摘要： 【目的】從固體分散體 （solid dispersions， SDs） 制備技術和質量控制角度出發(fā)，揭示SDs技術在藥物制劑領域的發(fā)展現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)，旨在為SDs技術的進一步推廣應用提供參考?！狙芯楷F(xiàn)狀】總結熔融法、 溶劑法、 溶劑-熔融法、 機械分散法等SDs制備技術，其中熔融法又包括傳統(tǒng)熔融法、 熱熔擠出法、 熔融凝聚、 KinetiSol Dispersing、 3D打印技術等，溶劑法又包括噴霧干燥、 冷凍干燥、 流化床干燥、 超臨界流體法、 共沉淀法和靜電紡絲法等；目前SDs制備技術存在需要使用有毒溶劑，可能導致藥物熱降解以及擴展性較差的問題。并歸納總結溶出度、 藥物和聚合物之間的相互作用、固態(tài)等SDs質量控制因素，重點強調一直被研究人員忽視的SDs粉體學性質。【展望】認為今后的研究重點應在開發(fā)或引入更多高效、 無毒、 穩(wěn)定和擴展性好的SDs制備技術方面，并且要不斷完善SDs的質量控制體系。

關鍵詞： 固體分散體； 制備技術； 熱熔擠出； 3D打印； 噴霧干燥； 流化床； 質量控制； 粉體學性質

中圖分類號： TB4； R943文獻標志碼：A

引用格式：

張曉陽， 應澤華， 郭抒博， 等. 固體分散體制備技術及質量控制研究進展［J］. 中國粉體技術， 2024， 30（2）： 96-112.

ZHANG X Y， YING Z H， GUO S B et al. Research progress on the preparation techniques and quality control of solid dispersions［J］. China Powder Science and Technology， 2024， 30（2）： 96-112.

口服給藥是最常用、 最方便的給藥途徑， 與其他給藥途徑（靜脈、 肌肉、 皮下）相比， 具有安全性高、 避免疼痛和良好的患者依從性等優(yōu)點， 然而因藥物活性成分（active pharmaceutical ingredients， APIs）較差的水溶性而導致的低口服生物利用度是口服給藥途徑面臨的主要挑戰(zhàn)［1］。在藥物研發(fā)過程中， 研究者嘗試了各種克服候選藥物水溶性差的方法， 包括成鹽、 微粉化、 固體-脂質納米粒、 納米混懸劑和固體分散體（solid dispersions， SDs）［2-6］。 與另外幾種技術相比， SDs技術簡單、 快速、 成熟， 被認為是改善難溶性藥物溶解性能最成功的策略之一。 廣義來說， SDs是一種藥物以分子狀態(tài)、 膠態(tài)、 微晶或無定型（非晶）團簇狀態(tài)分散在輔料（水溶性、 難溶性、 腸溶性材料）中的制劑中間體， 通過增強潤濕性、 減小孔徑、 增大表面積、 減少團聚、 提高孔隙率和無定型狀態(tài)來改善難溶性藥物的水溶性。

隨著SDs技術的快速發(fā)展，研究人員開發(fā)和從其他領域引入了各種SDs制備技術。由于APIs和聚合物的物理化學特性復雜多變以及對制備技術的了解不夠深入，因此如何選擇合適的SDs制備技術一直在困擾著研究人員。

雖然自1989年以來已經有許多基于SDs技術的藥物產品成功上市，但是目前對于SDs的質量控制仍存在一定的局限性。大多數(shù)研究人員在對SDs進行質量控制時，會重點關注產品中藥物和聚合物之間的相互作用、溶出度，而忽視了SDs作為一種制劑中間體重要的粉體學性質，例如流動性、 可壓性、 粒度分布，這些性質與下游加工的順利進行和最終產品的質量密切相關，因此在對SDs進行質量控制時要給予粉體學性質足夠的重視。本文中將對各種SDs制備技術的原理、優(yōu)點和局限性進行綜述，討論在對SDs進行質量控制時需要關注的問題，旨在為SDs質量提升研究提供參考，助力生產出穩(wěn)定、 有效的SDs產品。

1 制備技術

SDs的各種制備技術如圖1所示。雖然SDs可以通過各種制備技術進行生產，但是它們形成的基本原理是一致的。首先將藥物和載體混合均勻，然后通過將混合體系加熱熔融或溶解在有機溶劑中以破壞藥物的晶格結構，最后將系統(tǒng)快速冷卻或干燥得到SDs。SDs的各種制備技術都源于熔融法、 溶劑法、 溶劑-熔融法、 機械分散法等方法。制造技術的變化對SDs特性（如粒徑、 流動性、 可壓性、 固態(tài)、 分子間相互作用）有著重大的影響。充分了解各種制備技術的應用現(xiàn)狀并在此基礎上選擇合適的制備技術對于制備安全有效的SDs產品至關重要。本文中第1部分將對各種SDs制備技術的應用場景、 優(yōu)點和局限性進行詳細的討論，此外通過查閱文獻和專著對部分已上市SDs產品的信息進行總結并提供一套常用SDs制備技術選擇方案，旨在助力研究人員快速選擇合適的制備技術以生產出穩(wěn)定、 有效的SDs產品。

