DOI：10.3969/j.issn.10001565.2024.02.006

摘" 要：為探索小鼠氡暴露后不同時間機體損傷及肺組織免疫細(xì)胞反應(yīng)，將BALB/c雌性小鼠飼養(yǎng)于多功能氡室進行連續(xù)氡吸入.分別在暴露后15、30、60 d進行呼吸功能評價，采集外周血進行血細(xì)胞和血液生化指標(biāo)檢測，取肺組織進行病理形態(tài)觀察，取T淋巴細(xì)胞及其亞群等免疫細(xì)胞活化測定.結(jié)果顯示：氡暴露小鼠出現(xiàn)體質(zhì)量下降、白細(xì)胞減少、電解質(zhì)代謝紊亂、脂質(zhì)代謝異常等明顯毒性反應(yīng)，觀察到呼吸功能異常及肺組織不同程度病變，且早期肺組織炎性反應(yīng)明顯，主要表現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞亞群失衡及其活化.這說明氡暴露小鼠存在明顯機體不良反應(yīng).本研究可為氡吸入的危害評價與醫(yī)學(xué)防護研究提供實驗依據(jù).

關(guān)鍵詞：氡暴露；肺損傷病理；呼吸功能；免疫細(xì)胞反應(yīng)

中圖分類號：R818.8""" 文獻標(biāo)志碼：A""" 文章編號：10001565（2024）02015608

Injury pathology and immune cell response of lung tissue in radon exposed mice

WANG Meiyu1， LIU Huimeng2， WANG Zhixin2， GUO Haoxin3， WANG Yilong2， ZHU Maoxiang1，2，3

（1. College of Life Sciences， Hebei University， Baoding 071002， China; 2. Beijing Key Laboratory of Radiobiology， Institute of Radiation Medicine， Academy of Military Medicine Sciences， Beijing 100850， China; 3. School of Public Health， University of South China， Hengyang 421001， China）

Abstract： BALB/c female mice were kept in a multifunctional radon chamber for continuous radon inhalation in order to explore the damage and immune cell reaction of lung tissue after radon exposure. Respiratory function was evaluated at 15 d， 30 d and 60 d after exposure. Peripheral blood was collected for detection of blood cells and blood biochemical indexes， and lung tissue was collected for pathological observation and fine-activation of immune cells such as T lymphocytes and their subsets was determined. The results showed that the radon exposed mice showed obvious toxic reactions such as weight loss， leukopenia， electrolyte metabolism disorder and lipid metabolism abnormality. Abnormal respiratory function and lung tissue lesions of different degrees were observed， and the early inflammatory reaction of lung tissue was obvious， mainly manifested in the imbalance and activation of T lymphocyte subsets. This indicates that there are obvious adverse reactions in mice exposed to radon. This study can provide experimental

收稿日期：20221114;修回日期：20221230

基金項目：

國家自然科學(xué)基金資助項目（81673095）

第一作者：王美玉（1998—），女，河北大學(xué)在讀碩士研究生，主要從事放射性肺損傷研究.E-mail：18630596228@163.com

通信作者：朱茂祥（1966—），男，軍事醫(yī)學(xué)研究院教授，主要從事放射毒理與醫(yī)學(xué)防護研究.E-mail：zhumx2016@126.com

basis for the hazard assessment and medical protection research of radon inhalation.

Key words： radon exposed；injury pathology；respiratory function；immune cell response

氡-222（222Rn）是一種無色無味的環(huán)境放射性惰性氣體，是天然輻射的最主要來源，已被世界衛(wèi)生組織公布為主要致癌物質(zhì)之一.氡進入人體的主要途徑是吸入，空氣中的氡被人體吸入后，對支氣管和肺部上皮細(xì)胞產(chǎn)生高線性α粒子照射，并通過血液從肺上皮擴散，對其他組織產(chǎn)生輻射作用［1］.因此，肺組織是氡暴露的主要靶器官.長期的氡暴露會導(dǎo)致DNA和氧化損傷、炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致慢性肺部疾病，包括肺纖維化和肺癌［2-3］.氡的致肺癌率僅次于煙草，在不吸煙的患者中10%～30% 的肺癌死亡是由于氡輻射［4-6］.通過許多關(guān)于礦工職業(yè)暴露和普通人群住宅暴露的流行病學(xué)研究，肺癌的相對危險度與氡暴露水平呈線性相關(guān)［7-9］.

