李彬彬,馮楚文,2,孫忠人,陳 濤,屈媛媛,孫維伯,王玉琳,王慶勇,邵玉瑩,魯 菁,楊添淞2,*

[1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院針灸科,黑龍江 哈爾濱 150040;3.黑龍江針灸臨床(腦病)神經(jīng)生物學(xué)省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江 哈爾濱 150040;4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150081;5.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院針灸科,黑龍江 哈爾濱 150001]

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome,CFS)又稱肌痛性腦脊髓炎(myalgic encephalomyelitis,ME),表現(xiàn)為長(zhǎng)期存在(6個(gè)月以上)、可致日常生活能力受損且無(wú)法解釋的重度疲勞及勞累后不適,且經(jīng)休息和睡眠難以緩解,常伴認(rèn)知功能障礙和直立不耐受[1]。目前CFS病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確,但已知其存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常[2-4]。本文就相關(guān)PET研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 腦葡萄糖代謝

18F-FDG作為葡萄糖類似物可借細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞,并因無(wú)法參與下一步生化反應(yīng)而滯留其中;PET可通過(guò)識(shí)別18F-FDG顯示腦部葡萄糖代謝情況,如TIRELLI等[5]發(fā)現(xiàn)CFS患者右額中部皮質(zhì)和腦干糖代謝顯著降低。CFS患者腦部代謝可能降低,不同功能區(qū)低代謝可能與不同臨床癥狀相關(guān),但腦部代謝正常不能排除CFS。SIESSMEIER等[6]觀察26例CFS,發(fā)現(xiàn)其中12例雙側(cè)扣帶回及鄰近內(nèi)側(cè)皮質(zhì)區(qū)糖代謝降低(準(zhǔn)分?jǐn)?shù)圖中超50個(gè)相鄰像素標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)大于2)且5例伴眶額區(qū)/額底皮質(zhì)糖代謝降低,另2例楔葉和楔前葉代謝降低;右內(nèi)眶額、右內(nèi)顳上回及前扣帶回代謝降低與抑郁癥嚴(yán)重程度相關(guān),雙側(cè)內(nèi)顳葉與小腦交界處葡萄糖代謝降低與焦慮相關(guān)。個(gè)案報(bào)道[7]顯示1例CFS治療前雙側(cè)杏仁核(以右側(cè)明顯)和海馬體/海馬旁區(qū)域及雙側(cè)基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、中腦和小腦代謝降低;1例后部皮質(zhì)區(qū)域(楔前葉、頂葉、顳葉和枕葉)、杏仁核-海馬復(fù)合體和小腦存在廣泛代謝降低[8]。

2 中樞神經(jīng)炎癥機(jī)制

神經(jīng)炎癥反應(yīng)一直是CFS生物標(biāo)志物和發(fā)病機(jī)制的研究焦點(diǎn)[9-11]。18 kDa轉(zhuǎn)位蛋白(18 kDa translocator protein,TSPO)被視為神經(jīng)炎癥信號(hào),參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中類固醇合成并調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)激活;利用放射性核素標(biāo)記配體與TSPO特異性結(jié)合可檢測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[12];但存在缺乏細(xì)胞特異性、無(wú)法評(píng)估免疫反應(yīng)利弊等局限性。NAKATOMI等[13]采用第一代TSPO示蹤劑11C-(R)-PK11195行PET對(duì)比觀察9例CFS患者[病程(5.2±7.3)年]及與之年齡和性別相匹配的10名健康成人,發(fā)現(xiàn)前者扣帶回、海馬、丘腦、中腦和腦橋11C-(R)-PK11195非可置換結(jié)合力(nondisplaceable binding potential,BPND)高于后者;CFS患者11C-(R)-PK11195 BPND峰值位于左丘腦髓板內(nèi)核和中腦,提示CFS患者存在中樞神經(jīng)炎癥[14-18]。而RAIJMAKERS等[19]對(duì)9例CFS、10例Q熱疲勞綜合征及9名健康人行11C-PK11195 PET顯像結(jié)果顯示,CFS患者各腦區(qū)BPND平均值稍低于健康人但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其疲勞嚴(yán)重程度與尾狀核BPND值呈負(fù)相關(guān)。利用靶向嘌呤能P2X7受體、環(huán)氧化酶和大麻素受體2等新型神經(jīng)炎癥示蹤劑[20]有望進(jìn)一步探索CFS中樞神經(jīng)炎癥機(jī)制。

3 中樞神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制

CFS存在神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常[21]。神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)與CFS臨床表現(xiàn)密切相關(guān),且是藥物干預(yù)的關(guān)鍵;現(xiàn)有相關(guān)PET研究主要集中于5-羥色胺、膽堿能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能等神經(jīng)遞質(zhì)。

5-羥色胺系統(tǒng)具有中樞調(diào)節(jié)作用,可能涉及CFS病理機(jī)制、影響疾病進(jìn)程。11C-(+)-McN5652是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的放射性配體;CFS患者前扣帶回皮質(zhì)吻側(cè)部11C-(+)-McN5652結(jié)合力顯著降低[22]。11C-WAY100635 PET研究[23]顯示CFS患者腦部11C-WAY100635結(jié)合力普遍降低,以雙側(cè)海馬為著。

