【摘要】隨著降壓療效和安全性的循證證據(jù)累積，經(jīng)導管去腎神經(jīng)術（RDN）正成為高血壓患者（尤其是藥物難治性高血壓）一種新的治療選擇。但目前該技術仍存在平均血壓降幅有限、治療應答率不高、缺乏明確的術中神經(jīng)消融靶標和消融終點，以及心血管結(jié)局獲益證據(jù)不足等關鍵問題?，F(xiàn)系統(tǒng)地闡述目前RDN在高血壓治療領域面臨的挑戰(zhàn)，有助于了解RDN技術發(fā)展現(xiàn)狀和促使該技術未來的良性發(fā)展。

【關鍵詞】高血壓；去腎神經(jīng)術；高血壓介入；腎神經(jīng)刺激

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.002

Current Challenges of Transcatheter Renal Denervation in the Treatment of Hypertension

CHEN Xiaoping1，ZUO Xianghao1，YE Tao2，HUANG Jing3，JIANG Xiongjing4

（1.Department of Cardiology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China；2.Department of Cardiovascular Medicine，Affiliated Cardiovascular Hospital of Xiamen University，Xiamen 361006，F(xiàn)ujian，China；3.Department of Cardiovascular Medicine，The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 408599，China；4.Department of Cardiovascular Medicine，F(xiàn)uwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China）

【Abstract】With the accumulation of efficacy and safety evidence，transcatheter renal denervation（RDN） is becoming an important treatment option for hypertensive patients（especially for drug uncontrolled hypertension）.However，at present，this technology still faces some key obstacles，such as limited mean blood pressure reduction，a low response rate，lack of clear intraoperative nerve ablation targets and procedural endpoints，as well as insufficient evidence of cardiovascular outcomes.This review systematically summarized the current challenges of RDN in the treatment of hypertension，which may contribute to understand the development status of RDN and promoting the future improvement of this technology.

【Keywords】Hypertension；Renal denervation；Hypertension intervention；Renal nerve stimulation

盡管經(jīng)導管去腎神經(jīng)術（renal denervation，RDN）已基于循證醫(yī)學證據(jù)成為高血壓臨床治療的一種技術，但目前仍面臨平均降壓幅度有限、部分患者治療無應答、缺乏明確的神經(jīng)消融靶標和療效終點，以及RDN對心血管及全身綜合效應的不確定性等挑戰(zhàn)，這些問題尚未得到滿意的解答。在探索中發(fā)現(xiàn)和解決這些問題，必將改善RDN的療效，減少治療的不確定性，使其成為更受歡迎的高血壓治療選擇。

1 RDN治療高血壓的療效變異性及適應人群篩選

RDN的理論基礎是通過破壞沿腎血管分布的交感傳入和傳出神經(jīng)，以減弱腎臟和全身交感神經(jīng)活性，從而降低血壓［1］。多項假手術組對照的臨床研究［2］顯示，RDN術后的24小時動態(tài)血壓收縮壓下降較假手術組多4～6 mmHg（1 mmHg＝0.133 3 kPa）（相當于診室血壓7～10 mmHg）。無論消融能量來源（射頻或超聲）以及消融策略（主干消融或者主干加分支消融），RDN治療降壓應答率為60%～70%（約有1/3患者無應答）［3］。較高的治療不應答率是RDN組術后平均血壓降幅有限的重要原因之一。同時，在應答組內(nèi)，個體間降壓幅度變異較大（從數(shù)毫米汞柱至數(shù)十毫米汞柱不等）。目前對此療效差異性的解釋主要有兩方面。（1）原發(fā)性高血壓為多因素聯(lián)合致病，其中交感神經(jīng)過度激活僅為其主要機制之一。不同高血壓患者交感神經(jīng)活性不同，對高血壓發(fā)病貢獻大小存在差異，故而RDN降低交感神經(jīng)活性帶來的血壓獲益存在差異。對于RDN不應答者，交感神經(jīng)激活可能并非其高血壓主要致病因素，其可能為RDN的“天然抵抗者”。（2）由于RDN消融策略多為“黑箱手術”，術中無法實時標測腎交感神經(jīng)，術后也不能即刻檢查腎交感神經(jīng)消融完成度，因此RDN降壓療效的變異有可能源于腎神經(jīng)消融程度的差異。RDN不應答者可能是由于腎交感神經(jīng)消融不徹底所致。

