乳糜瀉與微量元素相關(guān)性研究進(jìn)展

摘要 乳糜瀉是一種由遺傳易感個(gè)體攝入麩質(zhì)引起的自身免疫病，主要累及小腸，引起小腸絨毛萎縮。許多乳糜瀉患者因腸道炎癥出現(xiàn)各種營(yíng)養(yǎng)素吸收障礙，導(dǎo)致體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)失衡，包括各種微量元素失衡。雖然微量元素在人體中含量很少，但因其特殊生理功能，對(duì)人體健康具有重要作用。部分乳糜瀉相關(guān)并發(fā)癥與不同微量元素失衡有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)多種微量元素在乳糜瀉發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。本文就乳糜瀉患者中一些重要微量元素水平，以及近年各種微量元素在乳糜瀉發(fā)病機(jī)制、病情評(píng)估和治療中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞 乳糜瀉； 微量元素； 鐵； 鋅； 硒； 銅； 膳食，無(wú)麩質(zhì)

Progress of Research on Correlation Between Celiac Disease and Trace Elements Kailibinuer·NUERMAIMAITI1， LI Ting2，3， GAO Feng2，3. 1Graduate School of Xinjiang Medical University， Urumqi （830054）; 2Department of Gastroenterology， the People′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi; 3Xinjiang Clinical Medical Research Center for Digestive Diseases， Urumqi

Correspondence to： GAO Feng， Email： xjgf@sina.com

Abstract Celiac disease， an autoimmune disease caused by the intake of gluten in genetically susceptible individuals， mainly affects the small intestine， causing villous atrophy of the small intestine. Many celiac disease patients suffer from various nutrient absorption disorders due to intestinal inflammation， leading to nutritional imbalance， including the imbalance of various trace elements. Although the amount of trace elements in human body is very low， all kinds of trace elements are closely related to human health because of their special physiological functions. Some of the complications of celiac disease are thought to be correlated with various trace element imbalances. In addition， many studies have found that various trace elements play roles in the occurrence and development of celiac disease. This article reviewed the levels of some important trace elements in patients with celiac disease， and the progress of research on the roles of various trace elements in the pathogenesis， disease assessment and treatment of celiac disease in recent years.

Key words Celiac Disease; Trace Elements; Iron; Zinc; Selenium; Copper; Diet， Gluten?Free

乳糜瀉（celiac disease）又稱麥膠性腸病，是一種主要累及小腸的多器官自身免疫病。攜帶人類白細(xì)胞抗原（HLA）?DQ2或?DQ8的遺傳易感性個(gè)體是乳糜瀉的主要發(fā)病人群，人群患病率約為1%[1]。乳糜瀉易感個(gè)體食用麩質(zhì)類食物引起腸道黏膜病變而出現(xiàn)一種腸道吸收不良綜合征，通常表現(xiàn)為慢性腹瀉、腹脹等典型的消化道癥狀[2]。目前治療該病的唯一方式為終生無(wú)麩質(zhì)飲食（gluten?free diet， GFD）。由于腸道的慢性炎癥，乳糜瀉患者體內(nèi)常出現(xiàn)各種營(yíng)養(yǎng)素的吸收障礙，從而出現(xiàn)貧血、體質(zhì)量減輕、身材矮小等營(yíng)養(yǎng)缺乏相關(guān)的癥狀[3]。微量元素系指人體中含量低于人體質(zhì)量0.01%的元素，包括鐵、鋅、硒、銅、鎂、碘、錳、硅等。雖然其含量非常少，但在人體健康中發(fā)揮的作用不可忽視。微量元素的攝入過(guò)量、不足、不平衡、缺乏均會(huì)不同程度地引起生理異常或疾病的發(fā)生。既往研究已發(fā)現(xiàn)乳糜瀉患者通常合并微量元素等營(yíng)養(yǎng)素失衡[4]。微量元素的失衡不僅不利于腸道炎癥的恢復(fù)，還可能增加相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)一步威脅乳糜瀉患者的健康。然而，目前乳糜瀉與各種微量元素失衡之間的因果關(guān)系仍未知。本文就各種微量元素在乳糜瀉中的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為該病的診療提供理論參考。

一、乳糜瀉與鐵

作為人體中含量最為豐富的必需微量元素，鐵參與了紅細(xì)胞和血紅蛋白的合成、氧氣的輸送、DNA復(fù)制等多項(xiàng)至關(guān)重要的生理活動(dòng)[5]。乳糜瀉似乎更常見于缺鐵性貧血和單純?nèi)辫F患者。有研究指出，血清學(xué)評(píng)估發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀缺鐵性貧血患者的乳糜瀉患病率介于2.3%～5.0%，而通過(guò)活檢確診的乳糜瀉患病率介于2.9%～6%[6]。Mahadev等[7]的系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)缺鐵患者的乳糜瀉患病率較普通人群更高。與Abdalla等[8]的研究結(jié)果類似。由此可見，缺鐵可能是乳糜瀉的危險(xiǎn)因素。

