【關(guān)鍵詞】去腎神經(jīng)術(shù)；射頻；超聲；高血壓

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.003

The Characteristics and Existing Problems of Different Renal Denervation Therapy

KANG Yuanyuan1，LUO Songyuan2，XU Jianzhong1，LUO Jianfang2，LU Chengzhi3

（1.Department of Hypertension，Ruijin Hospital Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai Institute of Hypertension，Shanghai 200025，China；2.Department of Cardiology，Guangdong Provincial People’s Hospital，Guangzhou 510030，Guangdong，China；3.Department of Cardiology，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300110，China）

【Abstract】With recent robust evidence from clinical trials and real-world data showing the safety and efficacy of both ultrasound and radiofrequency-based approaches，several clinical consensus statements or hypertension guidelines for the management of arterial hypertension on the catheter-based renal denervation （RDN） had been published，confirming RDN represents another treatment option for adult patients with uncontrolled hypertension.We reviewed the results from clinical trials based on these current RDN technologies，which including radiofrequency ablation，ultrasound ablation，alcohol injection and cryoablation，and discussed the controversy and future perspective of RDN for the treatment of hypertension.

【Keywords】Renal denervation；Radio frequency；Ultrasound；Hypertension

高血壓是導(dǎo)致心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素，有效控制血壓可降低心腦血管事件的發(fā)生率。去腎神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）是近年來高血壓非藥物治療領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一。RDN通過降低交感傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)的活性來降低血壓，近十年來RDN的研究百花齊放，抗高血壓的有效性和安全性已得到廣泛共識。因此，RDN已經(jīng)被國內(nèi)外多個權(quán)威的高血壓指南和專家共識推薦作為除改善生活方式和抗高血壓藥治療之外的第三種治療高血壓的方法［1-3］。

1 不同RDN技術(shù)的基本作用機(jī)制和特點(diǎn)

目前RDN的主要器械包括射頻能量消融、超聲能量消融、外膜乙醇化學(xué)消融和冷凍消融4種［4-5］，不同能量來源的RDN消融技術(shù)各有千秋，具有不同的優(yōu)缺點(diǎn)。圖1和表1［6-10］詳細(xì)展示了不同RDN技術(shù)的具體分類及其特點(diǎn)。然而，在臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中，射頻能量消融技術(shù)展現(xiàn)出了最為充分的支持。

1.1 射頻能量消融技術(shù)為目前的主流技術(shù)

射頻能量消融技術(shù)的作用機(jī)制在于利用高頻電流在腎動脈局部產(chǎn)生的阻抗性熱效應(yīng)，從而破壞腎動脈外膜的交感神經(jīng)，進(jìn)而達(dá)到治療效果。射頻消融是RDN治療中應(yīng)用最多的能量方式，其發(fā)展主要經(jīng)歷了2個階段。第一階段是以美敦力Symplicity Arch和FlexTM為代表的單電極導(dǎo)管時代，2007年開始應(yīng)用這兩種電極導(dǎo)管在人體驗(yàn)證了對高血壓的療效。2009年發(fā)表的自身對照研究SYMPLICITY HTN-1［11］和2012年發(fā)表的非盲隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）Symplicity HTN-2［12］證實(shí)了RDN的抗高血壓效果和安全性良好。但2015年發(fā)表的隨機(jī)假手術(shù)對照研究SYMPLICITY HTN-3［13］，最終兩組抗高血壓療效未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，引發(fā)了對該療法的極大爭議。提示該療法亟須革新，可以在患者入選消融策略（僅僅在腎動脈主干消融）和消融設(shè)備進(jìn)行改造（單頭電極變?yōu)镾pyralTM螺旋狀自動膨脹式4電極）。2015年美敦力研發(fā)了Symplicity SpyralTM4電極消融導(dǎo)管，開啟了RDN治療高血壓的第二階段。該導(dǎo)管可以進(jìn)入不同形態(tài)甚至扭曲的腎動脈，可充分消融主干和分支血管甚至副腎動脈。新一代RDN導(dǎo)管SpyralTM HTN系列研究［6-8］為RDN重新正名，也為RDN最終能在介入高血壓中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。射頻RDN在臨床實(shí)踐和研究方面占據(jù)主導(dǎo)地位，其技術(shù)成熟度和安全性均處于行業(yè)前列。因此，2023年底美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Symplicity SpyralTM RDN系統(tǒng)用于經(jīng)生活方式改善和抗高血壓藥治療后，血壓仍不能得到良好控制的高血壓患者的輔助治療；2024年4月中國國家藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)該系統(tǒng)用于治療難治性高血壓和對抗高血壓藥治療不耐受的高血壓患者。