目前隨著超聲消融的應用（環(huán)周消融且組織穿透性好，可破壞腎動脈主干大于90%的神經(jīng)纖維［4-5］）以及消融策略的改進（主干＋分支消融），在標準化手術程序下，新一代的RDN可以實現(xiàn)較大程度的腎去交感神經(jīng)狀態(tài)，此時，仍有約1/3高血壓患者血壓無應答，故而考慮這部分人可能是非交感神經(jīng)激活高血壓患者，并沒有RDN干預的基質(zhì)［3］。此外，在藥物控制不佳的高血壓患者中繼發(fā)性高血壓（尤其是原發(fā)性醛固酮增多癥和腎動脈狹窄）為10%～20%［6-8］。所以，目前RDN領域面臨的另一大挑戰(zhàn)是如何識別RDN的適應人群，也就是如何識別出以高交感神經(jīng)激活作為高血壓主要發(fā)病機制的患者。

RDN的最適人群篩選以及療效預測是該領域的一大研究熱點。根據(jù)既往高血壓人群RDN意愿調(diào)查［9］結(jié)果顯示，高血壓患者對RDN降壓療效的期望很高。而當前RDN技術較高的不應答率（約1/3）和有限的平均降壓療效（平均24小時動態(tài)收縮壓下降4～6 mmHg）必然會影響高血壓患者的手術意愿。同時，這也會影響RDN的衛(wèi)生經(jīng)濟學效益和相應醫(yī)保政策制定［10］，尤其是在當前各類抗高血壓藥療效、安全性良好且價格相對低廉的背景下。所以，選擇RDN適宜人群，提高RDN的降壓應答，減少其療效變異尤為關鍵。

既往臨床研究顯示，年輕［11］、基線血壓高［12-13］、基線心率較快［14］（心率≥70次/min）、不伴動脈硬化［15-16］、腎素活性高［17］［血漿腎素≥0.65 ng/（mL·h）］的高血壓患者RDN降壓療效更佳。而合并肥胖、慢性缺氧（如睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者，高海拔人群）等理論上伴有交感神經(jīng)激活的高血壓人群［18-20］對RDN降壓療效的影響仍存在爭議。上述臨床指標在實踐過程中仍存在以下問題：（1）各預測指標較為零散，單一指標的療效預測能力均有限；（2）真實臨床診療環(huán)境中，如心率、腎素活性等指標，易受情緒、活動以及藥物（如β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑）等因素影響。此外，上述臨床指標均未能直接反映交感神經(jīng)，尤其是腎交感神經(jīng)活性。一項研究[21]應用同位素稀釋法測量了全身去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）外溢、腎臟NE外溢和心臟NE外溢，以區(qū)域化評估高血壓患者不同器官的交感神經(jīng)激活，從而驗證靜息心率能否作為交感神經(jīng)系統(tǒng)的生物標志物。研究結(jié)果顯示，高血壓患者心率升高僅與心臟NE外溢直接相關，而與腎臟NE外溢無關。所以，其他器官的交感神經(jīng)活性指標（如心率、肌肉交感神經(jīng)活性）能否真實代表或者間接反映腎交感神經(jīng)活性仍需進一步明確。故而在真實診療環(huán)境中，上述指標對RDN決策的影響有限，國內(nèi)外指南也未用上述指標來設置RDN的禁忌標準。有研究者提出整合上述指標組建“交感神經(jīng)活性評分體系”可能會改善單一指標預測能力不足的劣勢，進而有助于RDN的受益人群識別，但是目前尚缺乏相關循證證據(jù)。隨著各中心RDN隊列的建立和樣本量累積，未來將會有各種基于大樣本的RDN療效預測模型推出，期待其能更好地幫助臨床醫(yī)生識別RDN的適宜人群。

