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      活血化瘀經(jīng)方防治動(dòng)脈粥樣硬化探析 *

      2024-06-08 07:35:38葛召波劉貫龍谷萬(wàn)里李亦晗
      關(guān)鍵詞:鱉甲經(jīng)方瘀血

      吳 丹 葛召波※ 劉貫龍 谷萬(wàn)里 李亦晗

      (1.聊城市人民醫(yī)院中醫(yī)科,山東 聊城 252000;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355)

      動(dòng)脈粥樣硬化是慢性漸進(jìn)性動(dòng)脈疾病,是心腦血管疾病的主要病因。隨著生活水平的不斷提高,動(dòng)脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病日漸增多,嚴(yán)重威脅人類健康。中醫(yī)認(rèn)為,血瘀為動(dòng)脈粥樣硬化的重要病機(jī),活血化瘀中藥及其有效成分有防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用,且效果確切、不良反應(yīng)少。張仲景的活血化瘀法散見(jiàn)于《傷寒論》《金匱要略》的多處條文,體現(xiàn)在具有活血化瘀作用的方藥之中。探究經(jīng)方的活血化瘀之法及用藥特點(diǎn),可以為動(dòng)脈粥樣硬化的防治及研究提供思路及方向。

      1 經(jīng)方中的活血化瘀之法及用藥特點(diǎn)

      張仲景在《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》中首次提出“瘀血”證名,詳述其脈證,又根據(jù)其兼證之變化、病因病機(jī)之不同,在辨證論治原則上創(chuàng)立功效各異的活血化瘀方劑,散見(jiàn)于各篇,開(kāi)創(chuàng)了血瘀證之理法方藥體系。經(jīng)方中的活血化瘀之法,包括瀉熱逐瘀法、攻下逐瘀法、化瘀消癥法、扶正祛瘀法、益氣活血法、溫經(jīng)活血法、活血通經(jīng)法、解毒祛瘀法、破瘀逐水法、理氣活血法等,據(jù)此法創(chuàng)立的活血化瘀方劑有桃核承氣湯、桂枝茯苓丸、下瘀血湯、大黃?蟲(chóng)丸、黃芪桂枝五物湯、抵擋湯、當(dāng)歸芍藥散、鱉甲煎丸、溫經(jīng)湯、大黃牡丹湯、土瓜根散、大黃甘遂湯、旋覆花湯、紅藍(lán)花酒等20余首,用于治療蓄血證、妊娠腹痛、產(chǎn)后腹痛、虛勞、瘧疾、不孕、月經(jīng)不調(diào)、腸癰、肝著、腹痛等疾病。

      張仲景常用的活血藥物中,植物藥主要包括當(dāng)歸、川芎、芍藥、桃仁、大黃、茜草、紅藍(lán)花、土瓜根、牡丹皮等,動(dòng)物藥主要包括?蟲(chóng)、水蛭、虻蟲(chóng)、蠐螬、土鱉蟲(chóng)、蜣螂、鼠婦等。經(jīng)方中具有活血化瘀作用的方劑用藥具有以下特點(diǎn):(1)氣血同治:“氣為血之帥,血為氣之主”,氣虛或氣滯均可導(dǎo)致瘀血的發(fā)生,瘀血的形成又常常影響氣的運(yùn)行,故活血化瘀方劑中常用補(bǔ)氣或行氣藥。(2)瘀水同治:“血不利則為水”,瘀血阻礙津液運(yùn)行,形成水飲痰濕等病理產(chǎn)物,水飲痰濕形成日久亦阻礙血行,形成瘀血;瘀水致病,互為因果,故活血化瘀方藥中適當(dāng)加入利水藥可增強(qiáng)療效。(3)溫藥辛散:血“得溫則行,遇寒則凝”,故活血化瘀經(jīng)方中常配伍辛溫之品以助血行,如桂枝、吳茱萸、生姜等;且仲景活血方中多用酒,或以酒煎藥,或酒服丸散,或用酒炮制藥物,亦是取酒之溫通行血之性。(4)攻補(bǔ)兼施:當(dāng)瘀血內(nèi)阻,久而傷正,虛實(shí)并見(jiàn),或祛瘀藥物攻伐太過(guò)、易傷正氣時(shí),在祛瘀之中加用補(bǔ)益藥,以顧護(hù)正氣、攻補(bǔ)兼施。(5)峻藥緩攻:在用破血逐瘀等較強(qiáng)效的活血藥時(shí),常配以蜂蜜、甘草等以緩其峻猛之性,或采用丸、散劑型緩緩圖之,以防損傷正氣。(6)善用蟲(chóng)類:對(duì)于瘀血重癥或久病之人,仲景常用蟲(chóng)類藥如?蟲(chóng)、水蛭、虻蟲(chóng)、蠐螬、土鱉蟲(chóng)、蜣螂、鼠婦等,散在于大黃?蟲(chóng)丸、抵擋湯、抵擋丸、鱉甲煎丸、下瘀血湯、土瓜根散等活血化瘀方劑中,取蟲(chóng)類藥善行搜刮通絡(luò)之特性,以達(dá)破血逐瘀之功。(7)擅用大黃:《神農(nóng)本草經(jīng)》記載:“(大黃)味苦寒。主下瘀血,血閉,寒熱,破癥瘕積聚……推陳致新”,其入血分,有活血祛瘀通經(jīng)的作用,既可以下瘀血又可以清瘀熱,為仲景治療血瘀證的常用之品。