肺癌的發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)之間存在著相互關(guān)系，細(xì)胞免疫反應(yīng)是機體抵抗腫瘤增殖的主要方式.本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)，60Co γ線胸部照射小鼠后，T細(xì)胞及其亞群呈現(xiàn)不同時相的增高或降低［10-11］，肺部炎性反應(yīng)明顯異常.此外，有研究發(fā)現(xiàn)富氡的溫泉可以改變淋巴細(xì)胞亞群的比例，可能影響免疫功能［12］.目前有關(guān)氡/α線導(dǎo)致放射性肺損傷與免疫的研究鮮有報道.本研究通過小鼠氡暴露不同劑量/時間，檢測了染氡后小鼠肺部損傷及免疫細(xì)胞的變化，以期明確染氡后免疫細(xì)胞的反應(yīng)，為氡暴露致肺損傷的機制和防治的研究提供依據(jù).

1" 材料和方法

1.1" 實驗材料

1.1.1" 主要試劑及儀器

戊巴比妥鈉（Merck，德國）;RPMI-1640培養(yǎng)基、胎牛血清（美國Gibco公司）;CD68-PE抗體、F4/80-APC抗體、CD45-APC/CY7抗體、CD3-FITC抗體、CD4-PE/CY7抗體、 CD8-PERCP/CY5.5 抗體、CD19-PE/CY7 抗體、CD28-PE抗體、CD69-BV421抗體、CD152-APC抗體、CD16/32抗體、紅細(xì)胞裂解液（美國BD公司）;流式細(xì)胞儀（BD FACS Calibur，美國BD公司）;清醒動物肺功能檢測系統(tǒng)（Emka，德國）;血細(xì)胞計數(shù)儀（BOWLIN MAN BM860）;7180全自動生化分析儀（日立）.

1.1.2" 實驗動物

SPF級雌性BALB/c小鼠，6～8周齡、體質(zhì)量（18±2）g，購于北京維通利華生物科技有限公司［動物許可證號：SCXK（京）2021-0006］，隨機分為6組（3個對照組，3個染氡組），每組10 只.飼養(yǎng)環(huán)境：22～26 ℃，相對濕度為50%～70%，每12 h明暗交替照明.

1.2" 實驗方法

1.2.1" 氡暴露

利用多功能生態(tài)氡室進行氡暴露，通過計算機控制裝置內(nèi)氡濃度.氡暴露濃度為1.2×105 Bq/m3，14 h/d，分別在染氡后第15 天、第30天和第60天（換算成累積氡暴露量為30、60、120 WLM）處死小鼠，各組小鼠均于末次暴露后2～3 h內(nèi)采樣檢測.1 WLM" 是指礦工在1.3 ×108" MeV/m3受照1個月（170 h）所受氡子體 α潛能的暴露量.

1.2.2" 小鼠呼吸功能檢測

提前30 min將小鼠按組別從氡室取出，待小鼠呼吸平靜后，啟動EMKA清醒動物呼吸功能檢測系統(tǒng)，設(shè)置監(jiān)測參數(shù)，將小鼠按分組放入動物體描箱，記錄小鼠安靜狀態(tài)下5" min的吸氣持續(xù)時間（tI）和呼氣持續(xù)時間（tE）、呼氣流量（PEF）、潮氣量（VT）和呼氣量（VE）、每min呼氣量（VM）、松弛時間（tR）、呼吸頻率（F）、支氣管收縮參數(shù)（PENH）、50%潮氣流速（EF50）.測量結(jié)束后小鼠放回氡室或進行下一步實驗.

