姜哲康 王高卿 高 過 陸知非 華永飛

寧波大學附屬李惠利醫(yī)院肝膽胰外科，浙江寧波 315000

膽道惡性腫瘤（biliary tract cancer，BTC）是包括肝外膽管癌、肝內(nèi)膽管癌與膽囊癌在內(nèi)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，約占所有消化系統(tǒng)腫瘤的3%左右，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢[1]。雖然BTC 的發(fā)病率較低，但腫瘤絕大多數(shù)為腺癌，增殖與侵襲性較強，惡性程度高，且多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于進展期，失去手術(shù)根治的機會，預(yù)后極差，生存期＜1 年，嚴重威脅患者生命安全[2]。目前，對于無法進行手術(shù)根治的進展期BTC，臨床常通過化療、放療等輔助性治療手段來延長患者生存期[3]。但研究顯示，BTC 對化療與放療的敏感性不高，患者的治療需求遠未被滿足，生存獲益有限。近年來，對BTC 分子通路研究的不斷發(fā)展為分子靶向治療提供了堅實的理論基礎(chǔ)與新的可能，相關(guān)領(lǐng)域的進展為BTC 的治療帶來了新的希望[4-5]。索拉非尼作為一種多靶點的分子靶向藥物，在包括BTC 在內(nèi)的多種惡性腫瘤中均有應(yīng)用，且被多項研究證實在抑制腫瘤增殖，延長患者生存期，提高其生存質(zhì)量方面具有確切效果[5-6]。本文就索拉非尼在BTC中應(yīng)用的研究進展及作用機制進行綜述，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 索拉非尼的藥理特性

索拉非尼是一種口服、多功能、多靶向的抗腫瘤藥物，可通過阻斷加速纖維肉瘤蛋白（rapidly accelerated sarcoma，RAS）/絲裂原活化蛋白（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路的方式直接抑制腫瘤細胞的增長，還能通過作用于血小板源性生長因子受體及血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）通路的方式來抑制腫瘤部位新生血管的形成，從而切斷腫瘤組織營養(yǎng)供給，達到遏制腫瘤生長的作用[7-8]。藥代動力學研究顯示，索拉非尼蛋白結(jié)合率在99.5%左右，平均相對生物利用度在38%～49%，平均消除半衰期為25～48 h，口服后3 h 內(nèi)即可達到最大血藥濃度，且重復(fù)給藥7 d 后即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可對腫瘤細胞生長、分化與浸潤產(chǎn)生持續(xù)性抑制作用[9]。另外，正常進食對口服索拉非尼的影響較小，但高脂飲食會使索拉非尼的吸收率降低29%左右[10]。因此，索拉非尼在臨床使用時常常建議患者空腹或伴低脂、中脂飲食服用，有利于確保藥物的有效吸收及藥效發(fā)揮，最終達到最佳抗腫瘤效果。

2 索拉非尼治療BTC 的具體機制

有研究已經(jīng)證實，BTC 發(fā)生與發(fā)展涉及多個信號通路，其中以RAS 信號通路、蛋白酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信號通路、RAF/NEK 信號通路等較為常見[11-12]。另外，多種細胞因子也被證實可參與到BTC 的發(fā)生與發(fā)展中，其中VEGF 可通過介導(dǎo)血管新生過程來調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移，促進疾病惡化[13]。而索拉非尼作為一種新型口服抗腫瘤藥物，具有對抗多個分子靶點的作用，可通過抑制與BTC 發(fā)生與發(fā)展有關(guān)的腫瘤血管及腫瘤細胞多個靶部位的方式，起到抑制抗血管生成及腫瘤增殖的雙重作用，從而達到抑制疾病惡化，延長患者生存期的目的[14]。一項對美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)關(guān)于肝膽癌指南的分析報告也指出，索拉非尼是晚期肝膽癌患者的全身治療選擇之一，可通過多個基因突變位點發(fā)揮良好的抗腫瘤作用[15]?，F(xiàn)就索拉非尼在BTC 治療中的具體作用機制進行逐一分析。