中國國家藥品監(jiān)督管理局獲批時間2024年4月30日創(chuàng)新醫(yī)療器械審批綠色通道，待批準(zhǔn)創(chuàng)新醫(yī)療器械審批綠色通道，待批準(zhǔn)創(chuàng)新醫(yī)療器械審批綠色通道，待批準(zhǔn) 注：1 Fr=0.33 mm；RCT，隨機(jī)對照試驗(yàn)；“—”表示無法獲得。

中國近期成功完成了3項(xiàng)RCT，均取得了積極的研究結(jié)果。這些研究分別由3家國內(nèi)自主研發(fā)的公司進(jìn)行，它們在消融導(dǎo)管的電極頭端設(shè)計(jì)和路徑規(guī)劃等方面進(jìn)行了創(chuàng)新性的改進(jìn)（具體可見表1）。

由信邁醫(yī)療研發(fā)的腎神經(jīng)標(biāo)測/選擇性消融系統(tǒng)SyMapCath/SymPioneer，將刺激/消融、溫控和手動灌注等功能融于一體。從腎動脈遠(yuǎn)端開始，逐點(diǎn)實(shí)施電刺激/標(biāo)測-消融-再刺激/確認(rèn)的手術(shù)步驟，在腎動脈內(nèi)予以電刺激時監(jiān)測血壓/心率的變化，若血壓/心率上升，則被視為“熱點(diǎn)”可以進(jìn)行消融，否則就轉(zhuǎn)移到下一個位點(diǎn)。每次消融完成后均進(jìn)行后刺激證實(shí)消融是否完全；通過上述方法從腎動脈遠(yuǎn)端至近端逐一位點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)測和消融，以達(dá)到靶向性地去除腎交感神經(jīng)，保留其他類別神經(jīng)，并在手術(shù)臺上即時驗(yàn)證手術(shù)效果。應(yīng)用此導(dǎo)管進(jìn)行的SMART研究［10］提示有顯著抗高血壓效果。

Iberis是上海百心安第二代RDN系統(tǒng)，是目前全球唯一具有CE標(biāo)志的兼容橈動脈入路和股動脈入路的RDN系統(tǒng)。與第一代單電極產(chǎn)品相比，Iberis可有效減少手術(shù)時間及患者和醫(yī)生暴露在輻射下的風(fēng)險(xiǎn)，具有五大特點(diǎn)：（1）獨(dú)特的環(huán)形頭端設(shè)計(jì)和4個電極的4象限均勻分布，可以在腎血管內(nèi)對交感神經(jīng)形成360°連續(xù)且均勻的高頻率射頻消融能量場，提升消融效率，確保對腎交感神經(jīng)的完全阻斷；（2）自膨式環(huán)形電極頭端設(shè)計(jì)，可使導(dǎo)管在到達(dá)消融位置并撤回導(dǎo)絲后，隨著血管構(gòu)型而自動貼壁，環(huán)形頭端設(shè)計(jì)可提供更優(yōu)異的徑向支撐力，使電極充分貼壁；（3）導(dǎo)管外徑＜4 Fr，可為手術(shù)提供更優(yōu)異的操作體驗(yàn)；（4）有雙路徑，經(jīng)橈動脈術(shù)式可減少患者的創(chuàng)傷和恢復(fù)時間，更符合國內(nèi)臨床醫(yī)生的手術(shù)習(xí)慣，經(jīng)橈動脈術(shù)式更適合腎動脈主干向上開口的生理結(jié)構(gòu)，當(dāng)腎動脈主干與腹主動脈長軸成角異常（如夾角＜60°等），經(jīng)橈動脈術(shù)式可更輕松地到達(dá)腎動脈主干，為臨床提供更優(yōu)選擇；（5）多通道的消融儀的智能控制系統(tǒng)，從血管溫度和阻抗變化雙維度進(jìn)行監(jiān)控，智能識別手術(shù)中的風(fēng)險(xiǎn)情況，杜絕對患者造成傷害的可能性。在2023年中國介入心臟病大會上公布的最新研究結(jié)果提示RDN組抗高血壓效果顯著，有望近期在國外雜志上發(fā)表。