1.2.3" 外周血常規(guī)及血液生化指標(biāo)分析

戊巴比妥鈉 （100 mg/kg） 腹腔注射麻醉小鼠，眼眶取血，每只收集約 1 mL血液，準(zhǔn)確吸取20 μL，采用血液分析儀進行血常規(guī)檢測，剩余血液靜置約30 min后，離心（3 000 r/min，15 min），取上層血清200 μL，采用全自動生化分析儀進行血液生化指標(biāo)檢測.

1.2.4" 流式細(xì)胞術(shù)檢測肺組織免疫細(xì)胞比例及T細(xì)胞活化

將小鼠麻醉后處死，取全肺剪碎，膠原酶消化35 min后，經(jīng)40 μm細(xì)胞篩網(wǎng)過濾制備肺單細(xì)胞懸液.從每只小鼠單細(xì)胞懸液中取出2管各200 μL，分為2組，分別加入1 μL CD16/32抗體，室溫孵育15 min，Ⅰ組每管加入50 μL 流式染色液預(yù)配置抗體CD68-PE、F4/80-APC、CD19- PE/CY7染色30 min，檢測巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞；Ⅱ組每管加入50 μL 流式染色液預(yù)配置抗體CD45-APC/CY7、CD3-FITC、CD4-PE/CY7、CD8-PERCP/CY5.5、CD28-PE、CD69-BV421、 CD152-APC染色30 min，檢測T細(xì)胞亞群及活化指標(biāo)，流式細(xì)胞儀進行檢測.

1.2.5" 肺組織病理觀察

小鼠麻醉處死后，放血，取出全肺，左肺置于體積分?jǐn)?shù)10%的福爾馬林溶液中固定.固定結(jié)束后石蠟包埋，常規(guī)病理切片，進行HE染色后在普通光學(xué)顯微鏡下進行觀察.

1.3" 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，實驗數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，組間比較采用方差分析（方差齊），Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2" 結(jié)果

2.1" 氡暴露小鼠一般病理改變

2.1.1" 體質(zhì)量

小鼠氡暴露后不同時間體質(zhì)量增長情況如圖1所示.由圖1可以看出，氡暴露組（染氡組）小鼠體質(zhì)量增長明顯低于對照組，且在暴露初期（15 d內(nèi)）更明顯（Plt;0.05）.表明氡暴露影響了小鼠的生長，使其體質(zhì)量增長緩慢.

2.1.2" 外周血細(xì)胞參數(shù)

小鼠氡暴露后不同時間外周血細(xì)胞檢測結(jié)果見表1.與對照組比較，氡暴露小鼠白細(xì)胞（WBC）及其分類細(xì)胞——淋巴細(xì)胞（LYM）、單核細(xì)胞（MON）和中性粒細(xì)胞（GRA）等明顯減少（Plt;0.05），早期（30 d內(nèi)）更顯著.紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）在氡暴露60 d后出現(xiàn)明顯減少（Plt;0.05）.

2.1.3" 血液生化指標(biāo)

小鼠氡暴露后不同時間血液生化指標(biāo)檢測結(jié)果見表2.與對照組比較，小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等肝功能相關(guān)指標(biāo)在氡暴露早期（15 d內(nèi)）出現(xiàn)增高（Plt;0.05）；乳酸脫氫酶（LIMT）、乳酸（LAC）等心肌功能相關(guān)指標(biāo)在氡暴露30 d后顯著降低（Plt;0.05）；同時觀察到脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)如三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等明顯降低（Plt;0.05），以及反應(yīng)機體電解質(zhì)平衡的Ca+、K+、Mg+、Cl-等發(fā)生輕度紊亂.但血糖（GLU）和反應(yīng)腎功能的尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）等未見明顯變化.