部分已上市SDs產品信息如表1所示，常用SDs制備工藝選擇決策樹如圖2所示。

1.1熔融法

熔融法是指首先將藥物溶解在無定形聚合物的熔融物中，然后熔融產物通過冷卻固化產生無定形SDs的過程。熔融法的主要優(yōu)點是無需使用有機溶劑，不存在有機溶劑殘留所導致的潛在毒性問題，有效避免了SDs在保質期內可能發(fā)生的與溶劑相關的穩(wěn)定性風險［7-8］。由于制備過程中存在的高溫處理步驟，因此該方法對原料藥和聚合物有一定的要求，即原料藥物必須是熱穩(wěn)定的，聚合物的熔點或玻璃化轉變溫度不能太高，并且需要具有一定的熱塑性。常用于熔融法的載體有聚乙烯吡咯烷酮類聚合物、 聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。熔融法還要求藥物在載體中具有足夠的溶解度或混溶性，相容性較差的藥物和載體制備的SDs具有較差的增溶效果和更大的藥物重結晶風險［9］。Fox方程、 Gordon-Taylor方程、 Flory-Huggins理論、 漢森溶解度參數(shù)法常被用來判斷藥物和載體的混溶性［10-12］。

1.1.1 傳統(tǒng)熔融法

劇烈攪拌熔融物或將熔融物傾倒在不銹鋼板上是傳統(tǒng)熔融法迅速冷卻固化熔融物以獲得SDs的常用手段。有時也會選擇將粉碎好的藥物加入預先加熱熔融的載體材料中，這樣可以有效避免可能的藥物熱降解。傳統(tǒng)熔融法具有操作簡單、 無需有機溶劑的優(yōu)點，常用于少量SDs的制備，這種方法面臨的問題是藥物的熱降解和只能使用具有較低熔點的載體。潘虹等［13］采用熔融法制備了甘草次酸SDs，與原料藥相比，甘草次酸SDs的溶解性能有了明顯的提高。

1.1.2 熱熔擠出法

熱熔擠出技術 （hot melt extrusion， HME）［1］是熔融法制備SDs的代表技術之一， 最初用于塑料和食品加工業(yè)， 近年來逐漸發(fā)展成為最受歡迎的SDs連續(xù)制造工藝［14］。 HME是將活性藥物、 功能性輔料和加工助劑混合后， 在擠出機中經過熔化、 混合和脫揮發(fā)一系列步驟后， 以一定的壓力、 速度和溫度從模具中擠出的過程［15］。 這項技術十分符合現(xiàn)代制藥行業(yè)注重速度和效率的理念， HME可以通過使用不同幾何形狀和尺寸的模具來制備片劑、 顆粒、 膠囊和口溶膜［16］。在高溫熔融和螺桿剪切的作用下，難溶性原料藥發(fā)生了物理狀態(tài)的改變，并在分子水平上高度分散于載體材料中，因此采用HME技術生產的制劑往往具有優(yōu)異的溶解性能和生物利用度。HME技術為SDs的開發(fā)提供了幾個優(yōu)點，包括無需溶劑、 混合均勻、 掩味以及具有規(guī)模化和連續(xù)化生產的潛力，并且它可以制備具有控制、 修飾、 持續(xù)和靶向釋放特性的制劑［17-18］。與其他熔融技術相比，該技術具有較短的停留時間，在一定程度上降低了熱敏性藥物降解的風險。Li等［19］采用HME技術制備了以掩味聚合物為載體的阿奇霉素SDs，不僅大幅度增加了阿奇霉素的溶解度，而且有效地掩蔽了藥物的苦味。HME技術還可以與過程分析技術（process analytical technology， PAT）相結合， 以加深研究人員對工藝本身的理解， 實現(xiàn)產品的在線質量控制［20-22］。 HME也存在著一定的局限性，如不適合處理高熔點的APIs和高黏性聚合物，過高的操作溫度、 剪切應力、 剪切速率和較長的停留時間可能會導致原料藥的熱降解。儀器的快速和有效清潔也一直限制著HME技術的發(fā)展。

基于HME原理的MeltrexTM是一種獲得專利的SDs制備技術，MeltrexTM工藝示意圖如圖3所示。特殊的雙螺桿擠出機和2個獨立的料斗構成的連續(xù)輸送擠出系統(tǒng)，可以有效減少藥物在HME機中的停留時間，從而最大限度地避免藥物熱降解［23］。已于2005年上市的抗艾滋病藥物Keletra就是基于該技術成功制備的商業(yè)化SDs產品。

