高遠 陳柯萍

新型冠狀病毒(SARS-Co V-2)因其高傳播力和致病力而肆虐全球,除呼吸系統(tǒng)癥狀外,SARS-Co V-2感染可以導致或合并各種心律失常。其中,快速性心律失常(如竇性心動過速,房性心動過速)較緩慢性心律失常[如竇性心動過緩,房室傳導阻滯(AVB)]發(fā)病率更高,但研究提示合并AVB 與更低的生存率相關[1]。新型冠狀病毒感染(COVID-19)可以導致各種類型的AVB,其中以一度、三度和高度AVB 常見,多數(shù)表現(xiàn)為陣發(fā)性、自限性,但是也不乏需要起搏器治療的報道[2－3]。目前,因為缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù),對于此類患者尚無統(tǒng)一的臨床管理方案。

1 COVID-19相關AVB患者的臨床特征

研究提示COVID-19相關的AVB的發(fā)病率約為3.6%～11.8%[2,4],其中65歲以上人群發(fā)病率高于65歲以下人群,男性較女性好發(fā)[4]。在不同類型的群體中,AVB的發(fā)病率存在差異。Kunal等[5]入組109 例癥狀性COVID-19 患者,其中5例(4.6%)出現(xiàn)AVB。Lao等[4]回顧性分析單中心438 例COVID-19 住院患者,其中新發(fā)AVB 比例為5.5%。Han等[6]和Ant wi-Amoabeng等[1]分別報道發(fā)病率為3.6%(3/84)和11.8%(22/186),其中重癥患者的發(fā)病率較輕癥患者更高(7.5%vs 0%)。Chinitz等[7]回顧性總結了7例合并需要干預的嚴重心動過緩COVID-19 患者,其中43%(3/7)患者出現(xiàn)高度AVB。

使用 關 鍵 詞“COVID-19”,“atrioventricular block”和“heart block”,在MEDLINE 和EMBASE 數(shù) 據(jù) 庫 檢 索 發(fā) 表日期至2023年7月9日的COVID-19相關AVB 相關文獻共82 篇,去除內容無關、重復和/或患者信息不全文獻66篇,分析并描繪19例患者的病例資料[2,8－22]。COVID-19相關AVB的表現(xiàn)類型多樣,其中以高度和三度AVB 占比最高(約66%),一度約占14%,二度Ⅰ型約占4%,二度Ⅱ型約占16%。迄今為止報道的最小和最大年齡分別為8歲[8]和88歲[9],因此傳導阻滯可以發(fā)生在任何年齡段內。值得一提的是,目前研究主要是小樣本量的單中心橫斷面研究和病例報道,COVID-19相關AVB 的準確發(fā)病率以及分型占比仍需要嚴格的流行病學調查。

檢索的19 例年齡為(45.1±24.9)歲,男性占比較高(68.4%);二度Ⅱ型占比5.3%,三度31.6%,高度63.2%,其中63.2%患者表現(xiàn)為間歇性,持續(xù)性占比為36.8%。合并癥方面,高血壓(29.4%)和糖尿病(29.4%)占比較高,而冠狀動脈疾病(10.5%)、既往心律失常(5.3%)、惡性腫瘤(5.3%)較低;有31.6%患者出現(xiàn)超聲心動圖異常。呼吸系統(tǒng)方面,多數(shù)患者呼吸道癥狀較輕,57.9%患者需要鼻導管或面罩吸氧,29.4%患者需要機械通氣輔助呼吸。研究提示使用房室結阻滯類藥物、羥氯喹、鎮(zhèn)靜藥、抗病毒藥物(洛匹那韋,利托那韋,瑞德舍韋)與AVB的發(fā)生相關,19例患者中使用房室結阻滯類藥物占比為10.5%,羥化氯喹為5.3%,抗病毒藥物為5.3%。實驗室檢查方面,有47.4%和42.1%的患者存在炎癥指標和心肌損傷標記物升高,但亦有逾半數(shù)患者正常。值得一提的是,進行心臟核磁共振(CMR)和心內膜活檢的病例中未見明顯纖維化和炎癥細胞浸潤[10],因此,COVID-19相關AVB是否與心肌炎癥相關仍不明確。

