【摘要】去腎神經(jīng)術(shù)（RDN）的研發(fā)經(jīng)歷了異常曲折的歷程，雖然選擇腎交感神經(jīng)興奮性高的高血壓患者施行RDN有客觀的理論基礎(chǔ)，但是目前缺乏評(píng)價(jià)患者腎交感神經(jīng)興奮性與高血壓關(guān)聯(lián)程度的特異性篩選指標(biāo)。同時(shí)既往研究入選的患者紛繁龐雜，報(bào)道的結(jié)果也不一致，帶來(lái)了諸多困惑?，F(xiàn)匯總國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)/科學(xué)聲明推薦RDN的適宜及建議排除人群，闡述目前推薦RDN適宜人群的篩選方法，期待更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步明晰RDN的適應(yīng)證，以提高降壓療效。

【關(guān)鍵詞】高血壓；去腎神經(jīng)術(shù)；適應(yīng)證；禁忌證

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.005

How to Select the Optimal Population for Renal Denervation in the Treatment of Hypertension

FENG Xinyu1，ZHANG Dongying2，ZOU Yubao3，F(xiàn)ENG Yingqing4，CHENG Kang1

（1.Department of Cardiology，Xi’an People’s Hospital （Xi’an Fourth Hospital），Xi’an 710199，Shaanxi，China；2.Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China；3.Department of Cardiology Ward 1，F(xiàn)uwai Hospital，National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China；4.Department of Cardiology，Guangdong Provincial People’s Hospital，Guangzhou 510080，Guangdong，China）

【Abstract】The development of renal denervation （RDN） has experienced an unusually tortuous process.Although there are some objective theoretical basis for selecting hypertensive patients with high renal sympathetic nerve excitability for RDN surgery，there is no specific screening index to evaluate the correlation between renal sympathetic excitability and hypertension.At the same time，the patients enrolled in previous studies were numerous and varied，and the reported results were inconsistent，which brought us a lot of confusion.This paper summarized the suitable and excluded groups recommended by international guidelines /consensus/scientific statements for RDN，described the current screening methods for suitable groups recommended for RDN，and looked forward to getting more clinical data to clarify the indication of RDN and improve the antihypertensive efficacy.

【Keywords】Hypertension；Renal denervation；Indication；Contraindication

全球大約有10億高血壓患者，可能會(huì)伴不同程度的心、腦、腎等重要臟器結(jié)構(gòu)和功能影響［1］。有效控制血壓可顯著降低心腦血管疾病的發(fā)生率，但高血壓患者中有10%～20%的難治性高血壓，還有一部分患者依從性差，自行更改或停藥，這些均嚴(yán)重影響高血壓的達(dá)標(biāo)率并導(dǎo)致更多不良事件的發(fā)生［2］。去腎神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）的出現(xiàn)為提升高血壓的達(dá)標(biāo)率帶來(lái)了希望。經(jīng)過(guò)近百年的探索和十余年的臨床研究，RDN降壓被證明是安全的、有效的。RDN的降壓機(jī)制可能與腎臟傳入、傳出神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，炎癥途徑和藥物相互作用有關(guān)，但上述可能的機(jī)制目前尚缺乏明確的篩查手段，且缺乏有效的預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)患者對(duì)RDN治療的反應(yīng)性［3］。現(xiàn)通過(guò)歸納目前的指南、共識(shí)等文獻(xiàn)，分析總結(jié)可能的預(yù)測(cè)因子，為RDN術(shù)前評(píng)估適宜人群提供更多線索，以提高手術(shù)成功率。

1 目前國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)/科學(xué)聲明對(duì)于RDN推薦的適宜人群

國(guó)內(nèi)外學(xué)者在RDN適應(yīng)證方面經(jīng)歷了不斷深入的研究及探索，現(xiàn)匯總國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)/科學(xué)聲明推薦RDN的適宜人群見(jiàn)表1。

2 目前國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)/科學(xué)聲明中對(duì)RDN建議排除的人群

中國(guó)專家科學(xué)聲明［3］表明RDN需要排除單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)不適宜手術(shù)的患者（腎動(dòng)脈狹窄＞50%、腎動(dòng)脈瘤、腎動(dòng)脈畸形、腎動(dòng)脈纖維肌發(fā)育不良）、腎移植患者、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜40 mL/（min·1.73 m2）、6個(gè)月內(nèi)有心血管事件（穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死）或腦血管事件（腦卒中、腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作）發(fā)生的患者、年齡＜18歲的患者、未治療的嚴(yán)重的心臟瓣膜病的患者等。荷蘭共識(shí)［5］還要求排除繼發(fā)性高血壓。