2 RDN手術消融靶點與消融終點

由于目前缺乏術中即時、準確的選擇性交感神經(jīng)標測手段，故而主流的RDN手術消融策略為一種“黑箱手術”，即盡可能多地消融沿腎動脈分布的腎傳入/傳出神經(jīng)，使腎臟較大程度實現(xiàn)“去神經(jīng)支配”［22］。為實現(xiàn)這一“完全消融”的目標，RDN器械設計和更新主要為兩方面：一是通過縮小消融導管直徑以實現(xiàn)腎動脈主干+分支消融。解剖學研究表明，腎神經(jīng)在進入腎血管分支后距內(nèi)膜更近［23］，故而理論上進一步深入腎動脈分支（3 mm以內(nèi)）進行消融可更徹底地實現(xiàn)腎臟“去神經(jīng)化”［5］。二是利用超聲能量優(yōu)異的組織穿透性，對腎動脈主干進行更深度的神經(jīng)消融。超聲能量組織穿透性為6～8 mm，理論上腎動脈主干超聲消融可破壞>90%的腎神經(jīng)纖維，以實現(xiàn)腎去神經(jīng)化［4］。RADIOSOUND-HTN研究［3］將120例難治性高血壓患者以1：1：1隨機分配至腎動脈主干射頻消融組、腎動脈主干+分支射頻消融組、腎動脈主干超聲消融組。該研究術后3個月隨訪結(jié)果顯示，腎動脈主干+分支射頻消融組和腎動脈主干超聲消融組之間降壓幅度沒有統(tǒng)計學差異。該研究從側(cè)面印證了“腎神經(jīng)消融完全性”對RDN降壓療效的影響。

但是，盲目追求腎神經(jīng)的徹底消融會帶來以下問題：首先，消融點位及消融時間的增加會增加腎動脈壁損傷面積，以及繼發(fā)于血管損傷的狹窄、夾層、穿孔、痙攣、閉塞等；其次，延長手術時間。此外，越來越多的解剖學和生理學研究證據(jù)［23-25］表明，腎動脈周圍除交感神經(jīng)（升高血壓）外，有可能存在副交感神經(jīng)纖維（抑制血壓升高）。目前多數(shù)RDN手術均為非選擇性地消融腎神經(jīng)，既往臨床研究數(shù)據(jù)表明，部分高血壓患者RDN消融術后血壓不降反升，其潛在機制除季節(jié)性血壓波動、抗高血壓藥調(diào)整等因素外，有可能與血壓抑制性神經(jīng)被消融破壞有關。故而腎神經(jīng)“徹底消融策略”最主要的潛在問題是，可能會增加術后血壓不降反升患者比例。

目前尚缺乏腎動脈交感神經(jīng)術中直接標測手段，腎神經(jīng)刺激（renal nerve stimulation，RNS）是目前較有前景的腎神經(jīng)間接標測方法。由于腎動脈不同部位自主神經(jīng)組成比例不同，故而通過低能量（射頻或者超聲能量）刺激后觀察血壓的反應模式來篩選出交感神經(jīng)富集部位（“熱點”，即刺激后血壓升高），同時避開副交感神經(jīng)或血壓抑制性神經(jīng)密集部位（“冷點”，即刺激后血壓降低）來實現(xiàn)選擇性靶向消融［24，26］。一項在高血壓昆明犬中開展的RNS指導下RDN消融研究［27］顯示，單純消融“冷點”后，術后4周血漿NE水平升高、血壓水平升高；而單純消融“熱點”后結(jié)果相反。中國原創(chuàng)的SMART研究［28］采取RNS指導下選擇性腎去交感神經(jīng)消融，該研究共納入220例患者，以1：1隨機分配至選擇性RDN消融組和假手術組。術后6個月隨訪結(jié)果顯示，選擇性RDN明顯降低了高血壓患者的藥物負荷，盡管組間血壓降幅并沒有達到統(tǒng)計學差異。

RNS除可以通過血壓反應的類型提供術中消融靶點外，也可以為消融終點提供參考——消融后再刺激，血壓升高反應消失或明顯減弱，即達到腎交感神經(jīng)消融終點［29］。既往研究［30］表明，RDN消融前后RNS誘導的血壓增幅差異越大者，RDN術后血壓降幅越大。另外一項來自臺灣的研究［31］前瞻性納入16例接受射頻RDN治療的未控制高血壓患者，研究結(jié)果顯示RDN消融術后，RNS刺激后收縮壓（systolic blood pressure，SBP）增幅越小，術后6個月血壓降幅越大。