2.2" 氡暴露小鼠呼吸功能的改變

氡暴露后不同時間小鼠呼吸功能測定結(jié)果如表3.與對照組比較，和肺組織順應(yīng)性反應(yīng)相關(guān)的指標(biāo)如呼氣時間（tE）、松弛時間（tR）、呼吸頻率（F）等在氡暴露后呈現(xiàn)增加趨勢，而反應(yīng)氣體交換功能的指標(biāo)如最大吸氣流量（PEF）、潮氣量（VT）、呼氣量（VE）、每min呼氣量（VM）、50%潮氣流速（EF50）、支氣管收縮程度（PENH）在氡暴露后早期（15 d）明顯降低 （Plt;0.05），隨后雖有所恢復(fù)，但低于對照組.表明氡暴露對小鼠呼吸功能有明顯影響.

2.3" 氡暴露小鼠的肺組織病理改變

氡暴露后不同時間小鼠肺組織典型病變照片如圖2所示.由圖2可以看出：染氡15 d小鼠局部肺泡隔塌陷（黑色箭頭）；肺間質(zhì)中可見少量淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤（藍(lán)色箭頭）；染氡30、60 d小鼠肺部組織病理學(xué)變化相對較明顯，肺泡隔增寬，肺泡融合或肺泡萎陷，肺泡腔變小，肺泡上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落（黑色箭頭）；間質(zhì)可見淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤（藍(lán)色箭頭）；并可見少量均質(zhì)粉染蛋白樣物質(zhì)（紅色箭頭）.可以看出，氡暴露致小鼠肺損傷存在明顯的劑量效應(yīng)與時間反應(yīng)關(guān)系.

2.4" 氡暴露小鼠肺組織免疫細(xì)胞反應(yīng)

2.4.1" 免疫細(xì)胞比例

小鼠氡暴露后不同時間肺組織免疫細(xì)胞比例檢測結(jié)果見表4.由表4可知，與對照組比較，染氡組反應(yīng)基礎(chǔ)免疫的T細(xì)胞占比增高，而主導(dǎo)體液免疫的B細(xì)胞占比和非特異免疫的巨噬細(xì)胞占比降低，特別是在早期（15 d）變化最顯著（Plt;0.05）.

2.4.2" T細(xì)胞亞群及其活化

小鼠氡暴露后不同時間肺組織T淋巴細(xì)胞亞群及其活化測定結(jié)果見表5.由表5可知，氡暴露主要介導(dǎo)肺組織中細(xì)胞毒效應(yīng)的CD8+T細(xì)胞亞群百分?jǐn)?shù)減少，從而出現(xiàn)CD4/CD8值增高的異常表現(xiàn).進一步對CD4+T、CD8+T亞群活化標(biāo)志分析發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞亞群早期標(biāo)志為CD28表達增高（Plt;0.05），而CD8+T細(xì)胞亞群的早期活化標(biāo)志為CD69.此外還觀察到CD8+T細(xì)胞亞群晚期活化標(biāo)志CD152的減少（Plt;0.05），推測其可能是氡暴露導(dǎo)致T淋細(xì)胞亞群失衡的關(guān)鍵所在，具體機制有待深入研究.

3" 討論

氡作為重要的環(huán)境致癌因素，一直是研究的熱點［13-15］.氡暴露可引起肺損傷，呈劑量或時間效應(yīng)關(guān)系［16］.本研究以雌性BALB/c小鼠為實驗對象，利用多功能生態(tài)染氡室對小鼠進行氡暴露，建立小鼠放射性肺損傷模型，探索氡暴露后小鼠病理反應(yīng)及肺損傷情況，為臨床氡致放射性肺損傷的預(yù)防和治療提供新的線索.