2 COVID-19相關AVB發(fā)生的可能機制

2.1 細胞因子風暴 SARS-Co V-2感染可以誘發(fā)細胞因子急性升高,其中包括白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和轉化生長因子-β(TGF-β)。這些炎癥因子可以造成多器官損害并導致相應的病理改變,并通過影響離子通道蛋白和連接蛋白來減慢心臟電傳導。IL-6、IL-1和TNF-α 可以通過抑制竇房結和房室結細胞膜表面的Cav1.2,Cav1.3,Cav3.1,Cav3.2和Nav1.5離子通道蛋白功能,從而減慢細胞間電傳導[23]。Lazzerini等[24]通過炎性疾病臨床隊列發(fā)現(xiàn)血清IL-6與PR 間期存在顯著的相關性(r＝0.38,P＝0.005),在豚鼠實驗中發(fā)現(xiàn)腹腔注射IL-6及IL-6受體后房室傳導間期顯著延長[(58.2±2.4)ms vs(51.4±2.4)ms,P＝0.006]。近期研究提示TGF-β是COVID-19相關細胞因子風暴中的關鍵因子,TGF-β是一個多效性的調節(jié)體液免疫和修復功能的族群,其中轉化生長因子-β1在COVID-19患者血漿中顯著升高[25]。Li等[26]通過在體和離體實驗過表達和敲低TGF-β1,發(fā)現(xiàn)其可以正向調控T-box轉錄因子3(TBX3)在mRNA和蛋白水平的表達,而TBX3蛋白是一個調控心臟傳導系統(tǒng)發(fā)育和普通心肌細胞向傳導細胞重編程的重要轉錄因子[27],Lu等[28]通過腺病毒在新生大鼠心室肌細胞內上調TBX 3蛋白表達,發(fā)現(xiàn)SCN5A 在mRNA 和蛋白水平上受到顯著抑制,細胞膜鈉離子電流顯著下調[－20 mV下(－8.4±1.8)p A/p F vs(－42.8±5.2)p A/p F,P＜0.01],提示TBX3可以通過抑制SCN5 A轉錄和翻譯過程,減慢細胞電傳導。

2.2 病毒直接損傷 SARS-Co V-2可能通過結合心臟傳導細胞膜表面的血管緊張素轉化酶2(ACE2)受體介導傳導阻滯。Han等[29]在倉鼠和人胚胎干細胞誘導的心肌起搏細胞中感染SARS-Co V-2病毒,發(fā)現(xiàn)SARS-Co V-2可以與心肌細胞表面的ACE2受體結合,并誘導心臟自律性細胞發(fā)生鐵死亡。SARS-Co V-2可以在跨膜絲氨酸蛋白酶2介導的S蛋白剪切作用下進入心肌細胞內,病毒在胞內復制可以產生大量應激顆粒,介導細胞損傷;SARS-Co V-2亦可通過ACE2受體上調血管緊張素-Ⅱ表達,介導心臟的基質和電重構[30]。

2.3 藥物作用 Naqvi等[31]和Reffel mann等[32]通過CMR和心內膜活檢發(fā)現(xiàn)氯喹類藥物可以對心臟傳導系統(tǒng)造成直接損傷。氯喹類藥物和β受體阻滯劑(例如美托洛爾,卡維地洛)都通過細胞色素P4502D6 代謝,因此,使用氯喹類藥物可以增強β受體阻滯劑的負性頻率效應。洛匹那韋,利托那韋,瑞德舍韋通過結合SARS-Co V-2的RNA 復制酶發(fā)揮抗病毒作用,同時存在PR 間期、QT 間期延長的副作用。

2.4 低氧狀態(tài) COVID-19相關低氧狀態(tài)可以直接損傷心肌細胞,引起細胞水腫并擾亂離子通道蛋白功能,減慢電傳導。低氧也可通過刺激頸動脈體上調缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)和下調缺氧誘導因子-2α(HIF-2α)的表達。Wang等[33]通過大鼠和細胞實驗發(fā)現(xiàn)低氧可以誘導HIF-1α介導的活性氧(ROS)生成,造成自主神經紊亂;而低氧介導的HIF-2α下調造成超氧化物歧化酶的抑制,進一步提高ROS生成,加重心肌細胞損傷。