1.1.3 熔融凝聚

熔融凝聚法是另外一種具有工業(yè)可行性的熔融法，如果藥物和載體的熔融混合物具有較低的黏度，就可以考慮使用這種方法［8］。在該方法中，熔融的聚合物或藥物和聚合物的熔融混合物替代了聚合物溶液來充當造粒過程的黏合劑，避免了溶劑殘留可能會導致的潛在穩(wěn)定性問題，并省去了額外的干燥步驟。Seo等［24］基于熔融凝聚法在高剪切混合器中制備了地西泮SDs的附聚物，較低的藥物濃度就可以獲得較高的溶出速率。在另一項基于熔融凝聚法的研究中，流化床被用作熔融造粒設備來生產SDs［25］。流化床與高剪切混合器相比具有更精準的溫度控制和更簡化的造粒過程。旋轉式加工機也被證明能夠替代高剪切混合器來制備SDs，它允許研究人員更容易地控制溫度和添加更多的黏合劑［26］。然而與其他熔融法類似，較高的工藝溫度限制了它在熱敏性藥物中的應用?？晒┰撨^程使用的載體較少也限制了這種方法的推廣應用。

1.1.4 KinetiSol Dispersing（KSD）

KSD技術過程示意圖如圖4所示，材料在一個封閉的固定容積室中進行處理，固定容積室外安裝有實時溫控單元，室內包含變速驅動器、高速旋轉軸和以高徑向速度旋轉的新型混合元件。它通過一系列高速旋轉的槳葉所產生的熱能和動能來處理藥物和親水性聚合物以制備SDs，而無需外部熱量的輸入［27］。這項技術的主要優(yōu)勢是加工時間極短，整個過程的持續(xù)時間通常小于20 s，原料藥暴露在高溫下的時間甚至短至5 s。與其他熱處理工藝相比，KSD技術處理的藥物具有最小的熱降解可能性［28］。Dinunzio 等［29］分別通過KSD和HME制備了羥丙甲基纖維素-伊曲康唑SDs，KSD可在15 s內將結晶型APIs轉變成無定型狀態(tài)，而HME則需要300 s以上。它具有良好的加工能力，可以在不加入任何增塑劑的情況下直接制備以高熔點和高黏度聚合物為載體的SDs。有研究表明，與同樣基于熔融原理的HME相比，KSD制備的SDs的結晶藥物和雜質更少［30］。這項技術面臨的主要問題是超過一定限度的機械能可能會導致藥物的降解，因此研究人員需要仔細考慮工藝參數(shù)，必要時進行實驗設計，以探究關鍵工藝參數(shù)和產品關鍵質量屬性之間的關系，從而最終獲得穩(wěn)定、 有效的產品。

1.1.5 3D打印技術

3D打印技術 （three-dimensional printing， 3DP）是一種具有高成本效益和靈活性的新興藥物制備技術，可以通過增材制造將3D計算機模型轉化為實物［7］?；跀D出技術的熔融沉積成型 （fused deposition modeling， FDM） 3D打印常被用來制備SDs。FDM 3D打印技術過程示意圖如圖5所示。FDM 3DP通常與HME結合成一個集成的連續(xù)處理平臺，藥物和聚合物的混合物在HME機提供的熱能和機械能的作用下被擠成具有一定可塑性的熔融材料，然后材料從3D打印機的噴嘴處擠出，在構建板上冷卻固化成所需形式［31-32］。這種組合技術減少了傳統(tǒng)劑型相關的下游加工（研磨、 造粒、 壓片），為藥品生產提供了個性化和定制劑型的優(yōu)勢［33］。FDM 3D打印機中使用的熱塑性材料需要以細絲形式存在，然而，目前只有HME技術能夠提供具有可靠性能的載藥細絲［34］，因此探索新的載藥細絲生產技術將極大程度推進這項技術的發(fā)展。該技術的缺點是對使用的藥物和賦形劑的限制，因為載藥細絲需要足夠的熱和機械性能來滿足打印的需求，所以研究和開發(fā)適用的聚合物載體是該技術能夠進一步推廣應用的關鍵。

1.2溶劑法

溶劑法也稱共沉淀法或者共蒸發(fā)法。通常將處方比例的藥物和載體溶解于一種有機溶劑中，有時也會將二者分別溶于有機溶劑后再混合均勻，然后將有機溶劑除去從而得到SDs。在溶劑的除去過程中，藥物和載體之間的非共價分子相互作用，例如氫鍵，誘導了無定型產物的形成［35-36］。溶劑法的操作溫度較低，適用于熱不穩(wěn)定、 易揮發(fā)、 熔點高的物質。面臨的問題是制備時間較長和有機溶劑殘留，殘留的溶劑一方面可能會毒害人類身體健康，另一方面可能會誘導無定型藥物重結晶。購買有機溶劑和溶劑去除設備所帶來的高額成本會加重藥企的經濟負擔。

1.2.1 傳統(tǒng)溶劑蒸發(fā)法

傳統(tǒng)溶劑蒸發(fā)法是最實用的實驗室制備SDs的方法，通常采用旋轉蒸發(fā)儀在真空環(huán)境下去除有機溶劑［37］，有時也會使用水浴鍋和蒸發(fā)皿來蒸發(fā)溶劑。該方法的優(yōu)點是簡單易行和較低的相分離風險［23］。面臨的問題是溶劑蒸發(fā)速率較慢， 產物收集困難和低可擴展性。此外收集到的產品并不能直接用于壓片和裝填膠囊，需要經過研磨、 粉碎、 造粒等后處理過程，然而該過程中產生的機械能和熱能可能會導致SDs出現(xiàn)潛在的穩(wěn)定性問題。