本實驗發(fā)現(xiàn)染氡組小鼠體質(zhì)量出現(xiàn)驟降后，較對照組增長緩慢，提示氡暴露后小鼠產(chǎn)生了應(yīng)激不良反應(yīng).相關(guān)研究指出大鼠受到60Co γ線照射后早期外周血白細(xì)胞數(shù)從照射前降至最低水平，之后緩慢回升［18］.本研究發(fā)現(xiàn)染氡后小鼠外周血白細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞）在15 d明顯降低，隨后30 d增高，提示氡暴露早期白細(xì)胞降低后，出現(xiàn)免疫激活，說明氡暴露影響了小鼠的免疫功能.有研究發(fā)現(xiàn)接受60Co γ線照射的雄性大鼠血液中肝功相關(guān)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平在照射后升高［19］.本實驗條件下累積氡暴露后，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶在早期顯著增高，與γ線對血液生化物質(zhì)造成的輻射損傷具有相似性.除此之外，乳酸脫氫酶、乳酸在染氡后持續(xù)下降，三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白染氡后均明顯降低，以及機體電解質(zhì)出現(xiàn)異常，提示氡暴露可能影響了肝功、心肺功能以及脂質(zhì)代謝.血清生化指標(biāo)可以在一定程度上反映多種器官的功能，其具體機制有待進一步研究.

本研究分別對對照組和染氡組小鼠在染氡結(jié)束后進行無束縛狀態(tài)下的肺功能檢測，觀察到染氡后小鼠氣體交換功能降低，呼吸功能明顯受損.染氡組VT和VE與對照組相比顯著降低，提示由于染氡后小鼠肺部形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，使得用于氣體交換的組織面積減少，肺組織氣體交換受阻［17］.此外，染氡組VM較對照組降低，更加證實了前面的推測.染氡30、60 d小鼠肺部組織病理學(xué)變化相對較明顯，肺泡隔增寬，上皮細(xì)胞壞死、脫落；淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤，出現(xiàn)了肺組織結(jié)構(gòu)破壞和炎性反應(yīng)的形態(tài)學(xué)改變，提示小鼠肺組織發(fā)生了病理性損傷.

人淋巴細(xì)胞體外研究證實，氡暴露影響淋巴細(xì)胞生成［20］.此外，氡暴露可以引發(fā)大鼠巨噬細(xì)胞和深肺成纖維細(xì)胞的遺傳毒性損傷［21-22］.本實驗通過流式分析檢測肺組織免疫細(xì)胞相對百分比的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)染氡后肺組織中CD45+白細(xì)胞比例顯著降低，輻射損傷效應(yīng)明顯，與60Co γ線照射效應(yīng)一致［11］.CD3+T細(xì)胞染氡組較對照組在早期明顯增高，提示與早期肺組織炎性反應(yīng)有關(guān).CD8+T細(xì)胞亞群百分?jǐn)?shù)減少，從而出現(xiàn)CD4/CD8值增高的異常表現(xiàn)，表明染氡后T淋巴細(xì)胞亞群失衡主要以CD8+T細(xì)胞亞群的減少為主.進一步分析發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞亞群早期活化標(biāo)志為CD28表達增高，而CD8+T細(xì)胞亞群的早期活化標(biāo)志為CD69表達增加.值得注意的是，CD8+T細(xì)胞亞群晚期活化標(biāo)志CD152表達顯著降低，可能是氡暴露導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞亞群失衡的關(guān)鍵之一.巨噬細(xì)胞染氡后顯著減少，呈波動性變化，而60Co γ線照射后巨噬細(xì)胞比例無明顯變化，猜測是由于吸入氡后巨噬細(xì)胞吞噬金屬顆粒死亡所致，具體機制有待進一步研究.

進一步實驗發(fā)現(xiàn)胸腺中CD8單陽性細(xì)胞百分比15 d顯著增加，30、60 d后趨于穩(wěn)定，而肺組織中CD8+T細(xì)胞在30 d恢復(fù)到正常水平，可能是免疫系統(tǒng)響應(yīng)輻射損傷，胸腺中CD8+T細(xì)胞向肺組織募集的結(jié)果.

綜上所述，氡暴露引起小鼠體質(zhì)量、外周血的一系列病理變化，肺損傷以及局部肺組織細(xì)胞免疫出現(xiàn)顯著變化，提示通過調(diào)控細(xì)胞免疫可能是防治氡致放射性肺損傷的新途徑，具體詳細(xì)機制有待進一步研究.

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（責(zé)任編輯：趙藏賞）