而乳糜瀉作為一種腸道炎癥性疾病，也可導(dǎo)致鐵吸收障礙，進(jìn)一步影響患者營(yíng)養(yǎng)狀況。缺鐵性貧血常見于乳糜瀉患者，也是乳糜瀉最常見的腸外表現(xiàn)之一。在初診乳糜瀉患者中其患病率介于12%～82%，甚至在某些情況下，缺鐵性貧血是乳糜瀉患者的唯一臨床表現(xiàn)[9]。Sansotta等[2]的回顧性分析結(jié)果顯示，在554例乳糜瀉患者（227例為兒童）中，48%的成人和8%的兒童在診斷時(shí)患有缺鐵性貧血。給予GFD治療后，85%的成人和幾乎全部?jī)和难t蛋白水平恢復(fù)至正常范圍。盡管乳糜瀉相關(guān)的缺鐵性貧血通常在實(shí)施GFD后有所改善，但仍有部分患者出現(xiàn)持續(xù)性缺鐵性貧血。乳糜瀉持續(xù)性貧血和缺鐵的機(jī)制尚未闡明，Stefanelli等[10]認(rèn)為可能與麩質(zhì)敏感性導(dǎo)致的腸細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和分子改變相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)吸收障礙有關(guān)。此外，研究[11]證實(shí)，當(dāng)鐵水平下降時(shí)，腸道菌群組成也受到影響，可能會(huì)進(jìn)一步引發(fā)腸道感染。乳糜瀉引起的鐵吸收障礙可影響腸道菌群的組成，而腸道菌群失衡又可能加重乳糜瀉的腸道炎癥，從而形成惡性循環(huán)（圖1）。此外，目前認(rèn)為乳糜瀉患者腸道菌群失調(diào)可能與其發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[12]。而鐵水平下降引起的腸道菌群失衡也可能在易感人群中促進(jìn)乳糜瀉腸道炎癥的發(fā)生，促進(jìn)乳糜瀉的發(fā)生。近年，腸道菌群在乳糜瀉發(fā)病中的作用也是乳糜瀉機(jī)制研究的熱點(diǎn)之一，研究鐵與腸道菌群間的相互作用在乳糜瀉中的意義值得進(jìn)行大量研究來(lái)進(jìn)一步探索。

二、乳糜瀉與鋅

鋅是人體中代謝最為廣泛的微量元素，亦是一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑。嚴(yán)重缺鋅會(huì)導(dǎo)致腹瀉、免疫功能障礙繼發(fā)感染、性腺功能減退等癥狀[13]。乳糜瀉患者常可見缺鋅狀態(tài)。Fathi等[14]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，乳糜瀉患者血清鋅濃度顯著降低。在出現(xiàn)胃腸道癥狀的成年患者中，血清鋅可能是乳糜瀉的血清標(biāo)志物之一。另一項(xiàng)研究[15]則表明，乳糜瀉患者鋅缺乏一般見于6～19歲的群體中，然而，在≥20歲的成年人中，乳糜瀉血清陽(yáng)性與血清鋅水平之間的關(guān)聯(lián)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Rawal等[16]的隨訪研究中，134例乳糜瀉患者中71.6%的病例存在鋅缺乏。給予GFD可使血漿鋅水平顯著上升，其效果與聯(lián)合補(bǔ)鋅治療相似。有充分的研究證據(jù)表明，鋅缺乏會(huì)對(duì)兒童的生長(zhǎng)、發(fā)育造成損害[17]。因此，推測(cè)乳糜瀉的一些癥狀，如厭食癥和生長(zhǎng)緩慢，可能與組織缺鋅有關(guān)。

人體內(nèi)約有300種酶需要鋅元素來(lái)維持其功能[13]。此外，鋅是蛋白質(zhì)翻譯后修飾作用的硫醇酶包括轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TG）、瓜氨酸肽基氨酸脫氨酶（PADs）鈣依賴性激活的抑制劑。蛋白質(zhì)的翻譯后修飾可產(chǎn)生抗原構(gòu)象，進(jìn)而在具有特定HLA單倍型的人群中引發(fā)自身免疫病[18]。在乳糜瀉患者體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)TG2的抗體，TG2構(gòu)成了組織學(xué)檢測(cè)到的肌內(nèi)膜抗體的抗原[19]。Roth等[20]的研究也證明，當(dāng)鈣存在，TG2被激活，與乳糜瀉患者血清之間的親和力會(huì)增加數(shù)倍，而鋅可中和這種效應(yīng)。因此，Stenberg等[21]提出，缺鋅會(huì)促進(jìn)TG的激活，在具有特定HLA單倍型的人群中可能會(huì)引起自身免疫病，如乳糜瀉等。此外，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析結(jié)果顯示，在納入分析的眾多研究中，自身免疫病患者血清與血漿鋅缺乏情況具有顯著的一致性[13]。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了鋅缺乏在乳糜瀉等自身免疫病發(fā)展中的重要作用。