1.2.2 噴霧干燥法

噴霧干燥技術憑借極快的溶劑去除效率已經逐漸成為最受歡迎的SDs制備技術之一，大部分已上市的SDs產品都是采用該技術制備的。在這項技術中，藥物和載體的溶液或懸浮液被泵送至干燥室的噴嘴處霧化產生液滴，干燥室中產生的熱空氣會在幾秒鐘內干燥霧化液滴以生成SDs粉末［38］。在實際生產中，研究人員常致力于盡可能低的溶劑殘留量，因此噴霧干燥后的二次干燥是必須的步驟。在噴霧干燥過程中，研究人員通過調節(jié)配方（溶劑、 原料藥和輔料的比例）和工藝參數(shù)（進料流量、 進料溫度）可以有效地控制產品的特性和性能，合適的處方和工藝參數(shù)可以有效地避免相分離和重結晶的風險。由于操作溫度較低，因此噴霧干燥技術可有效避免藥物的熱降解［39］。噴霧干燥技術具有生產工藝易放大的優(yōu)勢，Sawicki等［40］研究發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥技術展現(xiàn)出比冷凍干燥技術更優(yōu)秀的可擴展性，與冷凍干燥技術生產的SDs相比具有更好的溶解性能?？墒?，通過這項技術制備的SDs通常具有低堆積密度和較差的流動性，這可能會影響下游加工的順利進行和最終產品的質量。該技術面臨的另一問題是藥物和載體在進料溶液中可能存在較大的溶解度差異，導致最終生成不均勻的SDs［41-42］。物料在設備壁上的黏附問題以及防爆問題也在限制著這項技術的發(fā)展［8］。

1.2.3 冷凍干燥法

冷凍干燥法包括冷凍和凍干2個步驟，首先將含有藥物和載體的溶液或者懸浮液冷凍起來，然后通過降低冷凍液周圍壓力使樣品中的水和溶劑發(fā)生固氣轉化，從而除去有機溶劑得到SDs［43-44］。冷凍干燥法屬于連續(xù)工藝，生產效率較高并且具有實現(xiàn)規(guī)模化生產的潛力。很明顯，采用該方法制備SDs可有效避免藥物的氧化、 分解以及熱降解。研究表明，用冷凍干燥法制備的SDs具有相分離風險小、 結構疏松和表面積大的特點。冷凍干燥法面臨的主要問題是可供選擇的溶劑種類非常有限，大部分有機溶劑的冷凍溫度很低且升華過程中仍然保持凍結，常用的溶劑僅有叔丁醇、 甲醇、 乙腈。較長的循環(huán)周期和高額的生產成本也阻礙了該方法的推廣應用［45］。

為了提高冷凍速率， 縮短SDs生產周期， 研究人員開發(fā)了更加高效的冷凍干燥技術， 包括噴霧冷凍干燥技術（spray freeze drying， SFD）和超快速冷凍技術（ultra-rapid freezing， URF）。 SFD能夠使藥物和載體以最快的速度玻璃化， 從而有效降低了藥物和載體相分離的風險， 制備出的SDs具有較大的比表面積、低密度和長期穩(wěn)定性。 Van等［46］分別采用噴霧干燥和SFD制備了四氫大麻酚SDs， 研究結果表明， 采用SFD制備的SDs中的藥物具有更好的穩(wěn)定性， 其原因是更快的冷卻速率使更多藥物與基質結合。

1.2.4 流化床干燥法

流化床干燥法是一種具有工業(yè)可行性的SDs制備技術，流化床技術示意圖如圖6所示。根據(jù)不同的流化床工藝，采用該方法制備的SDs可以分成2種，分別是底噴工藝制備的固體分散顆粒（solid dispersion granules， SDGs）以及頂噴工藝制備的固體分散微丸（solid dispersion pellets， SDPs）［47-50］。與噴霧干燥法相似，流化床干燥法可以使藥物由結晶狀態(tài)轉化為無定型狀態(tài)以及使藥物和聚合物在分子水平上發(fā)生相互作用。與噴霧干燥法、HME法和共沉淀法制備的SDs相比，采用頂噴工藝制備SDGs具有優(yōu)異的流動性、 可壓性。SDGs可以直接進行壓片或者裝填膠囊而無需額外的下游加工步驟，不僅縮短了產品生產周期，而且大大減少了后處理過程中潛在的SDs穩(wěn)定性問題。采用底噴包衣工藝制備的SDPs是一種結合了SDs和微丸優(yōu)勢的多單位劑型。研究人員可以通過改變進料溶液的量輕松改變藥物裝載量以及通過包衣或單位組合調整藥物釋放，為市場提供能夠滿足各種患者需求的產品［50-51］。口服給藥后，SDPs可以均勻地擴散到整個胃腸道，從而減輕局部胃腸道副作用，并降低單位劑型引起的劑量傾倒風險［52］。研究人員還可以將額外的賦形劑包覆在SDGs或者SDPs上以達到控制釋放曲線和增強穩(wěn)定性的目的［53-55］。采用流化床干燥法制備的同時具有優(yōu)異溶解性能和流動性的SDGs或者SDPs無疑是傳統(tǒng)SDs的理想替代品；然而與其他基于溶劑法的SDs制備工藝相似，流化床干燥法也面臨著溶劑殘留的問題，因此研究人員通常會在產品制備結束后進行二次干燥以最大限度減少溶劑殘留。