      2 血瘀與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

      血瘀是血液運(yùn)行受阻的基本病理變化,多因氣虛、氣滯、寒凝、痰阻、濕熱阻滯而成。動(dòng)脈粥樣硬化患者多出現(xiàn)胸痛、頭痛、下肢疼痛等癥,舌脈多表現(xiàn)為舌暗紅或紫暗,有瘀斑、瘀點(diǎn),脈弦澀,此為血瘀證的表現(xiàn)。尹玉潔等[1]認(rèn)為血瘀與西醫(yī)學(xué)動(dòng)脈粥樣硬化由管腔狹窄血流受阻,引起臟腑組織急性缺血發(fā)作的病理過(guò)程是相吻合的;而與其主要病理環(huán)節(jié),如血栓形成、血小板活化、血管狹窄是可以結(jié)合起來(lái)的;血管壁脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增生以及血小板聚集引起管腔狹窄,導(dǎo)致血流不暢,與血瘀證也是相符的。臨床研究[2,3]表明,動(dòng)脈粥樣硬化患者的中醫(yī)證素以血瘀為主。

      血瘀既為病理產(chǎn)物又為致病因素,是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要病因病機(jī),貫穿于發(fā)病的始終。故活血化瘀藥物在防治動(dòng)脈粥樣硬化中的作用,成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn),取得了較好的臨床療效和豐厚的研究成果。

      3 活血化瘀經(jīng)方對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的防治

      目前,經(jīng)方中具有活血化瘀功效的方劑仍在臨床上被廣泛應(yīng)用。但隨著各代醫(yī)家對(duì)血瘀證認(rèn)識(shí)的不斷深入,血瘀證的理論更加完善,活血化瘀經(jīng)方的應(yīng)用范圍早已不再局限于仲景原文論述之疾病,而擴(kuò)展到臨床各系統(tǒng)疾病,且取得了滿意的療效。正所謂“有是證用是法”,亦即“異病同治”?,F(xiàn)代醫(yī)家將活血化瘀經(jīng)方應(yīng)用于防治動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病,亦取得了較好效果,并進(jìn)行了臨床及實(shí)驗(yàn)研究,以證明其臨床療效或闡明其作用機(jī)制。筆者選取以下7 首近年臨床應(yīng)用較廣泛、研究較深入的活血化瘀經(jīng)方,加以歸納、總結(jié)。

      3.1 大黃?蟲(chóng)丸大黃?蟲(chóng)丸源自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》:“五勞虛極羸瘦,腹?jié)M不能飲食,食傷、憂傷、飲傷、房室傷、饑傷、勞傷、經(jīng)絡(luò)營(yíng)衛(wèi)氣傷,內(nèi)有干血,肌膚甲錯(cuò),兩目黯黑。緩中補(bǔ)虛,大黃?蟲(chóng)丸主之”,主治五勞虛極、干血內(nèi)停證,具有祛瘀生新、緩中補(bǔ)虛之功效?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)大黃?蟲(chóng)丸具有調(diào)節(jié)血脂代謝、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、穩(wěn)定斑塊、改善動(dòng)脈彈性、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷徙、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減輕炎癥反應(yīng)、抑制血小板活化和聚集、降低全血黏度等作用,可防治動(dòng)脈粥樣硬化。方永軍等[4,5]以大黃?蟲(chóng)丸干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化家兔,發(fā)現(xiàn)其可改善家兔血脂代謝、消融斑塊、減輕頸動(dòng)脈狹窄程度,同時(shí)可顯著降低血清及病變血管中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)含量,從而起到穩(wěn)定、縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用,與阿托伐他汀鈣相當(dāng)。石光煜等[6]利用經(jīng)血管回聲跟蹤技術(shù)檢測(cè)的脈搏波傳導(dǎo)速度,評(píng)價(jià)經(jīng)大黃?蟲(chóng)丸治療的早期2型糖尿病患者,發(fā)現(xiàn)其有助于改善早期2型糖尿病患者下肢動(dòng)脈彈性。