三、乳糜瀉與硒

硒是人體中重要的微量元素。作為硒蛋白的主要成分，硒參與調(diào)節(jié)幾乎所有組織和細(xì)胞類型中的氧化應(yīng)激、氧化還原等關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程[22]。此外，硒在人體免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮一定的作用，人體需要充足的硒供應(yīng)來(lái)支持和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，并避免過(guò)度的免疫反應(yīng)[23]。自身免疫病患者常合并血清硒水平下降[24]。既往研究[25]指出，乳糜瀉患者硒水平顯著低于正常人，但Sue等[26]的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，不到10%的初診乳糜瀉患者硒水平低于正常，在接受GFD治療期間，低硒水平患者的比例保持不變，表明硒水平可能無(wú)法通過(guò)GFD而改善。因此有必要在乳糜瀉患者的治療中額外補(bǔ)充硒。

谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）是一種關(guān)鍵的硒蛋白，在細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)、維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)等病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[22]。腸道中的GPx能夠通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、清除受氧化損傷的細(xì)胞來(lái)保護(hù)組織免受活性氧（ROS）的侵害，從而保持腸道組織的完整性并抑制腸道炎癥的發(fā)生[27]。Stazi等[27]指出，由于吸收不良，乳糜瀉患者往往出現(xiàn)硒缺乏。而作為GPx的主要成分，硒缺乏能進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥的復(fù)發(fā)和黏膜損傷的加劇，加重乳糜瀉腸道炎癥。此外，乳糜瀉患者常合并自身免疫性甲狀腺病（AITD），而硒在乳糜瀉患者中的吸收不良可被認(rèn)為是AITD發(fā)病的重要因素[28]。目前有關(guān)乳糜瀉與硒相關(guān)性的研究并不多見，但硒和硒蛋白的免疫調(diào)節(jié)、抗氧化應(yīng)激等作用在乳糜瀉發(fā)生、發(fā)展中的意義值得進(jìn)一步研究。

四、乳糜瀉與銅

作為一種人體必需微量元素，充足的銅對(duì)正常造血和神經(jīng)系統(tǒng)功能是至關(guān)重要的。當(dāng)體內(nèi)銅含量不足時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致貧血、全血細(xì)胞減少癥，甚至引發(fā)不可逆的髓神經(jīng)病變等疾病[29]。然而，銅在細(xì)胞內(nèi)過(guò)度積累可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和擾亂細(xì)胞功能，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡[30]。既往研究[31]發(fā)現(xiàn)，乳糜瀉患者可合并銅缺乏癥。然而，也有研究[15]認(rèn)為，乳糜瀉血清學(xué)陽(yáng)性與血清銅水平之間缺乏相關(guān)性。Ince等[32]發(fā)現(xiàn)，乳糜瀉患者平均血清銅和銅藍(lán)蛋白水平與健康對(duì)照組相比無(wú)明顯差異，而24 h尿銅水平明顯高于健康對(duì)照組。該研究認(rèn)為除吸收不良外，尿失量增加可能是乳糜瀉患者組織缺銅的另一個(gè)原因。

乳糜瀉與銅相關(guān)性的研究近年并未受到太多關(guān)注。雖然銅缺乏癥是乳糜瀉的一種罕見并發(fā)癥，但后果十分嚴(yán)重，可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和（或）血液系統(tǒng)異常。先前也有較多病例報(bào)道提出了乳糜瀉銅缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病變等[33?34]。盡管乳糜瀉患者銅相關(guān)的血液學(xué)異常通常在給予GFD治療和補(bǔ)充銅后迅速解決，但神經(jīng)系統(tǒng)缺陷往往是不可逆的，適當(dāng)?shù)母深A(yù)可以防止神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)一步惡化[32]。因此乳糜瀉患者有必要關(guān)注銅水平以及可能出現(xiàn)的血液和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