1.2.5 超臨界流體法

超臨界流體（supercritical fluids， SCFs）法是指在臨界壓力和臨界溫度條件下同時呈現(xiàn)氣態(tài)和液態(tài)特性的氣體。SCFs的液體性質有利于藥物-聚合物的增溶，而氣體性質可以有效促進固體擴散和溶劑蒸發(fā)。二氧化碳因價廉易得、 無毒、 生物相容性好、 環(huán)境影響小、 超臨界條件容易達到等優(yōu)勢，已經逐漸成為當前應用最廣泛的SCFs［30］。SCFs技術能夠在非常短的時間和無需溶劑情況下生產出表面光滑、分散性好和粒徑范圍較窄的SDs，研究人員可以通過調節(jié)配方和工藝參數(shù)以制備所需粒度分布的SDs。在諸多SDs的制備方法中，SCFs技術被認為是一種創(chuàng)新和有良好前景的技術。與其他溶劑蒸發(fā)工藝相比，SCFs技術具有成本低、對環(huán)境友好的優(yōu)勢。SCFs技術的分類如表2所示［56］。

Van等［57］采用RESS技術成功制備了青蒿素SDs，改善了青蒿素的水溶性。Brion等［58］通過實驗設計確定了在使用PGSS法制備SDs過程中影響最大的2個參數(shù)（高壓釜的溫度、 壓力），并確定了最佳工藝條件，最終成功改善了新化學實體的水溶性。Wu等［59］分別采用PCA和噴霧干燥技術制備了吡羅昔康-聚乙烯吡咯烷酮SDs，結果表明，采用PCA技術制備的SDs具有更好的溶解性能。SCFs技術也可以與其他SDs制備技術聯(lián)合應用來制備SDs。在與HME技術聯(lián)合時，超臨界CO2可以作為增塑劑來降低加工溫度和熔體黏度［60］。在與噴霧干燥技術聯(lián)合時，超臨界CO2可以作為萃取溶劑從物料中提取殘留溶劑以盡可能減少溶劑殘留［61］。SCFs技術也存在一定的局限性，包括購買設備產生的高額費用，基礎理論研究不夠扎實，大部分藥物和載體在超臨界CO2中的溶解度較低［62］。

1.2.6 共沉淀法

共沉淀法是一種將反溶劑逐漸滴加到溶有藥物和聚合物的溶液中，從而使二者共同沉淀以獲得SDs的方法［34］。該方法相對簡單，成本較低而且放大起來相對容易，Zelboraf就是采用共沉淀技術生產的商業(yè)化SDs產品。共沉淀法可以通過配方設計和調節(jié)沉淀過程來精確控制產品的多種晶型或尺寸。一方面，該方法可以制備具有較大粒徑的SDs，流動性可以滿足直接加工的需要，省去了繁瑣的造粒過程；另一方面，該方法還可以通過快速共沉淀制備無定型納米顆粒，非晶化和納米化可以在改善藥物溶解性能上發(fā)揮協(xié)同作用，最大程度地改善藥物溶解度和生物利用度［72］。該方法的顯著缺點是洗滌和干燥過程中存在的熱、濕氣可能會引起SDs重結晶。

1.2.7 靜電紡絲法

靜電紡絲技術可以制備具有極高藥物溶解速率的納米纖維形式的SDs，是SDs技術和納米技術的結合［73］。在靜電紡絲過程中，藥物和載體的溶液通過電場力克服表面張力完成噴射，噴出的溶液在加速通過電場時迅速完成溶劑的蒸發(fā)形成納米或者亞微米直徑的纖維狀SDs，因此原料藥的溶解性能可以通過納米技術和SDs技術協(xié)同改善［30］。研究人員可以通過改變溶液表面張力， 調整高壓類型、 喂料速率及電導率來對產品的粒度分布進行控制。一步自上而下的簡單制造工藝，極少的溶劑殘留和良好的可擴展性使該方法獲得了極大的關注。Yu等［74］研究表明，與真空干燥、 冷凍干燥和加熱干燥制備SDs相比，靜電紡絲技術制備的納米纖維狀SDs具有更快的溶解速度，這得益于其較大的表面積、 高孔隙率和基質中更均勻的藥物分布，然而較低的生產效率、 復雜的工藝設計、 較差的產品重現(xiàn)性和一定的電噴涂專業(yè)知識門檻等缺陷限制了該技術的應用。