膽堿能系統(tǒng)參與認(rèn)知功能、快速眼動(dòng)睡眠和運(yùn)動(dòng)控制等[24]。YAMAMOTO等[25]通過(guò)PET觀察血清毒蕈堿型乙酰膽堿受體(muscarinic cholinergic receptor,mAChR)自身抗體對(duì)CFS患者腦功能的影響,結(jié)果顯示抗體陰性CFS組與對(duì)照組BPND無(wú)顯著差異;相比上述2組,抗體陽(yáng)性CFS組前額皮質(zhì)、眶額區(qū)、前扣帶回、顳葉、頂葉、枕葉皮質(zhì)、紋狀體、丘腦、杏仁核及腦干BPND降低,而抗體陰性與陽(yáng)性CFS組間患者認(rèn)知功能無(wú)顯著差異。利用18F-FEOBV[26]和18F-ASEM[27]等新型膽堿能示蹤劑可進(jìn)一步觀察中樞膽堿能系統(tǒng)與CFS癥狀的相關(guān)性,為PET研究CFS中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制提供更多選擇。

不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之間的相互作用也是選擇PET示蹤劑的因素之一[28]。選擇何種示蹤劑及如何分析各指標(biāo)之間變化的關(guān)聯(lián)性對(duì)于闡釋CFS中樞神經(jīng)機(jī)制具有重要意義。谷氨酸能系統(tǒng)在支持高級(jí)認(rèn)知功能方面發(fā)揮著核心作用。γ-氨基丁酸能系統(tǒng)代表腦部主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),對(duì)于調(diào)節(jié)認(rèn)知控制和工作記憶功能振蕩動(dòng)力學(xué)具有重要作用。CFS患者腦部谷氨酸能和γ-氨基丁酸能系統(tǒng)可能存在異常。部分CFS患者血清乙酰肉堿水平減低,且與患者疲勞評(píng)分相關(guān)[29]。經(jīng)乙酰肉堿治療后,CFS患者疲勞和注意力不集中癥狀有所改善[30]。2-11C-acetyl-L-carnitine PET成像顯示CFS患者前額葉和顳葉皮質(zhì)、扣帶回和小腦乙酰肉堿攝取顯著減少[31]。針對(duì)谷氨酸能系統(tǒng)的18F-FPEB和18F-FIMX及針對(duì)γ-氨基丁酸能系統(tǒng)的11C-flumazenil已用于神經(jīng)系統(tǒng)研究[32-34],有望直接觀察CFS患者谷氨酸能和γ-氨基丁酸能系統(tǒng)改變而改善對(duì)CFS中樞發(fā)病機(jī)制的理解并加速新型生物學(xué)標(biāo)志物和治療方法的發(fā)掘。

4 中樞線粒體/能量代謝異常機(jī)制

中樞線粒體異?？赡苁荂FS發(fā)病機(jī)制之一。CFS患者血漿或周圍組織中線粒體的脫氧核糖核酸、信使核糖核酸、代謝物和酶,以及線粒體呼吸功能等存在異常[35-46],而血液生物能量分析與腦部線粒體功能和代謝檢測(cè)結(jié)果呈正相關(guān)[47]。線粒體呼吸鏈復(fù)合酶Ⅰ( mitochondrial respiratory complex Ⅰ,MCⅠ)是腦部生物能量學(xué)的重要調(diào)節(jié)器,可維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài),產(chǎn)生活性氧和活性氮,以及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[48]。動(dòng)物研究[49]發(fā)現(xiàn)CFS大鼠模型前額葉皮質(zhì)MCⅠ、Ⅱ、Ⅳ和Ⅴ活性顯著降低。目前CFS線粒體功能障礙研究開展較少且設(shè)計(jì)多樣,而生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果易受多種因素影響,多依賴間接方法在體評(píng)估腦線粒體,其準(zhǔn)確性有限。靶向MCⅠ PET可在一定程度上解決上述問(wèn)題。18F-BCPP-EF示蹤劑的研發(fā),使非侵入性在體定量評(píng)估MCⅠ活性成為可能[50],有利于動(dòng)態(tài)觀察CFS患者線粒體異常。此外,線粒體呼吸鏈的其他成分如復(fù)合酶Ⅱ～Ⅴ、泛醌和細(xì)胞色素C也可作為評(píng)估線粒體功能的合格靶點(diǎn)[51],如11C-ubiquinol-10和11C-ubiquinone-10可用于泛醌成像[52]。應(yīng)加大力度針對(duì)以上靶點(diǎn)、尤其線粒體呼吸鏈復(fù)合酶Ⅴ研發(fā)示蹤劑,以通過(guò)臨床縱向研究全面觀察CFS中樞線粒體異常。

5 小結(jié)

目前PET CFS研究存在示蹤劑靶點(diǎn)覆蓋面較窄、費(fèi)用昂貴,對(duì)CFS病因?qū)W和病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)不足,缺乏標(biāo)準(zhǔn)化及結(jié)果質(zhì)量不高等問(wèn)題?？赏ㄟ^(guò)計(jì)算血腦屏障滲透率建模工具、結(jié)合高通量篩選提高效率以開發(fā)和驗(yàn)證示蹤劑,加強(qiáng)開發(fā)中樞神經(jīng)PET處理系統(tǒng)以提高圖像分辨率、靈敏度并縮短掃描時(shí)間;以多中心、大數(shù)據(jù)、前瞻性研究進(jìn)行多模態(tài)縱向跟蹤分析,全面觀察CFS腦葡萄糖代謝改變、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)遞質(zhì)異常和線粒體功能障礙之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系并進(jìn)行細(xì)化研究。

利益沖突:全體作者聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn):李彬彬查閱文獻(xiàn)、撰寫文章;馮楚文經(jīng)費(fèi)支持;孫忠人、陳濤、屈媛媛、孫維伯、王玉琳、王慶勇、邵玉瑩和魯菁修改、審閱文章;楊添淞指導(dǎo)、經(jīng)費(fèi)支持。