3 選擇RDN適宜人群的預(yù)測(cè)因子

3.1 交感神經(jīng)興奮性

交感神經(jīng)興奮性高的高血壓患者理論上是RDN的理想人群。腎交感神經(jīng)系統(tǒng)在血壓調(diào)節(jié)中起著重要的作用。腎交感傳入神經(jīng)激活，可導(dǎo)致血漿去甲腎上腺素分泌增加，引起外周血管收縮、心肌收縮力增強(qiáng)，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，加重高血壓誘導(dǎo)的左心室肥厚，并導(dǎo)致心腎損傷；腎交感傳出神經(jīng)激活，導(dǎo)致腎素分泌增加，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），腎血流量減少進(jìn)而降低eGFR，增加腎小管鈉-水重吸收，導(dǎo)致水鈉潴留、血容量增加，還會(huì)導(dǎo)致外周血管收縮，進(jìn)一步引起血壓升高［9］。RDN同時(shí)阻滯腎交感神經(jīng)傳出及傳入神經(jīng)纖維。消除腎臟的傳出神經(jīng)纖維，可減輕交感神經(jīng)過(guò)度激活引起的腎動(dòng)脈收縮，阻止RAAS的過(guò)度激活，緩解水鈉潴留；消除腎臟的傳入神經(jīng)纖維，破壞興奮性腎反射通路，打破惡性循環(huán)，減輕血管重構(gòu)，從而起到控制高血壓發(fā)生、發(fā)展的作用［10］。交感神經(jīng)興奮性高主要表現(xiàn)為心率偏快、血壓偏高、基礎(chǔ)體溫偏高、易出汗、頭暈、頭痛、氣短等癥狀，交感神經(jīng)興奮性高的高血壓患者對(duì)可樂(lè)定比較敏感，因此，對(duì)可樂(lè)定敏感的患者RDN術(shù)后效果也較好［11］。

3.2 心率

心率是各種心血管和非心血管疾?。òㄆ胀ㄈ巳?、高血壓、腦卒中、心肌梗死、心力衰竭等）心血管結(jié)局的預(yù)測(cè)因子，高靜息心率與心血管疾病的發(fā)生率和死亡率密切相關(guān)。SPYRAL HTN-OFF MED研究［12］顯示，與假手術(shù)患者相比，RDN術(shù)后患者在3個(gè)月時(shí)的平均和最小晨間心率顯著降低，基線心率高于中位數(shù)（73.5 次/min）的RDN術(shù)后患者平均動(dòng)態(tài)血壓顯著降低，而基線心率低于中位數(shù)的RDN術(shù)后患者血壓變化不顯著。

3.3 基礎(chǔ)血壓

基礎(chǔ)血壓越高，RDN降壓效果越顯著［13］。過(guò)去幾十年，RDN 的主要適應(yīng)證是難治性高血壓，因此，幾乎每一項(xiàng)RDN試驗(yàn)都將血壓作為終點(diǎn)，在幾乎所有對(duì)照試驗(yàn)、非對(duì)照試驗(yàn)或假對(duì)照試驗(yàn)中，RDN治療后均發(fā)現(xiàn)血壓顯著降低，且基線血壓越高，RDN的效果越理想［14］。因此，基礎(chǔ)血壓可作為RDN術(shù)后效果的預(yù)測(cè)因子。

3.4 年齡

中國(guó)專家科學(xué)聲明［3］表明年齡＜18歲不建議行RDN，可能考慮到未成年人生長(zhǎng)發(fā)育還未成熟。目前未發(fā)現(xiàn)接受治療的患者的年齡本身對(duì)RDN的成功具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。有報(bào)道認(rèn)為，65歲以上人群接受RDN可以帶來(lái)收縮壓平均下降10 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa），心血管事件發(fā)生率下降25%，冠心病患病率下降20%，卒中發(fā)生率下降25%和心力衰竭發(fā)生率下降30%的心血管結(jié)局獲益。但隨著年齡的增長(zhǎng)，血管逐漸老化和僵硬，腎交感神經(jīng)活性標(biāo)志物——去甲腎上腺素的分泌減少，所以，年齡越大的患者可能對(duì)RDN的反應(yīng)越差。在HTN-3研究［15］中，與對(duì)照組相比，年齡≥65歲的亞組行RDN治療效果不如年齡＜65歲的亞組。但是，在GSR研究［16］中，年齡＜65歲的人群降壓幅度并沒(méi)有年齡≥65歲的人群顯著，這與GSR研究控制了基線心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