上海魅麗緯葉Netrod網(wǎng)狀多電極腎動脈射頻消融系統(tǒng)是一種獨(dú)特的網(wǎng)籃狀6電極射頻消融系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)能量場體塊化高效溫控消融，提供了良好的支撐力和全象限主動貼壁能力，使產(chǎn)品順應(yīng)性強(qiáng)，在血管中的貼壁性能優(yōu)異，在不阻斷腎臟血流的同時，可實(shí)現(xiàn)3～12 mm主支+分支+副腎動脈等不同直徑血管的消融，并且6電極呈360°螺旋排布，可實(shí)現(xiàn)點(diǎn)、線、面、體全方位立體消融，實(shí)現(xiàn)消融效率和消融效果更佳的連續(xù)能量場。

射頻RDN技術(shù)較為成熟，已通過多項(xiàng)安全性和有效性的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，操作相對簡便，醫(yī)生可通過導(dǎo)管將射頻電極放置在腎動脈的特定位置，通過高頻電流產(chǎn)生熱量來破壞交感神經(jīng)，可以更準(zhǔn)確地控制能量釋放的位置和程度。不足之處在于，射頻RDN的能量控制相對較為困難，因?yàn)楦哳l電流產(chǎn)生的熱量可能會擴(kuò)散到非目標(biāo)區(qū)域，導(dǎo)致對周圍組織的損傷。此外，射頻能量的釋放可能受到組織阻抗等影響，導(dǎo)致能量分布不均勻。除此以外，約1/3的RDN患者術(shù)后抗高血壓效果不明顯［6-8，10］，原因不清楚，是否這部分患者的高血壓病因中腎交感神經(jīng)興奮關(guān)聯(lián)程度不高，或者因?yàn)橄诓粔驈氐锥鴮?dǎo)致神經(jīng)沒有徹底死亡，再或者是出現(xiàn)了腎神經(jīng)的再生［14-15］，這仍是一個急需解決的難題。

1.2 超聲能量消融技術(shù)為目前的第二大主流RDN技術(shù)