由上可知，RNS可一定程度上為RDN提供術中消融靶點以及程序終點，或許對精準腎交感神經(jīng)消融具有重要意義。但目前RNS的應用仍存在以下問題。（1）RNS后血壓反應的干擾因素較多：全身麻醉時，麻醉藥使神經(jīng)處于深度抑制狀態(tài)，血流動力學波動較小，不適合行RNS；局部麻醉對腎神經(jīng)傳入傳出通路影響較小，但是刺激時部分患者疼痛感受明顯，理論上會干擾RNS的血壓反應。故而RNS的血壓變化能否真實反映刺激部位交感神經(jīng)的功能有待進一步探索。（2）判斷“熱點”依據(jù)刺激傳入神經(jīng)時產(chǎn)生的即刻血壓反應，而對于傳出神經(jīng)對組織灌注和水鈉潴留的長期血壓調(diào)節(jié)效應，術中無法體現(xiàn)。而腎動脈消融療效可能存在延遲現(xiàn)象，故而電刺激神經(jīng)觀察血壓變化作為即刻判斷結(jié)果的方法可能并不完全準確。（3）RNS后即刻血壓顯著升高（有創(chuàng)SBP可大于200 mmHg），可能會增加術中心腦血管事件風險（如腦出血等，尤其是老年、既往卒中病史等高危患者）。與“火力覆蓋式”RDN相比，RNS指導下“精準消融”能否提高降壓應答率，能否進一步減少腎動脈相關損傷，仍待進一步研究驗證。

3 RDN的心血管獲益

RDN治療高血壓的另一個未解決問題是，RDN帶來的血壓降低能轉(zhuǎn)化成多少的心血管獲益。雖然RDN的降壓有效性已有充分的循證證據(jù)［2］，但是由于目前RDN大范圍臨床應用時間較短，尚缺乏具有假手術組對照的RDN心血管獲益直接證據(jù)。一項來自國內(nèi)的研究［32］共納入了60例難治性高血壓很高危組患者［平均年齡（50.37±15.19）歲］，行射頻RDN術后隨訪（10.02±1.72）年。結(jié)果顯示，射頻RDN術后10年該人群全因死亡率為10%，心血管死亡率為8.34%。這是首項報道RDN術后心血管事件的研究，但遺憾的是并無對照組心血管事件發(fā)生率數(shù)據(jù)，因此無法比較得出RDN的心血管獲益。

RDN的心血管獲益證據(jù)必然隨RDN臨床應用時間而累積，但此過程中一個有趣的關注點是，RDN的心血管/靶器官保護效應是否獨立于降壓療效——即是否通過減少高血壓患者全身交感神經(jīng)過度激活而產(chǎn)生超越血壓下降的額外獲益。一項來自德國的研究［33］利用超聲心動圖評估了66例難治性高血壓患者射頻RDN（Flex導管）術前和術后6個月的左心室大小、質(zhì)量以及功能，并分析了其與術后SBP和心率變化的相關性。研究結(jié)果顯示，RDN術后6個月，左心室質(zhì)量指數(shù)明顯降低，心臟舒張功能顯著改善，且上述改變與RDN術后血壓和心率的改變并無統(tǒng)計學關聯(lián)，這提示RDN術后心室逆重塑獨立于血壓獲益。另一項研究［34］利用心臟磁共振評估了72例難治性高血壓患者RDN手術前后心臟結(jié)構(gòu)和功能改變。研究結(jié)果顯示RDN術后左心室質(zhì)量指數(shù)降低，左室射血分數(shù)明顯增加，左室環(huán)周應變（代表左室舒張功能）明顯改善，且上述改變部分獨立于血壓變化。除心臟外，RDN對高血壓其他靶器官（腎臟和血管）的保護效應也有報道。一項單中心的前瞻性登記研究［35］（n=31）表明，高血壓患者RDN術后12個月，無論是血壓應答組還是無應答組，其白蛋白-肌酐比值均明顯下降。另一項薈萃分析［36］納入17項RDN研究（n=698），表明RDN術后可降低高血壓患者的脈搏波傳導速度和增強指數(shù)，提示RDN可能改善高血壓患者大動脈硬化程度。另外，RDN除了可緩解高血壓靶器官損害外，對其他具有慢性交感神經(jīng)系統(tǒng)激活參與的心血管疾病亦有輔助治療效應，如減少心房顫動負荷、改善心力衰竭、減輕睡眠呼吸暫停綜合征嚴重程度、緩解胰島素抵抗等［37］。