1.3溶劑-熔融法

溶劑-熔融法是指將溶有藥物的溶劑與熔融的載體混合后，經干燥和固化形成SDs的過程［75］，是溶劑法與熔融法的結合。與溶劑法相比，溶劑-熔融法需要較少的溶劑，并且熔融狀態(tài)的載體更易分散和溶解；與熔融法相比，溶劑-熔融法需要更低的操作溫度和更短的加熱時間，因此能夠有效避免藥物的熱降解［23］。

1.4機械分散法

機械分散法又稱研磨法，是指將藥物和載體材料混合后，通過一些機械過程，如球磨或研磨，來減小藥物的粒度、 提高分散度并引起一定程度的非晶化的SDs制備過程［9］。該方法十分簡單，無需有機試劑，但是原料藥非晶化的程度比較低，并且需要使用比例較大的載體材料，僅適用于在實驗室中制備小劑量藥物的SDs［76］。Mesallati等［77］采用球磨法成功制備了環(huán)丙沙星SDs，結果發(fā)現(xiàn)酸性聚合物更適合作為環(huán)丙沙星的載體，因為酸性聚合物它能夠與環(huán)丙沙星形成穩(wěn)定的離子相互作用。

2 質量控制

2.1藥物固態(tài)

藥物固態(tài)即藥物的固體存在狀態(tài)，原料藥的固態(tài)對產品的穩(wěn)定性和性能有很大的影響［78］。每種固態(tài)都有自己的物理特性，如儲存穩(wěn)定性和溶解度。SDs中藥物的溶解性能取決于結晶形式。無定形藥物往往表現(xiàn)出比結晶形式藥物更高的溶解度，因為與具有有序晶格結構的高度結晶化合物相比，溶出介質需要更少的能量來突破無序的晶格結構［79］。不適當?shù)呐浞皆O計或生產工藝可能導致SDs存在結晶藥物，對設計為無定形狀態(tài)的制劑的溶出行為產生不利影響，而且即使少量的晶體也可以作為無定形基質中的“種子”，導致進一步的晶體生長，對產品的穩(wěn)定性和溶解性能造成不良影響［80］。

目前對于藥物固態(tài)的表征和控制可以通過多種方法來實現(xiàn)。性狀是評估SDs固態(tài)最直觀的定性指標之一。一般來說，透明的SDs代表著晶型藥物已經轉變?yōu)闊o定型狀態(tài)，而渾濁甚至不透明的SDs通常仍含有結晶藥物［81］。粉末X射線衍射（powder X-ray diffraction， PXRD）也被用于對SDs中藥物的固態(tài)進行定性或定量研究［81-82］。當SDs中的藥物處于結晶狀態(tài)時，PXRD圖顯示為尖銳的毛刺峰；當PXRD圖中藥物特征衍射峰消失則意味著晶體結構的破壞，即藥物由結晶態(tài)轉變?yōu)闊o定型狀態(tài)。除了對于藥物的固態(tài)進行定性研究外，PXRD還可以對藥物的固態(tài)進行定量研究，需要注意的是，用于定量研究的樣品需要盡可能保持物理性質的一致，結晶度小于5%的可能無法被PXRD檢測到［83］。差示掃描量熱法（differential scanning calorimetry， DSC）可以通過研究一定溫度范圍內樣品的熱事件來對樣品的固態(tài)進行定性或定量研究。溫度范圍的選擇很大程度上取決于藥物和聚合物各自的熱性質，例如，熔點。SDs中的藥物由結晶狀態(tài)轉變?yōu)闊o定型狀態(tài)通常表現(xiàn)為SDs的DSC圖中藥物的熔點峰減弱或消失。DSC也可根據(jù)樣品玻璃化轉變溫度的變化來評估藥物是否發(fā)生了固態(tài)轉變。DSC、 PXRD都是基于實驗室的離線測量方式，這種方法耗時低效，在加工和質量反饋之間存在一個很長的滯后期，使得過程控制具有很大的挑戰(zhàn)性。近年來，近紅外光譜技術（near infrared， NIR）和拉曼光譜技術被廣泛用來在線監(jiān)測HME制備SDs過程中藥物的固態(tài)變化，通過可視化材料在機筒中的固態(tài)變化提高了對過程的理解［21］。Saerens等［84］通過將光纖拉曼探頭分別安裝在擠出機的5個部分實現(xiàn)了對整個機筒內藥物固態(tài)變化的光譜可視化，有助于處方和工藝參數(shù)的優(yōu)化，以獲得具有理想固態(tài)特性的SDs。Saerens等［85］的另一項研究表明，與DSC和PXRD相比，在線拉曼光譜技術結合化學計量學方法是一種更可靠、更靈敏的藥物固態(tài)表征方法。

在對SDs的固態(tài)進行檢測時，僅采用一種技術進行表征很可能得到不準確的結果，正確的做法是采用多種技術對固態(tài)進行綜合評估。

2.2藥物和聚合物之間的相互作用

藥物和聚合物之間的相互作用通常包括離子相互作用、 氫鍵、 偶極-偶極相互作用和范德華相互作用［86-88］。藥物和聚合物之間的強相互作用，特別是離子鍵和氫鍵相互作用，在改善SDs的混溶性和物理穩(wěn)定性，提高藥物可制造性，維持藥物在溶液中的過飽和狀態(tài)，阻止藥物在胃腸道中沉淀，抑制藥物重結晶方面發(fā)揮著至關重要的作用。藥物和聚合物之間相互作用的表征方法及判斷依據(jù)如表3所示。連接光纖的NIR探頭和拉曼探頭也被集成到HME機上，用來在線監(jiān)測SDs制備過程中藥物和聚合物之間的相互作用［89-90］。