在超聲消融方面，Paradise系統(tǒng)是美國ReCor Medical公司研發(fā)生產(chǎn)的血管內(nèi)超聲消融器械，其核心為6 Fr消融導(dǎo)管探頭，內(nèi)含能發(fā)出圓周高頻超聲波的超聲換能器，不與血管壁接觸即可完成腎神經(jīng)環(huán)狀消融，消融深度為6 mm，并通過水循環(huán)球囊冷卻血管壁以避免造成內(nèi)膜損傷，已更新至第二代，優(yōu)化了球囊冷卻系統(tǒng)，縮短了治療時間。其特征是在腎動脈主干以360°的能量投射方式，對腎動脈周圍神經(jīng)進(jìn)行環(huán)形消融。采用球囊導(dǎo)管，球囊中心有圓柱形的壓電晶體，通電后高頻振動產(chǎn)生環(huán)周的超聲波，周圍組織接受超聲波后發(fā)熱以實(shí)現(xiàn)消融。并采用在球囊內(nèi)循環(huán)冷卻水保護(hù)的方式，從而能夠進(jìn)行環(huán)形消融不至于損傷血管內(nèi)皮和血管壁平滑肌。超聲球囊導(dǎo)管有6個不同的直徑規(guī)格，每個直徑規(guī)格差別為0.7～1.0 mm。如果腎動脈主干近端和遠(yuǎn)端之間的直徑差距＞1.0 mm，就必須更換導(dǎo)管，因此會在手術(shù)中花費(fèi)相當(dāng)多時間用于更換導(dǎo)管以獲得血管內(nèi)徑和導(dǎo)管球囊的完全貼壁。使用該器械的RADIANCE-HTN系列研究已完成3項(xiàng)，結(jié)果提示有顯著抗高血壓優(yōu)勢［16-19］。但也有陰性結(jié)果的報(bào)道，REQUIRE研究未達(dá)到主要療效終點(diǎn)［20］。雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局于2023年11月批準(zhǔn)了ParadiseTM超聲RDN系統(tǒng)用于高血壓患者的輔助治療，但要謹(jǐn)慎對待，其療效仍需進(jìn)一步研究予以驗(yàn)證。

Kona系統(tǒng)是美國Kona Medical公司研發(fā)的一種體外超聲消融系統(tǒng)，于體外應(yīng)用高強(qiáng)度聚焦超聲能量對包繞于腎動脈的交感神經(jīng)進(jìn)行圓周環(huán)形消融，最大特點(diǎn)是非侵入性，消除了基于導(dǎo)管的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。該系統(tǒng)借助多普勒血流顯像對腎動脈及相關(guān)結(jié)構(gòu)進(jìn)行實(shí)時定位，實(shí)現(xiàn)邊定位邊治療。代表性研究主要有WAVEⅠ～Ⅲ單臂研究［21］和WAVEⅣ［22］隨機(jī)對照研究，安全性良好，但后者未能有效降低患者血壓。

超聲波消融有其獨(dú)特優(yōu)勢：（1）超聲波有強(qiáng)的組織穿透力，可消融深度深，且作為機(jī)械波，聲能可較好地沉積于神經(jīng)組織中，更容易達(dá)到消融效應(yīng)；（2）為輻射環(huán)周消融，可避免消融位點(diǎn)不足；（3）不接觸腎動脈內(nèi)膜即可完成對動脈外膜神經(jīng)的消融，血管損傷更小，腎動脈狹窄風(fēng)險(xiǎn)更?。唬?）超聲兼有成像、診斷和治療的綜合特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)更為有效的消融策略；（5）無需介入透視設(shè)備，對操作人員損傷??；（6）體外超聲消融可實(shí)現(xiàn)非侵入性治療，對患者的潛在損傷更小。但是，超聲消融的臨床研究尤其真實(shí)世界研究還較少，也有其無法避免的缺點(diǎn)，例如超聲分辨率有限，受肥胖及肋骨遮擋等因素影響，腎動脈很難完整顯示，增加術(shù)中定位難度；對操作技術(shù)水平要求更高，操作更為復(fù)雜，實(shí)施難度更大；同射頻RDN一樣，超聲RDN缺乏明確的消融靶點(diǎn)及消融成功判定標(biāo)準(zhǔn)；超聲消融也具有非靶器官及周圍組織、皮膚損傷等缺點(diǎn)，但發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對較低。

1.3 外膜乙醇注射消融技術(shù)

基于乙醇消融的RDN產(chǎn)品，Peregrine系統(tǒng)是Peregrine公司在研究的一種乙醇介導(dǎo)的RDN產(chǎn)品組合，由Peregrine輸液導(dǎo)管和無水乙醇組成，目的是使腎動脈周圍的神經(jīng)失活而降低血壓。該系統(tǒng)通過股動脈進(jìn)入腎動脈，通過導(dǎo)管末端的3根微型注射