臨床研究［38-39］表明，RDN可顯著降低難治性高血壓患者123I-MIBG閃爍顯像所示的心臟交感神經(jīng)過度驅(qū)動（心臟交感神經(jīng)活動可降低67%），且與血壓改變無關?；A研究［40］同樣也表明，RDN術后自發(fā)性高血壓大鼠心房交感神經(jīng)密度降低，并且左心房病理重塑減輕。以上研究結(jié)果提示，RDN可能通過減少交感神經(jīng)過度興奮而產(chǎn)生獨立于血壓的靶器官保護作用。RDN獨立于降壓反應的靶器官保護和心血管保護效應十分重要——這表明高血壓患者即使RDN術后血壓不應答，也能從其他機制（如減少交感神經(jīng)過度激活等）實現(xiàn)臨床獲益。需要進一步的基礎研究以闡明RDN對高血壓靶器官保護機制（除血壓降低帶來的壓力負荷減輕外，如減少交感神經(jīng)激活、炎癥反應以及改變神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平等），以增進對RDN臨床獲益的認識。

4 RDN面臨的其他問題與挑戰(zhàn)

目前根據(jù)腎動脈消融能量源不同，RDN主要包括射頻RDN、超聲RDN、化學RDN（如無水乙醇）以及新興的激光RDN等。不同的消融能量各具優(yōu)勢和特色：射頻RDN導管消融深度較淺，但射頻能量應用成熟，可實現(xiàn)腎動脈分支消融以及通過多電極達到多靶點同時消融［41］；超聲RDN目前主要針對腎動脈主干消融，超聲能量組織穿透性良好、神經(jīng)組織選擇性較高［42］；乙醇RDN則通過腎動脈環(huán)周注射無水乙醇以實現(xiàn)腎血管周圍腎神經(jīng)消融，具有成本低、系統(tǒng)簡單等優(yōu)勢［43］；激光RDN在消融時，消融導管并不與腎動脈壁直接接觸，目前的臨床前研究表明其具有與射頻RDN相當?shù)哪I神經(jīng)消融效率且對腎動脈內(nèi)膜和中層損傷更小，臨床應用前景廣闊［44-45］。各種RDN能量的比較優(yōu)勢尚需進一步臨床探索和驗證。

另外，在RDN術后管理方面，由于理論上RDN術后可能會造成腎動脈血管內(nèi)膜損傷，有血栓形成風險，故歐洲心臟病協(xié)會高血壓委員會和歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會的臨床共識聲明［46］中建議，RDN圍手術期需服用負荷劑量阿司匹林；RDN術后1個月應每日服用75～100 mg阿司匹林。但關于RDN術后的抗栓強度（單聯(lián)抗血小板或者雙聯(lián)抗血小板）和療程并未統(tǒng)一（從“不常規(guī)使用抗栓藥物”到“雙聯(lián)抗血小板3個月”不等）。目前各醫(yī)療中心均以經(jīng)驗性用藥為主，尚缺乏高質(zhì)量循證證據(jù)。筆者期待未來更多高質(zhì)量研究以探討RDN術后不同抗栓方案下的血栓形成和出血風險，以制定最適的RDN術后抗栓策略。

此外，雖然微創(chuàng)介入RDN已顯著減少外科RDN的副作用，但仍有出血、感染和動脈損傷風險。另外對于血管條件不適合介入治療、不適合接觸放射線（如備孕和妊娠）和對比劑（如腎病和過敏）等的高血壓患者，無創(chuàng)RDN是探索的另一個方向［47-48］。從更深的層面思考，全面的RDN治療是否會影響患者機體的應激代償能力，以及增加老年患者體位性低血壓的風險等，這些問題都需要進一步觀察和更進一步的精準治療。

5 總結(jié)

隨著療效和安全性的循證證據(jù)累積，RDN正在成為高血壓患者（尤其是藥物難治性高血壓）一種重要的治療選擇。在RDN技術不斷臨床推廣的過程中，需要更多研究者發(fā)起的臨床研究來探索RDN的最適人群，手術消融策略優(yōu)化，從而增加其降壓應答率和血壓降幅。此外，RDN的心血管結(jié)局獲益、不同RDN能量源的比較優(yōu)勢、RDN術后抗栓策略制定以及潛在的低交感神經(jīng)風險也值得關注和研究。解決好這些關鍵問題，有利于RDN更健康地發(fā)展。

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基金項目：國家自然科學基金科學儀器重大研制項目（32127802）

共同第一作者：陳曉平，左祥浩

通信作者：蔣雄京，E-mail：jiangxiongjing@163.com；黃晶，E-mail：huangjing@cqmu.edu.cn