      3.2 抵擋湯抵擋湯在《傷寒論》及《金匱要略》中的論述有4 處,原為治療下焦蓄血證之方劑,具有破血逐瘀、蕩滌邪熱之功效。抵擋湯通過(guò)抑制血小板黏附、減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥,增強(qiáng)血管內(nèi)皮防御功能、降糖、調(diào)脂、抗氧化應(yīng)激,從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。傅紅敏等[7]以載脂蛋白E敲除小鼠誘導(dǎo)制備糖尿病大血管病變模型,探討不同劑量抵擋湯對(duì)糖尿病大血管病變的影響,結(jié)果提示其能改善糖尿病大血管病變,可能與下調(diào)NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3(NLRP3)、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(Caspase-1)蛋白表達(dá),減輕炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)相關(guān)。任秋月等[8]建立2型糖尿病大鼠模型,觀察抵擋湯早、中、晚期干預(yù)組大鼠血清中MMP、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)蛋白表達(dá)程度,結(jié)果提示抵擋湯早期干預(yù)可通過(guò)上調(diào)MMPs∕TIMPs,改善細(xì)胞外基質(zhì)合成分解失衡,延緩2型糖尿病大血管病變纖維化進(jìn)展。

      3.3 桂枝茯苓丸桂枝茯苓丸源自《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》:“婦人宿有癥病,經(jīng)斷未及三月,而得漏下不止,胎動(dòng)在臍上者,此為癥痼害。妊娠六月動(dòng)者,前三月經(jīng)水利時(shí),胎也。下血者,后斷三月,衃也。所以血不止者,其癥不去故也。當(dāng)下其癥,桂枝茯苓丸主之”,具有活血化瘀、消癥除積的功效,用于癥病的治療?,F(xiàn)代藥理研究[9]發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸具有降低血黏度、調(diào)節(jié)脂代謝、抑制過(guò)氧化脂質(zhì)的生成、增加纖溶活性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)等作用,可防治動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。李健兵等[10]研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合桂枝茯苓膠囊治療高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化,能夠有效改善患者的血壓控制情況,顯著改善脂代謝情況,并降低頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、縮小斑塊面積,效果優(yōu)于單純長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)治療??琢顒偅?1]選取血瘀型冠心病合并高膽固醇血癥患者為研究對(duì)象,對(duì)照組給予瑞舒伐他汀治療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予桂枝茯苓丸;研究結(jié)果顯示,桂枝茯苓丸聯(lián)合瑞舒伐他汀治療血瘀型冠心病合并高膽固醇血癥效果較好,可有效降低三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,效果優(yōu)于單純?nèi)鹗娣ニ≈委煛?/p>

      3.4 桃核承氣湯桃核承氣湯出自《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》第106 條:“太陽(yáng)病不解,熱結(jié)膀胱,其人如狂,血自下,下者愈。其外不解者,尚未可攻,當(dāng)先解其外;外解已,但少腹急結(jié)者,乃可攻之,宜桃核承氣湯”,具有瀉熱逐瘀之效,是治療下焦蓄血實(shí)證的方劑?,F(xiàn)代研究[12]發(fā)現(xiàn),桃核承氣湯可保護(hù)血管內(nèi)皮、減輕炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、清除氧自由基及有害物質(zhì)、緩解氧化應(yīng)激、抑制血栓形成和血小板聚集、降低血糖血脂血壓、降低血漿同型半胱氨酸,在防治動(dòng)脈粥樣硬化方面起到積極作用。郭燕玲等[13]用脂多糖誘導(dǎo)大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型,給予桃核承氣湯含藥血清干預(yù),結(jié)果提示其可減輕主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的新生。徐陽(yáng)等[14,15]檢測(cè)糖尿病大鼠大血管病變中TOLL 樣受體、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)表達(dá)發(fā)現(xiàn),桃核承氣湯能有效降低TOLL 樣受體、TGF-β 的表達(dá),升高IGF-1 的表達(dá),說(shuō)明其可明顯改善大血管病變情況,減緩纖維化進(jìn)程。