針向腎動脈外膜注射0.3～0.6 mL的96%～98%脫水乙醇，以損傷血管外神經(jīng)的方式實(shí)現(xiàn)去神經(jīng)治療；在腎動脈輸送過程中，微型注射針預(yù)先回縮至不透射線的導(dǎo)管內(nèi)，從而能夠?qū)?dǎo)管安全輸送至病患處。一旦輸送到位，同時將3根微型注射針從導(dǎo)管釋放出來，以將治療藥物直接控制遞送到血管周圍空間［23］。2024年6月發(fā)表的TARGET BP Ⅰ［24］

提示，乙醇消融RDN組的術(shù)后3個月的血壓較對照組下降。

與射頻消融相比，乙醇消融RDN的優(yōu)點(diǎn)有系統(tǒng)簡單和成本低。沒有設(shè)備成本，僅需一根一次性導(dǎo)管和一瓶乙醇。然而，乙醇可能會彌漫性地向周邊、深處和遠(yuǎn)端擴(kuò)散，這可能會影響或者破壞更多的交感神經(jīng)。乙醇消融RDN的缺點(diǎn)是其作用缺乏控制性和選擇性，因此增加了損害鄰近組織的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 冷凍消融RDN為目前新興的RDN消融技術(shù)，缺乏足夠多的證據(jù)

冷凍消融RDN使用的原理是通過液態(tài)制冷劑的吸熱蒸發(fā)，帶走組織熱量，使目標(biāo)消融部位溫度降低，從而達(dá)到損傷神經(jīng)的效果。在用于治療6例難治性高血壓患者的研究中，術(shù)后6個月隨訪時患者血壓明顯下降，無不良事件［25］。冷凍消融RDN相關(guān)的一項(xiàng)全國多中心的，隨機(jī)假手術(shù)對照治療難治性高血壓的RCT臨床試驗(yàn)（NCT02900729）［26］正在進(jìn)行，期待最終的結(jié)果。

2 不同RDN技術(shù)存在的爭議問題

2.1 RDN抗高血壓的有效性

對于目前的主流RDN技術(shù)，無論射頻還是超聲，雖有多個大型RCT研究［6-8，16-19］證實(shí)有一定的優(yōu)于假手術(shù)對照組的抗高血壓效果，但無論哪一個研究，均有約1/3的RDN患者對該療法無應(yīng)答、術(shù)后血壓下降不明顯，原因仍不清楚。因此，在篩選RDN患者時候，需要權(quán)衡利弊，嚴(yán)格按照專家共識［4］和指南［3］盡可能篩選可能應(yīng)答的患者。RDN應(yīng)作為高血壓患者改善生活方式和抗高血壓藥治療外的輔助抗高血壓治療方法，而不是替代治療方法。哪些高血壓患者可以從RDN中獲益是需要討論的問題。

2.2 RDN抗高血壓的持久性

既往多個研究顯示RDN可以24 h持續(xù)抗高血壓。射頻RDN最長隨訪時間為10年，抗高血壓效果仍持續(xù)存在，但研究的隨訪結(jié)果可能受到患者的抗高血壓治療藥物改變、服藥依從性、生活方式改變等影響，且沒有設(shè)計(jì)良好的對照組，也無心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率的比較，結(jié)果解讀要慎重。RDN的抗高血壓持久性與消融后的腎神經(jīng)再生密切相關(guān)，但被消融的腎神經(jīng)是否會再生與再支配目前仍無定論。目前，尚無確切證據(jù)表明高血壓患者RDN術(shù)后腎神經(jīng)是否會再生，是否對抗高血壓持久性產(chǎn)生影響。