五、乳糜瀉與其他微量元素

除鐵、鋅、硒、銅等元素外，乳糜瀉患者可能還合并其他微量元素，如鎂、錳、碘以及一些重金屬等的失衡（表1）。最近一項(xiàng)研究[35]證實(shí)，初診乳糜瀉的兒童和青少年中存在碘缺乏癥，在GFD治療期間，血清碘水平略有增加，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)報(bào)道，乳糜瀉中非自身免疫性甲狀腺?。∟ATD）的發(fā)生率是普通人群的3倍[36]，而乳糜瀉引起碘的吸收障礙可能是導(dǎo)致這一風(fēng)險(xiǎn)增加的因素之一。鎂也是人體中不可或缺的微量元素，其缺乏可導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩、心血管功能障礙、行為障礙等問(wèn)題[37]。多項(xiàng)研究[38?39]發(fā)現(xiàn)，初診乳糜瀉患者以及遵循GFD的乳糜瀉患者中均存在鎂吸收缺乏。Rujner等[37]認(rèn)為，亞臨床乳糜瀉的部分癥狀，如手足搐動(dòng)和震顫，可能與組織缺鎂有關(guān)，表明在亞臨床乳糜瀉患者中有必要評(píng)估鎂平衡。有研究[40]提到，即便遵循GFD的乳糜瀉患者也存在錳元素?cái)z入量較正常人低。此外，Kamycheva等[41]發(fā)現(xiàn)，乳糜瀉血清陽(yáng)性與兒童血鉛和汞水平較低有關(guān)，但成人中無(wú)此相關(guān)性，說(shuō)明乳糜瀉能造成兒童重金屬水平下降。盡管現(xiàn)有研究尚未全面探討乳糜瀉患者體內(nèi)其他微量元素水平及其與疾病的相關(guān)性，但考慮到這些元素在人體健康中的重要作用，評(píng)估乳糜瀉患者體內(nèi)其余微量元素水平并研究其臨床意義是至關(guān)重要的。

六、GFD對(duì)乳糜瀉患者微量元素水平的影響

GFD是治療乳糜瀉的唯一有效手段。嚴(yán)格遵守GFD對(duì)改善十二指腸黏膜和緩解癥狀至關(guān)重要。然而，在遵循GFD治療的患者中，微量元素水平值得關(guān)注。最近，Cardo等[39]對(duì)遵循GFD治療的乳糜瀉患者營(yíng)養(yǎng)狀況的相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，結(jié)果顯示鐵和鎂是最常缺乏的微量元素，部分患者還存在碘和鋅的缺乏。此外，部分研究[40]還指出，遵循GFD治療的患者存在硒和錳的攝入量較低。雖然部分研究認(rèn)為無(wú)麩質(zhì)產(chǎn)品可能缺乏某些微量元素，從而導(dǎo)致遵循GFD治療的患者出現(xiàn)微量元素的缺乏[37]，但Larretxi等[42]的研究表明，被分析的無(wú)麩質(zhì)產(chǎn)品中較低的微量營(yíng)養(yǎng)素與乳糜瀉患者體內(nèi)檢測(cè)到的微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏并不一致。提示遵循GFD治療的患者出現(xiàn)微量元素缺乏可能與無(wú)麩質(zhì)產(chǎn)品并沒有直接關(guān)聯(lián)。此外，有研究指出，盡管嚴(yán)格遵循GFD治療的成人乳糜瀉患者中，十二指腸病變完全正?；惓：币奫43]。其實(shí)，在理論上嚴(yán)格遵循GFD治療的乳糜瀉患者中，不自覺地?cái)z入麩質(zhì)以及隨之而來(lái)的營(yíng)養(yǎng)缺乏也是不能忽略的。因此，不管是在初診還是遵循GFD治療的乳糜瀉患者中，定期隨訪和檢測(cè)微量元素水平仍是有必要的。此外，通過(guò)合理的飲食調(diào)整和補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素，可以避免各種微量元素缺乏引起的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

七、結(jié)語(yǔ)與展望

乳糜瀉患者常出現(xiàn)鐵、鋅、硒、錳等人體必需微量元素的缺乏，可能是由于乳糜瀉導(dǎo)致的腸道炎癥而引起的。各種微量元素缺乏可導(dǎo)致乳糜瀉一系列并發(fā)癥的發(fā)生，如缺鐵性貧血、生長(zhǎng)遲緩、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等。鐵、鋅、硒等微量元素因其特殊生理作用被認(rèn)為可能參與乳糜瀉的發(fā)生、發(fā)展。因此乳糜瀉患者體內(nèi)評(píng)估各種微量元素對(duì)預(yù)防一些并發(fā)癥的發(fā)生以及研究乳糜瀉發(fā)病機(jī)制方面有重要意義。未來(lái)研究應(yīng)著重于前瞻性研究各種微量元素與乳糜瀉之間的關(guān)聯(lián)，以便進(jìn)一步明確各種微量元素在乳糜瀉發(fā)生、發(fā)展中的作用，以及對(duì)乳糜瀉治療和預(yù)后方面的重要意義。

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（2024?02?03收稿；2024?02?25修回）

（本文編輯：袁春英）