      3.5 黃芪桂枝五物湯黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》:“血痹,陰陽(yáng)俱微,寸口關(guān)上微,尺中小緊,外證身體不仁,如風(fēng)痹狀,黃芪桂枝五物湯主之”,具有益氣溫經(jīng)、和血通痹的功效,用治血痹?,F(xiàn)代研究[16]發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、防止炎癥反應(yīng)、改善血凝-纖溶系統(tǒng)功能、抑制血小板聚集、縮小和穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)血糖等機(jī)制,防治動(dòng)脈粥樣硬化。劉宛欣等[17]通過(guò)H2O2誘導(dǎo)人臍靜脈細(xì)胞損傷模型實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),黃芪桂枝五物湯可提高內(nèi)皮細(xì)胞總超氧化物歧化酶(T-SOD)活性、促進(jìn)細(xì)胞一氧化氮(NO)分泌、提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)水平,降低細(xì)胞內(nèi)皮素-1(ET-1)水平以拮抗氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞損傷,調(diào)控凋亡相關(guān)基因及蛋白Bax、Bcl-2,抑制線粒體凋亡途徑,從而對(duì)氧化應(yīng)激損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)作用。段艷菊等[18]比較黃芪桂枝五物湯與西藥治療糖尿病下肢血管病變患者的效果,發(fā)現(xiàn)二者治療均有一定效果,前者能明顯改善患者血糖水平及趾臂指數(shù)(TBI)、踝肱指數(shù)(ABI),減少下肢動(dòng)脈狹窄程度,延緩血管病變及動(dòng)脈硬化。

      3.6 鱉甲煎丸鱉甲煎丸出自《金匱要略·瘧病脈證并治》:“病瘧,以月一日發(fā),當(dāng)以十五日愈;設(shè)不差,當(dāng)月盡解;如其不差,當(dāng)云何?師曰:此結(jié)為癥瘕,名曰瘧母,急治之,宜鱉甲煎丸”,具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功效,用于治療瘧母、癥瘕。現(xiàn)代藥理研究[19]發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可能通過(guò)調(diào)脂、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、降低血漿全血黏度等作用,起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。邢繼軍等[20]在腦梗死患者常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用鱉甲煎丸,發(fā)現(xiàn)其可改善膽固醇(TC)、TG、LDL-C、凝血因子(FIB)、VEGF、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C 反應(yīng)蛋白(hsCRP)情況,升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平,療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療,故得出結(jié)論:鱉甲煎丸可調(diào)節(jié)血脂指標(biāo)平衡,抑制炎癥反應(yīng),保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。張文富等[21]將急性缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為鱉甲煎丸組和常規(guī)治療組,研究結(jié)果提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用鱉甲煎丸能減小患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積,減少不穩(wěn)定斑塊數(shù)目,并降低血清炎癥因子(CRP、TNF-α)水平,效果顯著優(yōu)于單純常規(guī)治療組。

      3.7 當(dāng)歸芍藥散當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》:“婦人懷妊,腹中?痛,當(dāng)歸芍藥散主之”,原治肝脾失調(diào)、氣郁血滯濕阻導(dǎo)致的妊娠腹痛,具有調(diào)和肝脾、活血化濕作用?,F(xiàn)代研究[22]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝、抗氧化、減少脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生、清除自由基、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、改善血流動(dòng)力學(xué)等機(jī)制,起到防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用。劉衛(wèi)紅等[23]以脂多糖刺激體外培養(yǎng)的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞,建立炎癥細(xì)胞模型,觀察當(dāng)歸芍藥散含藥血清對(duì)其炎癥因子和炎癥信號(hào)通路的影響;結(jié)果提示當(dāng)歸芍藥散含藥血清對(duì)NF-κB、PPARγ 信號(hào)通路有顯著的調(diào)控作用,并可降低其下游促炎因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的分泌水平,對(duì)代謝性炎癥有明確的治療作用,減緩了動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程。任攀等[24]則發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸芍藥散可能通過(guò)抑制動(dòng)脈粥樣硬化小鼠血清甲基化水平和DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)水平,促進(jìn)主動(dòng)脈斑塊內(nèi)PPARγ 表達(dá)和抑制斑塊內(nèi)DNMT1表達(dá),從而改善血脂水平、減少斑塊面積、抗動(dòng)脈粥樣硬化。

      4 總結(jié)與展望

      臨床上,活血化瘀經(jīng)方在動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病治療中應(yīng)用廣泛、效果顯著,但目前其研究仍存在以下問(wèn)題:現(xiàn)有臨床研究樣本量較小,缺乏大樣本多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);缺乏活血化瘀經(jīng)方治療動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)疾病的證治規(guī)律研究及理論支持;針對(duì)活血化瘀經(jīng)方的藥理作用及其防治動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究不夠深入。這將是我們未來(lái)研究需要努力的方向。

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