2.3溶出度

SDs的溶出度不僅是處方和工藝優(yōu)化的重要評價指標， 而且是產品安全、 有效的根本保證。 藥物必須通過溶解到胃腸液中， 進入腸壁并穿過肝臟以進入全身血液， 才能在人體內充分發(fā)揮療效， 因此， 溶出度的檢測是SDs質量控制的又一關鍵環(huán)節(jié)。 與其他醫(yī)藥產品相同， SDs的溶出性質考察主要是使用液相色譜法或者紫外-可見分光光度法測定不同釋放時間段內藥物的累積釋放度， 進而繪制藥物的溶出曲線， 并計算藥物的體外釋放動力學方程［91］。 McFall等［92］采用紫外-可見分光光度法測定了不同時間點時阿立哌唑SDs的累積釋放量， 并繪制了溶出曲線， 結果表明， 阿立哌唑SDs明顯改善了藥物的溶出行為。 Yun等［93］以蛇床子素SDs為研究對象， 采用高效液相色譜法考察了蛇床子素在溶出介質中的累積釋放情況， 結果表明， 與原料藥相比， 采用合適聚合物制備的蛇床子素SDs具有更加優(yōu)異的溶出性質。

2.4粉體學性質

一般來說，大多數(shù)技術制備的SDs都是具有低堆積密度和較差流動性的粉末產品，SDs只是一種制劑中間體，需要經過一定的制劑工藝過程制備成片劑、 膠囊劑、 顆粒劑，其粉體學性質會影響下游加工過程的順利進行和最終產品的質量。以粉末產品壓片為例，較差的粉末特性會導致片劑存在含量不均勻、 硬度不夠、 松片等質量問題，因此對SDs粉體學性質的了解和后續(xù)的控制在制劑的開發(fā)和加工中至關重要。流動性、 可壓性、 粒度分布是常用來評估粉體功能特性的基本指標。流動性是口服固體制劑配方和工藝開發(fā)過程中的一個關鍵因素，直接影響制藥過程的效率、 成本和最終產品的質量［94］。粉末的流動性主要通過多個參數(shù)進行綜合評估，常用參數(shù)包括休止角、豪斯納比和卡爾指數(shù)等。休止角、 卡爾指數(shù)和豪斯納比與流動性之間的關系如表4所示［95］?？蓧盒允侵覆牧显趬毫ο伦冃蔚哪芰?，本質是反映體積和壓力的關系。研究人員可以通過卡爾指數(shù)和片劑的脆碎度來評價可壓性，此外壓縮位移實驗也被用來評估可壓性［96］。較差的可壓性可能會導致儀器的損壞、 片劑的拉伸強度降低［95］。Kim等［47］以休止角、 豪斯納比、卡爾指數(shù)為評價指標，比較了制備的SDGs和相同處方的物理混合物的粉體學性質，結果表明，SDGs具有優(yōu)于物理混合物的流動性和可壓性，凸顯了SDGs成為傳統(tǒng)SDs前瞻性替代品的潛力。Kwon等［49］使用豪斯納比、 卡爾指數(shù)對制備的塞來昔布SDGs的流動性進行了評價，結果表明，SDGs流動性優(yōu)于塞來昔布粉。粒度分布表示粉體中不同粒徑的粒子群所占比例，反映了粒子大小的均勻程度，粉末的流動性、 溶解特性、 穩(wěn)定性和混合均勻性都會受到粒度分布的影響。常用的粒度測量方法包括視覺法、 分離法、 射流掃描法、 場掃描法、 沉降法等5種基本的方法。常用的粒度測量方法和測量范圍如表5所示［97-99］。Kim等［47］采用激光散射法檢測了微晶纖維素和SDGs的粒徑，結果表明，與造粒底物微晶纖維素相比，SDGs的粒徑增加了約2.7倍。

3 總結與展望

本文中對SDs的制備技術以及對SDs進行質量控制需要考慮的幾個方面進行了綜述。 SDs制劑的成功開發(fā)取決于正確的制備技術和全面、 準確的質量控制。 深入了解各種制備技術的應用場景、 優(yōu)點和局限性是正確選擇制備技術的前提。 藥物和聚合物的物理化學性質對于選擇合適制備策略的重要性也不容忽視， 這些性質關系到最終產品的熱穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性， 未來應進行全面的審查。

雖然目前已經有許多技術被用于SDs的制備，但是仍然存在一些問題需要解決，主要是有毒溶劑的使用和藥物可能存在的熱降解風險。目前對于商業(yè)上可行的制備技術的選擇仍舊十分局限，在未來，研究人員應該嘗試開發(fā)更多簡單、 高效和擴展性好的SDs制備技術。在對SDs進行質量控制方面，研究人員除了要對固態(tài)、 藥物和聚合物之間的相互作用和溶出特性進行考察之外，還要對SDs的粉體學性質進行準確、 全面的考察。

