基因,從而促進(jìn)AML細(xì)胞的發(fā)展和擴(kuò)散。此外,涉及DNA修復(fù)機(jī)制的特定基因,如TP53和ATM,在老年白血病患者中經(jīng)常發(fā)生突變。這些基因的突變可能導(dǎo)致DNA修復(fù)機(jī)制的功能受損,從而使細(xì)胞更加容易受到DNA損傷的累積,增加AML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。老年白血病患者中可能還存在其他與DNA損傷和修復(fù)有關(guān)的因素,如細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的下降、DNA修復(fù)酶的降低以及DNA甲基化的異常等[17]。這些因素可能導(dǎo)致DNA損傷的累積和修復(fù)的障礙,且DNA損傷和基因突變可以相互作用,從而促進(jìn)老年AML的發(fā)生和發(fā)展。

此外,14q32染色體區(qū)域上的ATG2B/GSKIP基因重復(fù)復(fù)制(duplication)與早期克隆造血和骨髓腫瘤有相關(guān)性。而且研究發(fā)現(xiàn)該基因重復(fù)復(fù)制可導(dǎo)致個(gè)體早期克隆造血現(xiàn)象的發(fā)生,進(jìn)而增加發(fā)生AML的風(fēng)險(xiǎn)。

5 免疫遺傳學(xué)調(diào)控

免疫遺傳學(xué)調(diào)控是AML發(fā)病機(jī)制的重要組成部分。免疫遺傳學(xué)調(diào)控包括T細(xì)胞受體(TCR)和B細(xì)胞受體(BCR)的基因重排以及免疫檢查點(diǎn)等。近年來,越來越多的證據(jù)表明,TCR和BCR的重排與AML的發(fā)病和進(jìn)展相關(guān)[18]。老年人免疫系統(tǒng)衰老可能與白血病的發(fā)生有關(guān),T細(xì)胞亞群的異常分布和功能降低可能與老年白血病的發(fā)生有關(guān)。而NK細(xì)胞是一類具有自主殺傷腫瘤細(xì)胞能力的免疫細(xì)胞,因此在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中具有潛在的應(yīng)用前景。

總之,雖然目前AML的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚,但隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展,我們已經(jīng)逐漸了解了一些AML發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵分子事件和通路。這些研究成果為尋找AML的有效治療方法提供了理論基礎(chǔ),也為未來AML治療方法的發(fā)展提供了新的思路和方向。