2.3 RDN的安全性

RDN的安全性已經(jīng)在各大RCT臨床研究中進(jìn)行了廣泛研究，不同種類的RDN器械的操作并發(fā)癥發(fā)生率可能有些差異，其中美敦力的射頻RDN導(dǎo)管的安全性數(shù)據(jù)最豐富。經(jīng)導(dǎo)管RDN的圍手術(shù)期的并發(fā)癥有血管穿刺部位損傷、對比劑腎病、腎動脈損傷等。遠(yuǎn)期并發(fā)癥比如繼發(fā)于血管損傷和RDN術(shù)后的腎動脈狹窄和腎功能惡化也要考慮，但發(fā)生率極低。SYMPLICITY全球注冊登記研究GSR DEFINE研究［9］目前已經(jīng)登記注冊的3 000余例患者隨訪已超過3年，均未發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過率的下降，筆者單位參與的GSR DEFINE中國研究已入選50余例患者，隨訪超過1年的患者也未出現(xiàn)腎功能不全。

2.4 RDN術(shù)中效果的評估方法

目前有部分研究展示了如何在RDN術(shù)中進(jìn)行腎神經(jīng)標(biāo)測/靶向消融并確定消融終點(diǎn)，理論上可靠且有吸引力，但是仍無可靠方法直接標(biāo)測腎交感神經(jīng)信號與血壓升降的關(guān)系，也無辦法標(biāo)測腎交感神經(jīng)的準(zhǔn)確位置，更無法識別傳入信號與傳出信號，這是未來RDN研究的重點(diǎn)也是難點(diǎn)。目前大部分RDN相關(guān)研究的結(jié)果都提示無論近端還是遠(yuǎn)端消融都無法仔細(xì)分開交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，大多數(shù)研究均采用無差別消融，未見術(shù)后不良反應(yīng)。

3 RDN治療高血壓未來研究方向

射頻和超聲RDN的臨床應(yīng)用已積累了強(qiáng)有力的證據(jù)，證實(shí)了其長期有效性和安全性，但未來仍有許多值得探討研究的方面：（1）對RDN有效應(yīng)答的生物標(biāo)志物或預(yù)測因素；（2）制定評分系統(tǒng)，有效篩選適合RDN的高血壓患者；（3）RDN術(shù)中效果的評價(jià)方法；（4）RDN的心血管終點(diǎn)事件的獲益；（5）進(jìn)行大樣本的長期隨訪，評估手術(shù)療效和相應(yīng)的RDN衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果。

4 總結(jié)

RDN技術(shù)多樣化，但目前也缺乏切實(shí)可靠的頭對頭橫向比較研究，無論哪一種RDN技術(shù)，仍存在一些待解決的關(guān)鍵問題，需要進(jìn)一步探索腎臟及腎神經(jīng)系統(tǒng)與高血壓發(fā)生發(fā)展的機(jī)制?？偠灾?，RDN正在改變高血壓治療的格局，從原來藥物治療向抗高血壓藥聯(lián)合介入手術(shù)治療轉(zhuǎn)變，但是如何避免RDN手術(shù)中可能出現(xiàn)的心腦血管疾病并發(fā)癥，則需要對所有的RDN操作者進(jìn)行專業(yè)的培訓(xùn)。RDN將進(jìn)一步推動高血壓診治的規(guī)范化，提高抗高血壓達(dá)標(biāo)率，為中國高血壓防治作出貢獻(xiàn)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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基金項(xiàng)目：上海市自然科學(xué)基金（21ZR1454100）；上海市公共衛(wèi)生三年行動計(jì)劃青年人才項(xiàng)目（GWV1-11.2-YQ09）

通信作者：許建忠，E-mail：jianzhongxv@outlook.com

【摘要】多個國家臨床指南和專家共識均指出，經(jīng)導(dǎo)管腎動脈消融去腎神經(jīng)術(shù)（RDN）治療高血壓是除了改善生活方式和藥物治療以外第三種抗高血壓治療方法。射頻、超聲、乙醇等多種不同方式的RDN器械被研發(fā)并開展了系列臨床研究。現(xiàn)將詳細(xì)分析這些不同RDN消融技術(shù)的基本特性、臨床研究結(jié)果及存在的問題和爭議，并對未來的發(fā)展方向進(jìn)行探討。