3.5 性別差異

男女之間交感神經(jīng)興奮性是有差異的，男性難治性高血壓的發(fā)病率高于女性，參與RDN試驗(yàn)的女性占23%～41%［15］，但RDN的治療效果似乎與性別無(wú)關(guān)。

3.6 體重指數(shù)

體重指數(shù)（body mass index，BMI）及腹部肥胖與RDN術(shù)后反應(yīng)的關(guān)系缺乏一致性。肥胖者一般交感神經(jīng)過(guò)度活躍，患有頑固性高血壓的肥胖患者可能是RDN治療的理想對(duì)象，但肥胖可增加術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率［17］。在兩項(xiàng)小樣本的試驗(yàn)［18-19］中發(fā)現(xiàn)，較高的BMI是RDN反應(yīng)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。也有研究［20］表明，肥胖似乎是RDN無(wú)反應(yīng)性的預(yù)測(cè)因素。這些研究的樣本量均較小，且肥胖的患者普遍年齡偏小，混雜因素的存在最終會(huì)影響研究結(jié)論。

3.7 腎素及醛固酮

RAAS在血壓調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。在某些動(dòng)物模型中，RDN顯著降低血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA）和醛固酮水平。Mahfoud等［21］在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中排除藥物等混雜因素影響后發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)后3個(gè)月PRA和醛固酮水平同樣顯著降低，對(duì)于基線PRA≥0.65 ng/（mL·h）的患者，RDN組3個(gè)月時(shí)診室和24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓下降得更明顯，顯著的差異在術(shù)后2周就已經(jīng)表現(xiàn)出來(lái)了。原發(fā)性醛固酮增多癥必然是優(yōu)先治療腎上腺腺瘤及增生，對(duì)于排除腎上腺腺瘤及增生后醛固酮、腎素異常能否成為RDN術(shù)后效果的預(yù)測(cè)因子，仍然需要進(jìn)一步研究。

3.8 動(dòng)脈僵硬度

主動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）與RDN降壓療效相關(guān)，PWV增高，RDN的反應(yīng)性降低。侵入性脈搏波傳導(dǎo)速度（invasive pulse wave velocity，iPWV）是RDN后血壓反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［22］。Fengler等［23］對(duì)80例患者在RDN前測(cè)量了iPWV，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)低iPWV患者的24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓和白天收縮壓分別降低（13.6±9.8）mmHg和（14.7±10.6）mmHg，而高iPWV患者的24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓和白天收縮壓分別降低（6.2±13.3）mmHg和（6.3±12.8）mmHg（P<0.001）。iPWV升高通常與血管重構(gòu)進(jìn)展和彈性緩沖功能喪失有關(guān)，iPWV越高，交感神經(jīng)活性對(duì)血壓升高的貢獻(xiàn)就會(huì)越弱，反而生物力學(xué)因素對(duì)高血壓的貢獻(xiàn)占主導(dǎo)作用，這使得RDN后血壓降低的可能性越小。由于侵入性操作會(huì)阻礙iPWV在一般人群中的應(yīng)用，非侵入性措施如頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cPWV）、磁共振成像衍生的動(dòng)脈硬化標(biāo)志物，如升主動(dòng)脈擴(kuò)張性（ascending aortic distensibility，mAAD）和動(dòng)脈總順應(yīng)性（total arterial compliance，mTAC）在真實(shí)世界中會(huì)更有價(jià)值。Fengler等［23］發(fā)現(xiàn)mAAD對(duì)RDN后血壓降低有預(yù)測(cè)價(jià)值，cPWV和mTAC不能預(yù)測(cè)血壓降低的程度。

3.9 糖代謝

交感神經(jīng)活性升高與胰島素敏感性改變有關(guān)［24］，因此，RDN可能有助于改善高交感神經(jīng)活性過(guò)度驅(qū)動(dòng)患者的葡萄糖代謝。一項(xiàng)針對(duì)50例患者的研究［25］發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)后葡萄糖代謝和胰島素敏感性發(fā)生了顯著變化。值得注意的是，這些患者中被診斷為糖尿病的為40%，糖耐量受損的為36%。但一項(xiàng)小型前瞻性試驗(yàn)［26］的29例代謝綜合征患者在隨訪12個(gè)月后，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性有任何變化。胰島素抵抗或糖尿病患者RDN術(shù)后降壓效果是否更好，糖代謝指標(biāo)能否成為RDN預(yù)測(cè)因子，仍需要更多的研究證實(shí)［27］。