3 COVID-19相關AVB患者的管理和臨床轉歸

3.1 識別及檢出 及時發(fā)現(xiàn)并診斷COVID-19 相關AVB非常關鍵。診斷主要依靠病史詢問、靜息心電圖、心電監(jiān)護和長程心電監(jiān)測。病史詢問應注意呼吸系統(tǒng)以外的SARSCo V-2感染表現(xiàn),如果出現(xiàn)頭暈、心臟停跳感、黑矇、暈厥等癥狀,推薦進行靜息心電圖和24 h動態(tài)心電圖檢查,對于反復發(fā)作心動過緩相關癥狀但無明確心電圖證據(jù)患者,可以考慮進行長程心電監(jiān)測。對于有心動過緩臨床表現(xiàn)但缺乏直接證據(jù)的患者,可以考慮行電生理檢查予以明確。Sardana等[22]報道一例SARS-Co V-2感染康復數(shù)周后存在運動后心悸患者,靜息和動態(tài)心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常,電生理檢查明確為運動介導的His束內阻滯。

3.2 治療 急性期應當密切監(jiān)測生命體征和血流動力學,積極糾正低氧血癥、酸堿失衡和電解質紊亂,并尋找可逆轉誘因。對于無癥狀或癥狀較輕的患者,推薦進行嚴密觀察,可暫不進行特殊處理;對于出現(xiàn)心動過緩相關的黑矇、暈厥等癥狀患者,可使用正性頻率藥物;對于藥物治療效果不佳的患者,可植入臨時起搏器[34]。推薦完善炎癥因子、免疫細胞分型等檢查來評估體內炎癥水平和免疫環(huán)境,對于IL-6水平較高的患者,可以考慮使用抗IL-6受體單克隆抗體(妥珠單抗)治療。對于傳導阻滯呈現(xiàn)間歇性或有自限性傾向的患者,可以考慮進行CMR 和心內膜活檢評估房室間隔部纖維化和炎癥細胞浸潤程度。

是否需要植入起搏器應基于對心律和心動過緩相關癥狀的動態(tài)評估。多數(shù)SARS-Co V-2急性感染的間歇性傳導阻滯患者可發(fā)生自限性緩解,因此不需要永久起搏器治療。在報道的病例中,63.2%患者(12/19)表現(xiàn)為間歇性傳導阻滯,其中有4例因心動過緩癥狀較重植入臨時起搏器,2例出院前恢復正常心律,2 例未恢復植入永久起搏器,其余8例(66.7%)在平均住院13.6天內恢復正常心律,在平均隨訪1.7個月內未再發(fā)作傳導阻滯及心動過緩相關癥狀。

對于藥物治療無效,且存在永久起搏器植入適應證的患者,可在醫(yī)患雙方的共同決策下決定是否植入永久起搏器。對于預計心室起搏比例較高,伴有心臟擴大或射血分數(shù)下降的患者,可嘗試左束支區(qū)域起搏;對于間歇性傳導阻滯,預計心室起搏比例較低的患者,可考慮植入無導線起搏器。

3.3 預后及轉歸 臨床轉歸存在較大個體差異。在19例COVID-19 相關AVB 的患者中,63.2%選擇支持治療,31.6%使用糖皮質激素,5.3%使用抗炎治療。在平均住院12.4天后,47.4%的病例最終自限性恢復,仍有47.4%存在心動過緩相關癥狀,并最終植入雙腔起搏器。爆發(fā)性心肌炎和多系統(tǒng)炎癥綜合癥相關的傳導阻滯的患者[19－20],多數(shù)在抗炎、器官支持和起搏器治療后可恢復,但也存在治療無效后死亡的病例[11]。

4 結論

AVB作為SARS-Co V-2感染急性期或遠期并發(fā)癥需要得到更多重視,其發(fā)病可能和細胞因子風暴、病毒直接損傷、藥物和缺氧相關,但具體的病理生理機制仍不明確。COVID-19相關AVB發(fā)病隱匿,臨床表現(xiàn)特異性較低,且轉歸具有不確定性,對于此類患者的臨床管理應建立在充分檢查評估的基礎上,其遠期預后有待更多的研究予以明確。