同時具有優(yōu)異流動性和溶解性能的SDs將會極大程度推動SDs產品的商業(yè)化發(fā)展，相信隨著新穎和優(yōu)化的制備技術的引入以及更加全面、 準確質量控制措施的實施，有望在保證產品質量和性能的前提下，不斷提高SDs產品的生產率。

利益沖突聲明（Conflict of Interests）

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻（Author’s Contributions）

張曉陽構思了評論文章并撰寫文章的初稿。應澤華進行了所有文獻的檢索。郭抒博進行了所有文獻的檢索。李文龍審閱并修改了稿件。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

ZHANG Xiaoyang conceptualized the review article and wrote the first draft of the article. YING Zehua conducted all literature searches. GUO Shubo conducted all literature searches. LI Wenlong reviewed and revised the manuscript. All authors read and agreed to the submission of the final manuscript.

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Research progress on preparation techniques and

quality control of solid dispersions

ZHANG Xiaoyanga， YING Zehuaa， GUO Shuboa， LI Wenlonga， b

（a. College of Pharmaceutical Engineering of Traditional Chinese Medicine， b. Haihe Laboratory of

Modern Chinese Medicine， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin， 301617， China）

Abstract

Significance Drug solubilization is an essential step for orally administered medications to be absorbed systemically. Unfortunately， many drugs have poor water solubility， which severely limits their clinical applications. During drug Research amp; Development， various methods have been tried to overcome the poor water solubility of drug candidates， including salt formation， micritization， solid-lipid nanoparticles， nanosuspensions， and solid dispersions （SDs）. Among them， SDs technology stands out for the advantages of simplicity， rapidity， and maturity， making it oone of the most successful strategies for improving the dissolution properties of insoluble drugs. SDs. Hence， SDs have emerged as a hot research topic in the past decade.

Progress So far， many techniques have emerged for the preparation of SDs， which are derived from the following methods， including the melting method， solvent method， melt-solvent method， and milling-based method. Among them， melt-based hot melt extrusion technology （HME） has gained prominence as a solvent-free， commercially scalable method for various drug delivery systems. Additionally， spray drying technology known for its extremely fast solvent removal efficiencies and good scale-up capabilities， has become the most popular solvent method. The fluidized bed drying method stands out for its ability to prepare SDs with both good flowability and dissolution properties. Furthermore， 3D printing technology offers the advantages in personalization and dosage form customization for pharmaceutical production. Despite the availability of these techniques， the selection of appropriate preparation techniques for SDs remains a challenge due to the complex and variable physicochemical properties of APIs and polymers as well as the lack of in-depth knowledge of the preparation techniques. Although many drug products based on SDs technology have been successfully marketed since 1989， the current quality control of SDs was still limited to the solid state， drug-polymer interactions， and dissolution， neglecting the crucial powder properties of SDs. Notably， SDs serve as formulation intermediates and need further processing into tablets， pills， capsules， and granules for convenient consumption. The powder properties of SDs play a pivotal role in ensuring the smoothness of downstream processing and the overall quality of the final products.

Conclusions and Prospects It was the prerequisite for the correct selection of preparation techniques to have a deeper understanding of the application scenarios， advantages， and limitations of various preparation techniques. Furthermore， the significance of the physicochemical properties of drugs and polymers in selecting suitable preparation strategies should not be overlooked. These properties are related to the thermal and physical stability of the final product and should be thoroughly reviewed in the future. Although many techniques have been applied to prepare SDs， several challenges persist. Many issues such as the use of toxic solvents and the possible risk of thermal degradation of the drug still need careful addressing. In addition， the current choice of commercially viable SDs preparation techniques is still very limited. Future research endeavors should try to develop simpler， more efficient， and scalable techniques for the SDs preparation. In terms of quality control of SDs， in addition to examining the solid state， drug-polymer interactions， and dissolution， researchers are required to conduct accurate and comprehensive assessments of the powder chemistry properties of SDs. The creation of SDs with both excellent flowability and dissolution properties undoubtedly holds the promise to significantly contribute to the successful commercialization of SDs products.

Keywords： solid dispersion; preparation techniques; hot melt extrusion; melt agglomeration; three-dimensional printing; spray drying; quality control; powder properties

（責任編輯：武秀娟）

收稿日期： 2023-10-14，修回日期：2023-11-15，上線日期：2024-01-16。

基金項目：國家重點研發(fā)計劃項目，編號：2023YFC3504502；國家自然科學基金項目，編號：82074276；現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實驗室科技計劃項目，編號：22HHZYSS00004。

第一作者簡介：張曉陽 （1999—），男，碩士生，研究方向為藥物新劑型與新技術。E-mail： 1604424756@qq.com。

通信作者簡介：李文龍 （1980—），男，副研究員，博士生導師，研究方向為中藥質量控制技術。E-mail： wshlwl@tjutcm.edu.cn。