2.1 抑制RAS 信號通路

RAS 蛋白是三磷酸鳥苷酸酶蛋白超家族的一員，可通過與胞苷三磷酸或二磷酸鳥苷酸相結(jié)合，在活化與非活化狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，并作為分子開關(guān)激動下游BRAF、ARAF、CRAF 等RAF 蛋白激酶及磷脂酰肌醇-3-激酶等，觸發(fā)細胞生長、分化信號傳導(dǎo)，影響細胞增殖、分裂、凋亡等過程[16-17]。李學鵬等[18]研究指出，RAS 基因突變及相關(guān)信號通路的激活會促使膽管細胞生長、分化信號過度傳導(dǎo)，加速細胞周期進程，促使細胞周期蛋白D1的表達，推動細胞從G1期進入S 期，引起細胞增殖失控，進而導(dǎo)致膽管癌的發(fā)生。另外，RAS 信號通路的激活還可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2 及胰島素樣生長因子-1 受體的表達，促進細胞外基質(zhì)的降解，增強腫瘤細胞侵襲能力及細胞轉(zhuǎn)移的可能性，最終導(dǎo)致疾病惡化[19]。因此，靶向抑制RAS 信號通路可能對BTC 的增殖、浸潤與轉(zhuǎn)移過程產(chǎn)生抑制作用，阻礙疾病進展，減輕患者臨床癥狀。索拉非尼作為一種多激酶抑制劑，已被研究證實對RAS 信號通路具有較強的抑制作用，可阻斷腫瘤細胞周期進程，阻礙腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生凋亡，并能降低基質(zhì)金屬蛋白酶2、胰島素樣生長因子-1 受體的表達，阻礙細胞外基質(zhì)降解，從而縮小腫瘤體積，并降低腫瘤浸潤、侵襲能力，最終達到良好的抗腫瘤效果[20]。2010 年，一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，索拉非尼可縮小膽管癌移植瘤裸鼠腫瘤體積，且藥物使用劑量越大，腫瘤體積縮小越多[21]。由此可見，索拉非尼能通過抑制RAS 信號通路對BTC 產(chǎn)生直接抑制、殺滅的效果。但既往研究中較少分析不同劑量索拉非尼在膽管癌治療中的安全性，今后還需前瞻性研究加以明確。

2.2 抑制JAK/STAT 信號通路

JAK/STAT 信號通路是多種細胞因子和生長因子在細胞內(nèi)傳遞信號的共同途徑，在細胞生長發(fā)育及穩(wěn)態(tài)過程中必不可少，也與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展過程密切相關(guān)[22-23]。趙冀安等[24]研究指出，JAK/STAT 信號通路的過度激活會導(dǎo)致STAT3 磷酸化，并介導(dǎo)細胞核內(nèi)目的基因充當轉(zhuǎn)錄因子，促進肝內(nèi)膽管細胞異常分化與增殖，形成腫瘤細胞，同時能通過促進血管生成的方式為腫瘤細胞生長提供更多養(yǎng)分，并能通過機體免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用促使腫瘤細胞出現(xiàn)免疫逃逸，最終導(dǎo)致肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生與發(fā)展。索拉非尼作為多靶點的抗腫瘤藥物，可對JAK/STAT 信號通路相關(guān)蛋白STAT3 的磷酸化產(chǎn)生抑制作用，從而避免STAT3 的激活及向細胞核的轉(zhuǎn)運，阻斷細胞因子及生長因子受體信號由細胞外向細胞內(nèi)的傳送，最終抑制腫瘤細胞的增殖與分化，并阻礙新生血管的形成，促進腫瘤細胞凋亡。程秀蓮等[25]研究中將不同濃度索拉非尼加入人肝癌細胞株中進行培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，索拉非尼能明顯降低人肝癌細胞株中JAK2 及STAT3 微小核糖核酸與蛋白的表達，且腫瘤細胞株可得到明顯抑制。由此可見，JAK/STAT 信號通路是索拉非尼的一個重要作用靶點，其可通過該信號通路對BTC 產(chǎn)生良好的抑制效果。