3.10 eGFR

由于腎血流量受交感神經(jīng)的控制，RDN理論上具有腎臟保護(hù)的作用，研究［28］表明RDN術(shù)后對(duì)eGFR沒(méi)有明顯影響，隨著血壓的降低，蛋白尿隨之減輕?？紤]到腎安全性，eGFR＜40 mL/（min·1.73 m2）不適宜RDN治療。來(lái)自SYMPLICITY的數(shù)據(jù)［29］表明，與腎功能正常的患者相比，eGFR＞40 mL/（min·1.73 m2）的慢性腎臟病患者RDN術(shù)后的降壓效果更為顯著。eGFR作為RDN療效預(yù)測(cè)因子的文獻(xiàn)報(bào)道大多集中在70～90 mL/（min·1.73 m2），eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的報(bào)道較少，且均為SYMPLICITY研究的子研究，故單純選擇eGFR＞40 mL/（min·1.73 m2）患者進(jìn)行RDN證據(jù)級(jí)別并不高，可能會(huì)一定程度上擴(kuò)大RDN適宜人群。

3.11 阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）被認(rèn)為是高血壓的危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致抗高血壓藥耐藥性的主要原因之一。間歇性缺氧、高碳酸血癥、化學(xué)反射改變和反復(fù)覺(jué)醒導(dǎo)致的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活被認(rèn)為是OSA與血壓升高的關(guān)鍵機(jī)制［30］，因此OSA患者被認(rèn)為是一個(gè)有希望從RDN中受益的群體。2011年Witkowski等［31］在一項(xiàng)小型開(kāi)放的非隨機(jī)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)后6個(gè)月除了血壓下降，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）隨之下降，OSA的臨床表現(xiàn)也明顯改善，RDN術(shù)后血壓反應(yīng)性也更好。但Korostovtseva等［32］在一項(xiàng)隨訪了3年的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，AHI、氧飽和度下降指數(shù)、低氧血癥負(fù)荷均增加，OSA進(jìn)一步加重，考慮與患者未接受持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）及疾病本身的進(jìn)展有關(guān)。Kiuchi等［33］發(fā)現(xiàn)RDN術(shù)后使用CPAP與單獨(dú)使用CPAP相比，表現(xiàn)出更大程度的AHI降低。但一項(xiàng)SYMPLICITY子研究［34］表明，對(duì)于睡眠呼吸暫停綜合征患者施行RDN，療效無(wú)明顯差異。結(jié)論的差異與納入的OSA患者是否合并肥胖、慢性腎臟病、2型糖尿病等基線資料有關(guān)。

為了便于總覽目前文獻(xiàn)和指南/共識(shí)中提到的預(yù)測(cè)因子，將相關(guān)推薦等級(jí)羅列在表2中。

4 結(jié)語(yǔ)

依據(jù)現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，較為可靠的篩選方法是直接刺激腎傳入神經(jīng)來(lái)評(píng)價(jià)升壓神經(jīng)和降壓神經(jīng)效果，或者通過(guò)反射反應(yīng)進(jìn)行間接測(cè)試，例如精神壓力測(cè)試、直立傾斜試驗(yàn)、等長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)等。另外，也可采用被動(dòng)監(jiān)視腎臟神經(jīng)的影響、自發(fā)腎交感神經(jīng)交通測(cè)試、壓力流量監(jiān)測(cè)等篩選合適的患者。臨床實(shí)踐中目前建議用心率、年齡、基線血漿腎素水平、高血壓程度、抗交感神經(jīng)藥物試驗(yàn)等評(píng)估全身的交感神經(jīng)活性，高齡、平均心率慢、動(dòng)脈順應(yīng)性差、單純收縮期高血壓等患者可能對(duì)RDN反應(yīng)差。未來(lái)需要推行更合理的控制混雜因素影響的研究，期待推出預(yù)測(cè)因子評(píng)分，篩選合適的高血壓患者，提高RDN手術(shù)的成功率。

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通信作者：程康，E-mail：chengkang75@126.com