2.3 抑制與VEGF 有關(guān)的酪氨酸激酶受體

VEGF 屬于血小板源性生長因子超家族，是血管生成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵的介導(dǎo)因子，可通過與其受體相結(jié)合來誘導(dǎo)受體磷酸化，進而激活不同的信號傳導(dǎo)通路，調(diào)控內(nèi)皮細胞增殖及微血管形成過程[26]。研究報道，VEGF 與不同受體相結(jié)合產(chǎn)生的功能也有所不同，其中VEGFR-2 可促進內(nèi)皮細胞的有絲分裂與遷移，VEGFR-3 可調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成，二者在腫瘤細胞的形成與發(fā)展過程中具有重要作用[27]。李金海等[28]研究指出，肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)肝內(nèi)膽管癌患者組織中VEGF 陽性表達率較肝內(nèi)膽管結(jié)石患者高，且陽性表達率越高，腫瘤分期越高，患者預(yù)后越差。索拉非尼作為一種多激酶抑制劑，不僅能對腫瘤細胞中的多靶點活性產(chǎn)生抑制作用，還能對VEGF 有關(guān)的酪氨酸激酶受體VEGFR-2、VEGFR-3 等產(chǎn)生抑制作用，減少血管內(nèi)皮細胞上VEGFR-2、VEGFR-3 等的表達，從而降低VEGF 與其受體的結(jié)合程度，阻斷腫瘤新生血管的形成，減少腫瘤細胞血供及養(yǎng)分供應(yīng)，使腫瘤細胞缺血、缺氧死亡，最終達到抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的目的[29]。Koch 等[30]監(jiān)測了肝內(nèi)膽管癌患者采用索拉非尼治療后腫瘤生長情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)索拉非尼可阻礙腫瘤血管生成，從而對腫瘤細胞生長產(chǎn)生顯著的抑制效果?？梢姡骼悄嵬ㄟ^抑制VEGF 相關(guān)酪氨酸激酶受體來阻礙腫瘤血管的生成，從而對BTC 的增殖與浸潤、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生良好的抑制效果。

3 索拉非尼治療BTC 的局限性

雖然索拉非尼已被多項體外實驗及臨床試驗證實，可通過直接作用于腫瘤細胞相關(guān)信號通路或通過抑制VEGF 相關(guān)結(jié)合蛋白的方式阻礙腫瘤生長，誘導(dǎo)腫瘤凋亡，對BTC 具有良好的治療效果。但近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞凋亡抵抗、自噬、腫瘤干細胞生成、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤微環(huán)境及關(guān)鍵信號通路等多種因素相互作用可能會導(dǎo)致腫瘤細胞對索拉非尼產(chǎn)生耐藥性，從而降低治療效果，增加患者預(yù)后不良風險[31]。Lozano 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，人有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白1 型可通過介導(dǎo)膽管癌患者對索拉非尼攝取受損來降低機體對藥物的敏感性，使機體產(chǎn)生耐藥性，最終導(dǎo)致腫瘤生長無法得到有效抑制，降低治療效果。另外，陳國想等[33]研究也發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA可通過調(diào)控自噬相關(guān)蛋白4B 的表達、激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B 信號通路等方式來促進腫瘤細胞出現(xiàn)保護性自噬，降低腫瘤細胞對索拉非尼的敏感性，使機體出現(xiàn)耐藥性?？梢?，雖然索拉非尼在BTC 的治療中具有確切的效果，但機體對藥物產(chǎn)生的耐藥性限制了其臨床應(yīng)用，如何提高腫瘤細胞對索拉非尼的敏感性，確保藥效的充分發(fā)揮是未來臨床需要探究的重點與難點所在。

4 小結(jié)與展望

索拉非尼作為一種多靶點抗腫瘤藥物，在BTC的治療中效果確切，可通過對RAS 信號通路、JAK/STAT 信號通路的調(diào)控作用抑制腫瘤細胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；同時還能通過對VEGF 相關(guān)酪氨酸激酶受體表達的抑制阻礙VEGF 與其受體的結(jié)合過程，從而對腫瘤微血管的生成進行抑制，影響腫瘤血供與營養(yǎng)供給，促進腫瘤細胞凋亡。但是BTC 患者在索拉非尼治療過程中可能出現(xiàn)耐藥性，會降低治療效果，影響患者預(yù)后，這也在一定程度上制約了其在臨床上的使用。今后可基于人有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白1 型的基因表達、非編碼RNA 表達等多種途徑進一步探究潛在有用的化學增敏策略，以改善BTC患者對索拉非尼的反應(yīng)性，提高治療效果，增加患者臨床獲益。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。